预防和治疗心脑血管病二型糖尿病的组合制剂的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种预防和治疗心脑血管病二型糖尿病的组合制剂。


背景技术：

2.随着现代社会的发展，人们生活水平的提高，高血脂、高血压、高血糖、高尿酸呈井喷式爆发，并且出现年轻化趋势，由此引发的慢性病及后遗症严重损害了国民健康，威胁到了我国劳动力人口，大量增加国民经济的负担，已成为事关大局的民生问题。
3.遏制心脑血管病二型糖尿病及并发症和后遗症的发生，目前在世界范围内仍是医学界的治疗难题，中医采用中药活血化瘀法，西医对心脑血管堵塞采用的药物溶栓、支架、搭桥、手术取栓等技术的运用，只是解决了病人血管局部堵塞的问题，但无法从根本上解决动脉硬化形成并发展、硬斑稳固、软斑形成、软斑破裂的根本问题。


技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是：提供一种预防和治疗心脑血管病二型糖尿病的组合制剂，从根本上解决了动脉硬化形成并发展、硬斑稳固、软斑形成、软斑破裂的问题，对心脑血管病二型糖尿病有良好的治疗和预防效果。
5.本发明所述预防和治疗心脑血管病二型糖尿病的组合制剂，由液体制剂和粉体制剂组成，所述液体制剂包括以下重量份数的原料：
6.鱼油
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30～40份，
7.磷虾油
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20～30份，
8.元宝枫籽油
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20～30份；
9.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
10.小麦低聚肽
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30～40份，
11.雨生红球藻
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30～40份，
12.竹叶黄酮
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10～20份。
13.优选的，所述液体制剂包括以下重量份数的原料：
14.鱼油
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30～36份，
15.磷虾油
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25～28份，
16.元宝枫籽油
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25～30份；
17.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
18.小麦低聚肽
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35～40份，
19.雨生红球藻
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30～36份，
20.竹叶黄酮
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10～15份。
21.进一步优选的，所述液体制剂包括以下重量份数的原料：
22.鱼油
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33份，
23.磷虾油
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27份，
24.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
28份；
25.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
26.小麦低聚肽
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37份，
27.雨生红球藻
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33份，
28.竹叶黄酮
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13份。
29.所述鱼油为食用海洋鱼经加热、压榨、离心、提纯、除臭等工艺加工而成；要求epa+dha≥144mg/g，可采用符合要求的市售产品。鱼油的作用主要是辅助降血脂。
30.所述磷虾油是以磷虾为原料，经水洗、破碎、提取、浓缩、过滤等步骤制得；要求总脂质≥38g/100g，dha≥3g/100g，epa≥6g/100g，可采用符合要求的市售产品。磷虾油主要起到乳化功能和降血脂的作用。
31.所述元宝枫籽油是元宝枫籽经压榨、脱色、除臭等工艺制得得；要求亚油酸≥3.0g/100g，油酸≥15.0g/100g，神经酸≥3.0g/100g，可采用符合要求的市售产品。元宝枫籽油主要起到修复组织、神经细胞，提高免疫力的作用。
32.所述小麦低聚肽是以小麦谷氨酸为原料，经调浆、酶解、分离、过滤、喷雾干燥等工艺制成；要求蛋白质≥90g/100g，低聚肽≥75g/100g，可采用符合要求的市售产品。小麦低聚肽能够抑制胆固醇合成，促进胰岛素分泌，调节血糖。
33.所述雨生红球藻是采用雨生红球藻孢子，经破壁、干燥等工艺制成；要求蛋白质含量≥15wt％，总虾青素含量(以全反式虾青素计)≥1.5wt％，全反式虾青素≥0.8wt％，可采用符合要求的市售产品。雨生红球藻具有抗氧化的功效，是一种天然抗氧化剂。
34.所述竹叶黄酮是以竹叶为原料，经水提、萃取、浓缩、喷雾干燥等工艺制成；要求总黄酮(以芦丁计)≥24g/100g，粗多糖≥10g/100g，可采用符合要求的市售产品。竹叶黄酮能够降低血液粘稠度，调节血脂。
