含抗乳腺癌药物他莫昔芬的固体分散体、制备方法及制剂与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含抗乳腺癌药物他莫昔芬的固体分散体、制备方法以及制剂。


背景技术：

2.乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。疾病早期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。近年的临床治疗发现，乳腺癌的十年存活率平均达60％，第一期乳腺癌治疗后的存活率达80％，零期乳腺癌治疗后的存活率更接近100％，因此早期发现及治疗非常重要。
3.他莫昔芬，化学名称为(z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-n,n-二甲基乙胺，是一种有机化合物，分子式为c
26h29
no，临床上用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。临床治疗乳腺癌，有效率一般在30％作用，雌激素受体阳性患者疗效较好(49％)，阴性患者疗效差(7％)。绝经前和绝经后患者均可使用，而绝经后和60岁以上的人较绝经前和年轻患者的效果为好。从病灶部位来看，皮肤、淋巴结和软组织的疗效好。
[0004]
但是由于他莫昔芬水溶性差的难题，直接影响药物的吸收和利用，固体口服药物的吸收必须考虑药物在胃肠道中的溶解，药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此，药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。
[0005]
而固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体技术可以可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，有助于提高药物的生物利用度。
[0006]
中国专利cn101732235a公开了一种枸櫞酸他莫昔芬固体分散体，是由枸橼酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流剂组成，枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的重量比为1：4.5-12.5。该专利利用固体分散体技术制备枸櫞酸他莫昔芬固体分散体，进一步制备得到生物利用度高、吸收性好的普通片剂、分散片、缓释片和胶囊剂等口服固体制剂，使枸橼酸他莫昔芬的溶出度达到90％以上，但是没有解决药物分散状态稳定性差的问题，长期贮存容易产生老化现象，例如分散系统的溶出降低，有关物质含量升高等问题。


技术实现要素：

[0007]
现有技术通过固体分散体技术解决了他莫昔芬溶解度差导致的溶出度低的问题，但是固体分散体容易出现老化现象的问题并没有得到妥善解决，例如长期贮存后溶出度低、溶出不完全以及有关物质含量会升高等问题，本发明克服了现有技术的不足，解决了上述问题，提供了一种稳定性高的他莫昔芬固体分散体和制剂。
[0008]
具体而言，本发明的技术方案及技术效果如下：
[0009]
第一，为解决他莫昔芬水溶性差的问题，本发明利用固体分散体技术，利用载体的包载作，用载体中药物以高度分散状态存在，增加药物的溶出速率。发明人通过反复的研究
和大量的实验，发现亲水性载体更加适合用于他莫昔芬的固体分散体技术中，亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，更有助于提高药物的生物利用度。通过进一步优选，发现以糖醇类亲水性载体和表面活性剂类亲水性载体结合的形式，提高溶出度的效果更优，于是本发明提供了一种含他莫昔芬的固体分散体，包含他莫昔芬、糖醇类亲水性载体、表面活性剂类亲水性载体。
[0010]
然而糖醇类亲水性载体也有非常多的选择，例如甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、果糖等，发明人通过单因素试验发现以甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、果糖或其多种结合的方式，都能使他莫昔芬均匀的分散，达到增加溶出的效果，尤其是选择赤藓糖醇为糖醇类亲水性载体时，效果更优，例如赤藓糖醇含有氢键受体数量为4，氢键受体数量为4，糖醇类亲水性载体往往含有多个羟基，有较强的氢键效应，容易在空间内形成x-h
…
y的氢键，形成骨架结构，抑制药物析出晶体。同样的，发明人通过单因素试验筛选表面活性剂类亲水性载体，泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯均适合用于他莫昔芬的分散系统，尤其是选择泊洛沙姆188为表面活性剂类亲水性载体能够更有利于增加他莫昔芬的溶出。
[0011]
进一步的，发明人为寻找他莫昔芬的固体分散体系统更为合适的载体基质，通过大量实验总结出他莫昔芬、糖醇类亲水性载体、表面活性剂类亲水性载体的用量比例，控制塔他莫昔芬与载体基质的比例为1:3-11范围内，既保证了他莫昔芬在分散系统中的载药量，又提高其包封率；特别的，在他莫昔芬：糖醇类亲水性载体：表面活性剂类亲水性载体：有机酸的重量比为1：(1-5)：(2-6)范围内，尤其是他莫昔芬：糖醇类亲水性载体：表面活性剂类亲水性载体：有机酸的重量比为1：2：3的比例下，既能确保整个他莫昔芬固体分散体系统具有良好溶解度，又保证他莫昔芬固体分散体的具有较高载药量，还能最提高固体分散系统的质量。
