包含TRβ激动剂的药物组合物及其医药用途的制作方法

腈；3-((3，5-二氯-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；3-((3，5-二溴-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；并进一步公开了这些化合物选择性激活trβ的活性试验数据。目前尚无试验数据证明，这些化合物具有治疗高脂血症的作用，同时，也无相关实验数据证明其对亚型高脂血症的特异性治疗作用。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种trβ激动剂的新用途，其技术方案如下：
9.trβ激动剂在制备预防/治疗/改善高脂血症的药物中或在预防/治疗/改善高脂血症中的应用。
10.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自下述化合物或其类似物：3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯氧基)丁酸；2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；3-((3，5-二氯-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；3-((3，5-二溴-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
11.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自下述化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐及其晶型：3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯氧基)丁酸；2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；3-((3，5-二氯-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；3-((3，5-二溴-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐或c
1-c4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属优选为li、na或k，更优选为na或k；所述碱土金属优选为mg或ca，更优选为ca；所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，更优选为赖氨酸。
12.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其类似物。
13.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型。
1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型。
26.在一些实施方案中所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其晶型a或晶型b；或者选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐；或者选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈钠盐的晶型a或晶型b。
27.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其晶型a或晶型b。
28.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
29.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型。
30.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
31.在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症、iib型高脂蛋白血症或iv型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症或iib型高脂蛋白血症。
32.在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症。
33.在一些实施方案中，所述高脂血症为iib型高脂蛋白血症。
34.本发明的另一目的在于提供一种药盒，其包含有效剂量的上述用于预防/治疗/改善高脂血症的药物组合物。
35.与之相对应的，本发明还提供一种治疗/预防/改善高脂血症的方法，包括向有需要的个体施用有效剂量的trβ激动剂。在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自下述化合物或其类似物：3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯氧基)丁酸；2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；3-((3，5-二氯-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；3-((3，5-二溴-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症、iib型高脂蛋白血症或iv型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症或iib型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述高脂血症为iia型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述高脂血症为iib型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述类似物为其晶型、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性
氨基酸盐、铵盐或c
1-c4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属优选为li、na或k，更优选为na或k；所述碱土金属优选为mg或ca，更优选为ca；所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，更优选为赖氨酸。在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其类似物。在一些实施方案中，所述trβ激动剂为2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型。
36.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其晶型a或晶型b；或者选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐；或者选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈钠盐的晶型a或晶型b。
37.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，或其晶型a或晶型b。
38.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
39.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈或其晶型，或其钠盐、钾盐、钙盐或赖氨酸盐及其晶型。
40.在一些实施方案中，所述trβ激动剂选自2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈。
41.本发明中，所述类似物包括但不限于立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐。