35.本发明所采用的6种主要原料均为国家批准的新食品。国家对新食品有严格的质量标准和食用剂量规范，原料采购后无需进一步加工，按照药厂胶囊、片剂的加工技术规范进行加工，即可得到合格产品。
36.本发明的组合制剂是针对心脑血管病二型糖尿病所对应的多个靶点进行设计的，各靶点对应的组合制剂中的有效成分如下：
37.(1)总胆固醇：
①
鱼油及提取物、磷虾油中的epa、dha；
②
小麦低聚肽。血清总胆固醇是指血液中所有脂蛋白所含胆固醇的总和,包括游离胆固醇和胆固醇酯。总胆固醇升高的相关疾病有粥样硬化斑块、动脉硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病及高脂血症等。
38.(2)甘油三酯：磷虾油中磷脂。甘油三酯参与总胆固醇、胆固醇酯合成及血栓形成。甘油三酯升高的相关疾病有高血脂症、心病、动脉粥样硬化、糖尿病等。
39.(3)高密度脂蛋白：雨生红球藻中虾青素。高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，具有明确的抗动脉粥样硬化的作用，可以将动脉粥样硬化血管壁内的胆固醇“吸出”，并运输到肝脏进行代谢清除。高密度脂蛋白的数量不仅决定着血液中血脂代谢是否平衡，而且还起到消退或减轻动脉硬化斑快的重要作用。
40.(4)低密度脂蛋白：
①
鱼油及提取物、磷虾油中的epa、dha；
②
小麦低聚肽。低密度脂蛋白主要功能是把胆固醇运输到全身各处细胞，运输到肝脏合成胆酸。低密度脂蛋白水
平过高能致动脉粥样硬化，使个体处于易患冠心病的危险。
41.(5)载脂蛋白a：
①
鱼油及提取物、磷虾油中的epa、dha；
②
小麦低聚肽。载脂蛋白a是高密度脂蛋白的主要结构蛋白，主要作用是清除组织脂质和抗动脉粥样硬化。载脂蛋白a1可以直接反映高密度脂蛋白的水平，因此载脂蛋白a1与高密度脂蛋白一样可以预测和评价冠心病的危险性，其水平与冠心病发病率呈负相关。
42.(6)载脂蛋白b：
①
鱼油及提取物、磷虾油中的epa、dha；
②
小麦低聚肽。载脂蛋白b是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、脂蛋白的主要蛋白质成分。血清载脂蛋白b主要反映低密度脂蛋白水平，高载脂蛋白b是冠心病的危险因素。
43.(7)血流变：竹叶黄酮。血液流变性质的异常，将会引起机体血液循环障碍，其中尤以血液粘度为重要因素。血液粘度增加，循环阻力升高，血流速度减慢，必然导致器官和组织，尤其是微循环灌流量下降，造成缺血缺氧，影响组织的代谢和功能，从而产生疾病，如高血压、冠心病、糖尿病、肿瘤、周围血管病等，虽然有诸多致病因素，但均与血液粘度异常有关。
44.(8)游离脂肪酸：
①
epa、dha；
②
小麦低聚肽。高游离脂肪酸刺激的后果是高活性反应分子性氧簇和活性氮簇生成增多,从而启动了氧化应激机制。这些活性分子可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。
45.(9)丙二醛：雨生红球藻中虾青素。丙二醛是血清自由基脂质过氧化终末代谢产物。
46.(10)氧化低密度脂蛋白：
①
雨生红球藻中虾青素；
②
鱼油及提取物、磷虾油中的epa、dha。低密度脂蛋白可被氧化成氧化低密度脂蛋白，当氧化低密度脂蛋白过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，久了容易引起动脉硬化。
47.(11)空腹血糖：
①
元宝枫籽油；
②
小麦低聚肽；
③
虾青素；
④
竹叶黄酮。空腹血糖能反映胰岛b细胞功能，一般表示基础胰岛素的分泌功能，是糖尿病最常用的检测指标。
48.(12)糖化血红蛋白：
①
元宝枫籽油；
②
小麦低聚肽；
③
虾青素；
④
竹叶黄酮。糖化血红蛋白是血中葡萄糖与红细胞血红蛋白相结合的产物。糖化血红蛋白可反映过去2-3个月的平均血糖浓度,不受每天血糖波动的影响，对高血糖和血糖波动较大时有诊断意义。
49.(13)c肽：
①
竹叶黄酮；
②
小麦低聚肽。c肽是胰岛素产生过程中裂解出来的多肽,具有维持胰岛素原分子稳定性和完整性的功能。c肽主要在肾脏中降解,部分以原形从尿液排出。故空腹c肽水平变化可用于评价胰部细胞分泌功能和储备功能。
50.(14)尿微量蛋白：
①
虾青素；
②
epa、dha；
③
竹叶黄酮。尿微量蛋白是肾小球病变早期诊断的重要指标。尿微量白蛋白是发生肾小球微血管病变的最早期的指标之一，用于早期诊断糖尿病肾病、高血压肾病等。
51.(15)超氧化物歧化酶：
①
虾青素；
②
epa、dha；
③
小麦低聚肽。超氧化物歧化酶是一种自由基清除剂，可以清除超氧阴离子自由基。超氧化物歧化酶的临床化验，如果数值低于正常值，可能提示患有病毒性心肌炎、肺炎、贫血、溶血性疾病、糖尿病等。
52.(16)颈动脉彩超：
①
epa、dha；
②
虾青素；
③
小麦低聚肽；
④
元宝枫籽油。颈动脉彩超是诊断、评估颈动脉壁病变的有效手段之一，在动脉粥样硬化的流行病学调查和对动脉粥样硬化预防、治疗试验的有效性评价中起着关键作用。
53.综合以上靶点的作用效果，本发明的组合制剂对心脑血管病治疗方针主要有：对血脂进行双向调节，当机体出现脂质代谢紊乱时，该组合制剂可在降低低密度脂蛋白的同时升高高密度脂蛋白；在降低体内炎性因子的同时，升高抗炎因子；改变血液有形成份的流动性与形变规律，从而降低血液粘稠度和因而造成的血压升高；溶解软斑块、稳定硬斑块并使其不易破裂；通过延缓动脉硬化的形成，降低血液粘稠度和血压，增加抗炎因子，稳定硬斑块，溶解软斑块而达到阻止血栓形成，心梗、脑梗重大心脑血管事件的发生。
54.本发明的组合制剂对二型糖尿病治疗方针主要有：降低空腹血糖；糖尿病早期高胰岛素血症时，该组合制剂可增加肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞对胰岛素的敏感性，促进糖的利用，减少胰岛素的分泌，从而保护胰岛功能；当机体处于代谢综合征状态时，组合物可减轻肾小球基底膜的炎症，减少蛋白在尿中的漏出；减轻血液的高凝状态；修复衰减的胰岛分泌功能，增加胰岛β细胞胰岛素的分泌量；通过血脂的代谢紊乱、降低血糖、血压、血凝状态，从而保护机体的大小血管，延缓糖尿病并发症的发生。