[0012]
第二，由于固体分散系统的载体中药物以高度分散状态存在，药物分散状态高，溶解度提高的同时吸收性变强，会导致物理稳定性不好，久贮易产生老化现象，长期贮存后容易发生降解导致有关物质含量升高的情况，还容易出现溶解度降低，制剂溶出不完全的情况。为解决固体分散体的这一缺陷，发明人从化合物结构以及上述固体分散系统的整体特性出发，发现他莫昔芬中的2-(n,n-二甲基)乙氧基这个基团易降解，因此发明人通过在上述固体分散系统中加入柠檬酸、苹果酸、酒石酸、奎宁酸、草酸这类有机酸，尤其是苹果酸这类带有羧基的有机物，能够镶嵌入赤藓糖醇-泊洛沙姆载体骨架中，形成更加稳定的固体分散系统。通过单因素试验证明，苹果酸嵌入载体骨架的能力更强，稳定分散系统的效果更好，尤其是他莫昔芬：糖醇类亲水性载体：表面活性剂类亲水性载体：有机酸的重量比为1：2：3：0.1时，不管是从载药量、包封率、渗漏率，还是有关物质含量等均可验证效果优异。
[0013]
第三，本发明提供了制备上述含他莫昔芬的固体分散体的制备方法。固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法等，但是并非每一种方法都适用于上述分散体系统，需要通过物理表征来判断固体分散体的状态。发明人通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法这五种方法分别按上述配方制备了固体分散体，利用溶解度、dsc、红外等手段对所得的他莫昔芬的固体分散体进行表征及质量控制，发现溶剂法制备的固体分散体混合均匀度更高，药物不易转晶。具体而言，本发明提供的含他莫昔芬的固体分散体的制备方法如下：将他莫昔芬、糖醇类亲水
性载体、表面活性剂类亲水性载体溶于适量有机溶剂，25℃水浴加热旋蒸10-30min，缓慢加入适量有机溶剂溶解的有机酸溶液，继续25℃-40℃水浴加热旋蒸2-4h，蒸去有机溶剂，得到共沉淀物，洗涤，干燥即得他莫昔芬的固体分散体。
[0014]
进一步的，发明人通过单因素试验验证了有机溶剂的种类对制备所得的他莫昔芬的固体分散体的质量影响，分别选用乙醇、乙腈、甲醇、及前述混合溶剂、乙醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇水溶液进行了实验，均能使所得的他莫昔芬的固体分散体达到质量标准，尤其是使用乙醇作为有机溶剂，产率更高，更有利于后续制剂的制备。另外，发明人还对水浴加热温度进行了控制，经过单因素试验表明，恒温25℃、恒温30℃、恒温35℃、恒温40℃、25℃-40℃逐步升温，这几种温控情况下，都能得到他莫昔芬的固体分散体，尤其是根据馏出液速度由25℃-40℃逐步调整温度这种控温手段，可以缩短制备时间，他莫昔芬与载体旋蒸10min，加入有机酸2h，在经过后续洗涤等步骤，即可获得他莫昔芬的固体分散体，节约时间，提高效率，降低能耗。
[0015]
第四，本发明制备的含他莫昔芬的固体分散体可以与药学上接受的辅料制备成制剂，所述制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、口服液。
附图说明
[0016]
图1：(a)他莫昔芬-糖醇-表面活性剂固体分散体示意图；(b)他莫昔芬-糖醇-表面活性剂-有机酸固体分散体示意图
[0017]
图2：本发明实施例2、实施例4、市售制剂在不同介质中的溶出
[0018]
图3：他莫昔芬固体分散体的包封率
[0019]
图4：他莫昔芬固体分散体在相对湿度为60％，4℃、25℃、40℃贮存6个月的溶出情况
[0020]
图5：他莫昔芬固体分散体有关物质含量
[0021]
图6：实施例2、实施例4、对比实施例2和市售他莫昔芬片有关物质含量
具体实施方式
[0022]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0023]
实施例1他莫昔芬固体分散体的制备
[0024][0025]
制备方法：
[0026]
将他莫昔芬、糖醇类亲水性载体、表面活性剂类亲水性载体溶于适量乙醇，25℃-40℃水浴加热旋蒸2-4h，根据馏出液速度由25℃-40℃逐步调整温度，蒸去有机溶剂，得到
共沉淀物，洗涤，干燥即得他莫昔芬的固体分散体，载药量14.7
±
0.3％。
[0027]
实施例2他莫昔芬片剂(100片)
[0028][0029][0030]
制备方法：
[0031]
按配方将实施例1制备的他莫昔芬固体分散体、填充剂、崩解剂、助流剂分别粉碎、过筛、混合均匀，压片。
[0032]
实施例3他莫昔芬固体分散体的制备
[0033][0034]
制备方法：
[0035]
将他莫昔芬、糖醇类亲水性载体、表面活性剂类亲水性载体溶于适量乙醇，25℃水浴加热旋蒸10-30min，缓慢加入适量乙醇溶解的有机酸溶液，继续25℃-40℃水浴加热旋蒸2-4h，根据馏出液速度由25℃-40℃逐步调整温度，蒸去有机溶剂，得到共沉淀物，洗涤，干燥即得他莫昔芬的固体分散体，载药量15.9
±
0.2％。
[0036]
实施例4他莫昔芬片剂(100片)
[0037][0038]
制备方法：
[0039]
按配方将实施例3制备的他莫昔芬固体分散体、填充剂、崩解剂、助流剂分别粉碎、过筛、混合均匀，压片。
[0040]
对比实施例1：
[0041]
依据中国专利cn101732235a说明书中实施例1制备的枸櫞酸他莫昔芬固体分散体。
[0042]
对比实施例2：
[0043]
依据中国专利cn101732235a说明书中实施例2制备的枸櫞酸他莫昔芬普通片剂。
[0044]
实施例5制剂在不同介质中的溶出度
[0045]