42.申请号为202111304120.7中国专利申请公开了2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈的可药用盐，包括其钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐，及其钠盐的晶型a和晶型b，其全文被引入本技术。
43.申请号为202111287808.9中国专利申请公开了2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈的晶型a和晶型b，其全文被引入本技术。
44.wo2020228577公开了3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丙酸；3-((3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)氨基)丁酸；4-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯氧基)丁酸；2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈；3-((3，5-二氯-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；3-((3，5-二溴-4-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸；2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四
氢-1，2，4-三嗪-6-腈的化合物结构及其制备方法；并进一步公开了这些化合物选择性激活trβ的活性试验数据，其全文被引入本技术。
45.本发明中，所述
″
有效剂量
″
是指用药介于最小有限量和极量之间，并能对机体产生明显效应而不引起毒性反应的剂量。
46.本发明的有益效果：本发明通过动物实验证明，trβ激动剂对高脂血症，尤其对iia型高脂蛋白血症、iib型高脂蛋白血症或iv型高脂蛋白血症具有良好的改善和治疗作用。
附图说明
47.图1为实施例1的血脂三项检测指标统计结果；
48.图2为实施例2的血脂三项检测指标统计结果；
49.其中，图中的range值是正常小鼠体内的血脂三项(tg、tc、ldl-c)对应的参考值。
具体实施方式
50.本发明公开了trβ激动剂对高脂血症，尤其对iia型高脂蛋白血症、iib型高脂蛋白血症或iv型高脂蛋白血症具有良好的改善和治疗作用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用和药用组合物已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用和药用组合物进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
51.以下通过具体试验对本发明所提供的技术方案做进一步具体说明。
52.除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。
53.本发明各实施例中的实验材料，如无特殊说明，均可通过市售购得。
54.试验材料：
55.6-8周雄性金黄地鼠，购自：北京华阜康生物科技股份有限公司。
56.6-8周雄性sd大鼠，购自：四川省中医药科学院。
57.供试品a：2-(3，5-二溴-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，由深圳微芯生物科技股份有限公司合成。配置：采用溶媒(0.2％cmc-na+0.1％tween-80的水溶液)溶解供试品a，配置成浓度为2mg/ml(以活性成分计)的溶液。
58.供试品b：2-(3，5-二氯-4-((4-氧基-3，4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-腈，由深圳微芯生物科技股份有限公司合成。配置：采用溶媒(0.2％cmc-na+0.1％tween-80的水溶液)溶解供试品b，配置成浓度为2mg/ml(以活性成分计)的溶液。
59.实施例1高脂金黄地鼠模型(单剂量)
60.试验方法：
61.模型动物喂养60％kcal的高脂饲料，空白组喂食普通饲料，喂食周期为8周。喂食4周后根据血清tc和体重随机分组并开始给药，模型动物和空白组总共分为4组(每组动物10
只)，其中模型动物分为模型组、供试品a给药组和供试品b给药组。空白组和模型组分别灌胃溶媒(0.2％cmc-na+0.1％tween-80)，给药组给药20mg/kg(以活性成分计)供试品a和供试品b(每日一次)。给药周期为四周。
62.给药结束后，分离血清，生化仪检测血脂三项：tg、tc、ldl-c。结果显示，模型组与空白组比，血清tc(＊＊＊)、ldl-c(＊＊＊)显著上升，血清tg也略有上升。其中tc和ldl-c上升远超出正常范围，具有生理学意义，是典型的高脂血症模型。四周给药后，供试品a和供试品b都能显著降低血清tc(#，#)和ldl-c(##，#)水平，且供试品a药效略优于(供试品b；供试品a和供试品b有降低血清tg趋势。图1所示为实施例1的血脂三项检测统计结果，其中，＊＊＊p＜0.001，＊＊＊＊p＜0.0001表示空白组(control diet)与模型组(vehicle)的统计分析结果，#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001，####p＜0.0001表示不同治疗组动物(供试品a、供试品b)与模型组(vehicle)的统计分析结果。
63.实施例2.高脂高胆固醇sd大鼠模型(单剂量)
64.试验动物：6-8周雄性sd大鼠。
65.实验方法：
66.模型动物喂养40％kcal高脂+1.25％高胆固醇饲料，空白组喂食普通饲料，喂食周期为6周。喂食两周后根据血清tc和体重随机分组并开始给药膜型动物和空白组总共分为4组(每组动物10只)，其中模型动物分为模型组、供试品a给药组和供试品b给药组。空白组和模型组分别灌胃溶媒(0.2％cmc-na+0.1％tween-80)，给药组给药20mg/kg(以活性成分计)供试品a和供试品b(每日一次)。给药周期为四周。
67.给药结束后，分离血清，生化仪检测血脂三项：tg、tc、ldl-c。图2显示，模型组与空白组比血清tc(＊＊＊＊)、ldl-c(＊＊＊＊)、显著上升，血清tg呈显著性下降(＊)。其中tc和ldl-c上升远超出正常范围，具有生理学意义，是典型的高脂血症模型。四周给药后，供试品a和供试品b都能显著降低血清tc(####，####)和ldl-c(####，###)水平，且供试品a药效略优于供试品b；同时，供试品a和供试品b也能显著降低血清tg(##，##)。供试品a和供试品b能显著改善高脂血症对应的关键血清生化指标tc和ldl-c的数值，具备改善和治疗高脂血症的潜力，尤其是对表现为血脂tc和ldl-c/tg显著升高的iia型、iib型和iv型的高脂蛋白血症具有良好的改善和治疗应用前景，且供试品a对这两个指标的改善略优于供试品b。图2所示为实施例2的血脂三项检测统计结果，其中，＊＊＊p＜0.001，＊＊＊＊p＜0.0001表示空白组(control diet)与模型组(vehicle)的统计分析结果，#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001，####p＜0.0001表示不同治疗组动物(供试品a、供试品b)与模型组(vehicle)的统计分析结果。
68.综上，实施例1和实施例2的试验结果显示，供试品a和供试品b能显著改善高脂血症对应的关键血清生化指标tc和ldl-c的数值，具备改善和治疗高脂血症的潜力，尤其对表现为血脂tc和ldl-c/tg显著升高的iia型高脂蛋白血症、iib型高脂蛋白血症或iv型高脂蛋白血症，具有显著的改善和治疗作用；且供试品a对这两个指标的改善略优于供试品b。
69.以上对本发明进行了详细的介绍，具体应用了优选实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用，以及实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理
的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。