55.本发明的组合制剂在服用时，液体制剂和粉体制剂以1：1的质量比服用。
56.作为一种优选方案，所述液体制剂为胶囊制剂，每粒胶囊含液体制剂0.5g。
57.作为一种优选方案，所述粉体制剂为片剂，每粒片剂含粉体制剂0.5g。将粉体制剂加工成片剂时，可加入崩解剂片剂、润滑剂、粘合剂等助剂。
58.该组合制剂的全部物质均来源新食品原料，使用剂量国家有严格规定。结合组合制剂配方中多种物质具有协同作用的特点，组合制剂的服用过程采用60天为一疗程的原则。
59.治疗量：饭后，每日3次，胶囊、片剂各两粒。
60.维持量：饭后，每日3次，胶囊、片剂各一粒。
61.禁忌：血栓治疗期不宜，儿童、孕妇不宜。
62.与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
63.(1)本发明的组合制剂对心脑血管病治疗方针主要有：对血脂进行双向调节，当机体出现脂质代谢紊乱时，该组合制剂可在降低低密度脂蛋白的同时升高高密度脂蛋白；在降低体内炎性因子的同时，升高抗炎因子；改变血液有形成份的流动性与形变规律，从而降低血液粘稠度和因而造成的血压升高；溶解软斑块、稳定硬斑块并使其不易破裂；通过延缓动脉硬化的形成，降低血液粘稠度和血压，增加抗炎因子，稳定硬斑块，溶解软斑块而达到阻止血栓形成，心梗、脑梗重大心脑血管事件的发生。
64.(2)本发明的组合制剂对二型糖尿病治疗方针主要有：降低空腹血糖；糖尿病早期高胰岛素血症时，该组合制剂可增加肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞对胰岛素的敏感性，促进糖的利用，减少胰岛素的分泌，从而保护胰岛功能；当机体处于代谢综合征状态时，组合物可减轻肾小球基底膜的炎症，减少蛋白在尿中的漏出；减轻血液的高凝状态；修复衰减的胰岛分泌功能，增加胰岛β细胞胰岛素的分泌量；通过血脂的代谢紊乱、降低血糖、血压、血凝状态，从而保护机体的大小血管，延缓糖尿病并发症的发生。
具体实施方式
65.下面结合实施例对本发明做出进一步说明。如无特别说明，实施例中所采用的胶囊和片剂的制备方法均为本领域常规方法，实施例中所采用的原料均为符合以下指标的市
售产品：
66.鱼油：epa+dha≥144mg/g；
67.磷虾油：总脂质≥38g/100g，dha≥3g/100g，epa≥6g/100g；
68.元宝枫籽油：亚油酸≥3.0g/100g，油酸≥15.0g/100g，神经酸≥3.0g/100g；
69.小麦低聚肽：蛋白质≥90g/100g，低聚肽≥75g/100g；
70.雨生红球藻：蛋白质含量≥15wt％，总虾青素含量(以全反式虾青素计)≥1.5wt％，全反式虾青素≥0.8wt％；
71.竹叶黄酮：总黄酮(以芦丁计)≥24g/100g，粗多糖≥10g/100g。
72.实施例1
73.液体制剂包括以下重量份数的原料：
74.鱼油
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33份，
75.磷虾油
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27份，
76.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
28份；
77.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
78.小麦低聚肽
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37份，
79.雨生红球藻
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33份，
80.竹叶黄酮
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13份。
81.将鱼油、磷虾油、元宝枫籽油按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的胶囊；将小麦低聚肽、雨生红球藻、竹叶黄酮按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的片剂。
82.实施例2
83.液体制剂包括以下重量份数的原料：
84.鱼油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30份，
85.磷虾油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
28份，
86.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
25份；
87.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
88.小麦低聚肽
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
35份，
89.雨生红球藻
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30份，
90.竹叶黄酮
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15份。
91.将鱼油、磷虾油、元宝枫籽油按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的胶囊；将小麦低聚肽、雨生红球藻、竹叶黄酮按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的片剂。
92.实施例3
93.液体制剂包括以下重量份数的原料：
94.鱼油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
36份，
95.磷虾油
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25份，
96.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30份；