对本发明实施例2、实施例4制备的他莫昔芬片剂以及参比制剂(市售他莫昔芬片)进行溶出比较，分别在ph＝1.2的介质、ph＝4.5的介质、ph＝6.8的介质、水中，进行体外溶出实验，结果显示本发明的他莫昔芬片剂在四种不同介质中均能很好的溶出，30min内的溶出度均达到97％以上(图2)。
[0046]
实施例6溶解度法表征固体分散体
[0047]
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重量比溶解度a他莫昔芬原料——0.09
±
0.03g/lb他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188物理混合物1:2:30.16
±
0.11g/lc他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188固体分散体1:2:32.57
±
0.34g/ld他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188固体分散体1:1:22.48
±
0.28g/le他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188固体分散体1:5:62.51
±
0.26g/lf他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188固体分散体1:7:11.64
±
0.17g/lg他莫昔芬-甘露醇-聚氧乙烯固体分散体1:2:32.32
±
0.22g/lh他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188-苹果酸固体分散体1:2:3:0.12.89
±
0.14g/li他莫昔芬-赤藓糖醇-泊洛沙姆188-柠檬酸固体分散体1:2:3:0.12.81
±
0.16g/lj他莫昔芬-聚乙二醇固体分散体1:50.41
±
0.05mg/lk对比实施例1——1.21
±
0.20g/l
[0048]
溶解度法对固体分散体进行物理表征，他莫昔芬与载体材料物理混合后，溶解度仅提升1.7倍，经过本发明优选载体材料和一定的比例优选后制备的固体分散体溶解度明显提高，是他莫昔芬溶解度的32倍，通过溶解度的提高进一步可以提高他莫昔芬的溶出，从而提高生物利用度。
[0049]
实施例7固体分散体包封率探究
[0050]
a：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188＝1:2:3(重量比)
[0051]
b：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188＝1:1:2(重量比)
[0052]
c：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188＝1:5:6(重量比)
[0053]
d：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188＝1:6:1(重量比)
[0054]
e：他莫昔芬：聚乙二醇＝1:5(重量比)
[0055]
f：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:0.1(重量比)
[0056]
g：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:0.5(重量比)
[0057]
h：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:0.8(重量比)
[0058]
i：他莫昔芬：聚乙二醇：苹果酸＝1:5:0.1(重量比)
[0059]
a-e组的配方用量及制备工艺同实施例1，f-i组的配方用量及制备工艺同实施例3，做三次平行实验，制备他莫昔芬固体分散体，测定包封率。(图3)
[0060]
实施例8他莫昔芬固体分散体老化程度研究-溶出度
[0061]
通过模拟长期贮存后溶出度的变化情况探究他莫昔芬固体分散体老化程度，对实施例1他莫昔芬固体分散体、实施例3他莫昔芬固体分散体、对比实施例1他莫昔芬固体分散体，在相对湿度为60％的条件下，分别在4℃、25℃、40℃贮存6个月时测定溶出，其目的是探究药物中间体-他莫昔芬固体分散体的稳定性。
[0062]
溶出条件：以0.02mol/l盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操
作，经5min、10min、15min、20min、30min时分别取样。测定法：取溶出液10ml，滤过，取续滤液。照紫外-可见分光光度法，在275nm的波长处测定吸光度，按c
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no的吸收系数为311计算每片的溶出量。
[0063]
图4显示，温度会影响他莫昔芬固体分散体的溶出情况，例如实施例2，选择合适的载体材料与他莫昔芬形成固体分散体，在4℃、25℃、40℃贮存6个月时溶出变化较小；又例如实施例4，选择合适的载体材料，并加入适量有机酸，与他莫昔芬形成固体分散体，能够有效防止固体分散体老化造成的溶出不完全的问题，为进一步制成制剂提供质量保证。
[0064]
实施例9他莫昔芬固体分散体老化程度研究-有关物质含量
[0065]
通过模拟长期贮存后有关物质含量情况探究他莫昔芬固体分散体老化程度，对a-f组他莫昔芬固体分散体在温度40
±
2℃，相对湿度75％
±