97.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
98.小麦低聚肽
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40份，
99.雨生红球藻
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
36份，
100.竹叶黄酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10份。
101.将鱼油、磷虾油、元宝枫籽油按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的胶囊；将小麦低聚肽、雨生红球藻、竹叶黄酮按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的片剂。
102.实施例4
103.液体制剂包括以下重量份数的原料：
104.鱼油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40份，
105.磷虾油
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20份，
106.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20份；
107.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
108.小麦低聚肽
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30份，
109.雨生红球藻
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40份，
110.竹叶黄酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
20份。
111.将鱼油、磷虾油、元宝枫籽油按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的胶囊；将小麦低聚肽、雨生红球藻、竹叶黄酮按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的片剂。
112.实施例5
113.液体制剂包括以下重量份数的原料：
114.鱼油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
38份，
115.磷虾油
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30份，
116.元宝枫籽油
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
22份；
117.所述粉体制剂包括以下重量份数的原料：
118.小麦低聚肽
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
35份，
119.雨生红球藻
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
34份，
120.竹叶黄酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
18份。
121.将鱼油、磷虾油、元宝枫籽油按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的胶囊；将小麦低聚肽、雨生红球藻、竹叶黄酮按配方量混合均匀，灭菌后制成净含量为0.5g的片剂。
122.试验例
123.遵照循证医学的宗旨采用随机抽样的方法，对279个样本进行了单臂统计研究，年龄在45-80周岁，男性180名，女性99名，每天饭后服用实施例1得到的胶囊和片剂各2粒，连续服用60天。
124.设立临床上常用的15项检验项目(总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白a、载脂蛋白b、血流变、游离脂肪酸、丙二醛、空腹血糖、糖化血红蛋白、c肽、尿微量蛋白、超氧化物歧化酶、颈动脉彩超)作为治疗观察靶点，对样本服用60天前后检验数据的比对，作为判断组合物治疗效果的依据。
125.设立四个疗效等级：
126.①
无效：16项检验项目中，0项指标逆转；
127.②
显效：16项检验项目中，1-6项指标逆转；
128.③
有效：16项检验项目中，7-13项指标逆转；
129.④
特效：16项检验项目中，14-16项指标逆转。
130.疗效统计：
131.279个样本中，无效0例；显效34例，占总样本12.2％；有效78例，占总样本28.0％；特效167例，占总样本59.8％。
132.结论：
133.从疗效统计来看，本发明提供的组合制剂对治疗心脑血管病、二型糖尿病效果显著，且病例在服药期间均未出现副作用。
134.随机病例分析：(含服用组合制剂前后的检验项目对比)
135.病例1：王某，女，56周岁。
136.表1病例1服药前后检验项目对比
[0137][0138]
[0139]
病例2：赵某，男，75周岁。
[0140]
表2病例2服药前后检验项目对比
[0141][0142][0143]
病例3：耿某，男，68周岁。
[0144]
表3病例3服药前后检验项目对比
[0145][0146][0147]
病例4：李某，男，45周岁。
[0148]
表4病例4服药前后检验项目对比
[0149][0150][0151]
病例5：巩某，女，72周岁。
[0152]
表5病例5服药前后检验项目对比
[0153][0154][0155]
病例6：黄某，女，80周岁。
[0156]
表6病例6服药前后检验项目对比
[0157][0158][0159]
病例7：张某，男，56周岁。
[0160]
表7病例7服药前后检验项目对比
[0161][0162][0163]
病例8：张某，女，64周岁。
[0164]
表8病例8服药前后检验项目对比
[0165][0166]