5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质含量，其目的是探究药物中间体-他莫昔芬固体分散体的稳定性。
[0066]
a：实施例1
[0067]
b：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:0.1(重量比)
[0068]
c：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:0.5(重量比)
[0069]
d：他莫昔芬：赤藓糖醇：泊洛沙姆188：苹果酸＝1:2:3:1(重量比)
[0070]
e：他莫昔芬：聚乙二醇：苹果酸＝1:5:0.1(重量比)
[0071]
f：对比实施例1
[0072]
其中，b-e组的配方用量及制备工艺同实施例3，制备他莫昔芬固体分散体。
[0073]
测定方法：照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作，临用新制。供试品溶液：取本品细粉适量(约相当于他莫昔芬50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理5分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液。对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液。对照品溶液：取杂质i(他莫昔芬e-异构体)对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含7.5μg的溶液。系统适用性溶液：对照溶液与对照品溶液等量混合溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠0.9g与n，n-二甲基辛胺4.8g，加水溶解并稀释成1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)-乙腈(60∶40)为流动相；检测波长为240nm；进样体积10μl。系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，理论板数按杂质i峰计算不低于2000，杂质i峰与主成分峰(他莫昔芬z-异构体)的分离度应大于3.0。测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。限度：供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中杂质i(他莫昔芬e-异构体)峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照品溶液的主峰面积(0.75％)。
[0074]
如图5所示，本发明实施例1(组a)的他莫昔芬固体分散体的稳定性较好，加速试验杂质i(他莫昔芬e-异构体)的含量仅为0.1％，进一步的，b-e组加入有机酸制备的他莫昔芬固体分散体，稳定性更高，尤其是他莫昔芬：糖醇类亲水性载体：表面活性剂类亲水性载体：有机酸的重量比为1：(1-5)：(2-6)：(0.1-0.5)范围内，杂质i(他莫昔芬e-异构体)的含量更低，有机酸的适量加入能够有效抑制固体分散体老化造成的有关物质含量高的问题，为进一步制备成制剂做出优秀的质量控制保障。
[0075]
实施例10他莫昔芬片的有关物质含量研究
[0076]
根据上述有关物质测定方法，对实施例2、实施例4、对比实施例2和市售他莫昔芬片剂分别做加速试验和长期试验。
[0077]
加速试验：按市售包装，温度40
±
2℃，相对湿度75％
±
5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质含量。
[0078]
长期试验：按市售包装，温度25
±
2℃，相对湿度60％
±
10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，检测有关物质含量。
[0079]
结果如图6所示，长期试验和加速试验的有关物质含量增长规律基本一致，本发明实施例2所制备的他莫昔芬片剂中杂质含量低，说明选用合适的载体材料利用固体分散体技术进一步制备的制剂稳定性高，尤其是，如实施例4，引入了有机酸参与固体分散体技术中，明显降低了制剂中杂质含量，从而进一步提高制剂稳定性，延长药品的有效期。
[0080]
实施例11关于制备方法的探究
[0081]
按照实施例1的配方，分别利用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法这5种方法制备他莫昔芬固体分散体，测试所制备的他莫昔芬固体分散体的溶解度。
[0082]
制备方法溶解度熔融法1.01
±
0.45g/l溶剂法2.57
±
0.32g/l溶剂-熔融法1.66
±
0.35g/l溶剂喷雾冷冻干燥法0.98
±
0.27g/l研磨法0.52
±
0.13g/l
[0083]
按照实施例4的配方，分别利用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法这5种方法制备他莫昔芬固体分散体，测试所制备的他莫昔芬固体分散体的溶解度。
[0084]
制备方法溶解度熔融法1.35
±
0.33g/l溶剂法2.89
±
0.14g/l溶剂-熔融法1.87
±
0.36g/l溶剂喷雾冷冻干燥法1.21
±
0.31g/l研磨法0.58
±
0.15g/l
[0085]
上述可知，中溶剂法制备的固体分散体中他莫昔芬与载体材料的相互作用更加充分，分散性更好，溶解度更高。