一种中药组合物在制备缓解和/或治疗口腔溃疡药物中的用途的制作方法

1.本发明涉及一种中药组合物及其用途，具体涉及一种中药组合物及其在制备缓解和/或治疗口腔溃疡药物中的用途，属于中药技术领域。


背景技术：

2.口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角化较差。舌头溃疡指发生于舌头、舌腹部位的口腔溃疡。口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。
3.口腔溃疡属于中医“口疮”、“口糜”范畴。口疮虽生于口，但与内脏有密切关系。中医师刘国英认为，脾开窍于口，心开窍于舌，肾脉连咽系舌本,两颊与齿龈属胃与大肠，任脉、督脉均上络口腔唇舌，表明口疮的发生与五脏关系密切。《素问：至真要大论》说：“诸痛痒疮，皆属于心”。口疮之火，不独责之于心。平时忧思恼怒，嗜好烟酒咖啡，过食肥甘厚腻，均可致心脾积热、肺胃郁热、肝胆蕴热，发为口疮多为实证；肾阴不足，虚火上炎，发为口疮多为虚证，年老体弱，劳倦内伤，损伤脾胃，可致中焦枢纽失司，上下气机不通，上焦之阳不能下降，下焦之阴不能上行，心火独盛，循经上炎，也可发为口疮，此多为虚证。正如李东垣在《脾胃论》中所说：“既脾胃气衰，元气不足，而心火独盛，心火者，阴火也，起于下焦，其系于心，心不主令，相火代之”、“胃病则气短，精神少而生大热，有时胃火上行独燎其面”治疗可以选择中药治疗方法。
4.荆防颗粒可发汗解表，散风祛湿。用于风寒感冒，头痛身痛，恶寒无汗，鼻塞清涕，咳嗽白痰。目前尚未有荆防颗粒在治疗口腔溃疡方面的报道。


技术实现要素：

5.本发明是在现有产品“荆防颗粒”、“荆防合剂”的基础上对其用途的进一步开发，其新用途来源于公司员工使用反馈，部分员工在饮用“荆防颗粒”、“荆防合剂”预防感冒期间，意外发现口腔溃疡症状明显缓解。因此根据员工反馈，申请人对其在缓解和/或治疗口腔溃疡的用途方面做了进一步研究。
6.本发明的第一个目的在于提供一种可用于缓解或/和治疗口腔溃疡的中药组合物，所述的中药组合物包括羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草；
7.中药组合物包含原料的具体配比为：
[0008][0009]
优选为，
[0010][0011]
本发明所述的口腔溃疡可以是由局部创伤、精神紧张、营养不良、食物刺激、药物刺激、细菌感染、病毒感染、维生素缺乏、激素水平、遗传因素、系统性疾病、免疫因素中一种或多种引起；
[0012]
具体的，系统性疾病包括但不限于胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝炎、女性经期、维生素b族吸收障碍症、植物神经功能紊乱症；
[0013]
具体的，细菌感染包括但不限于念珠菌感染、厌氧菌感染、链球菌感染，金黄色葡萄球菌感染、肺炎球菌感染。
[0014]
进一步的，所述的口腔溃疡包括但不限于复发性口腔溃疡、贝赫切特综合征、创伤性溃疡、癌性溃疡、单纯疱疹、放射性口炎、结核性溃疡、坏死性涎腺化生。
[0015]
所述的口腔溃疡包括但不限于发生在唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭、舌头、舌腹部位的口腔溃疡。
[0016]
本发明的第二个目的是提供一种中药组合物在制备缓解或/和治疗口腔溃疡并发症药物中的用途。
[0017]
具体的，口腔溃疡并发症包括口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大以及全身症状。
[0018]
本发明的第三个目的在于提供一种中药组合物与药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0019]
具体的，所述制剂包括颗粒剂、合剂、片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、散剂、糖浆剂、微囊剂、膏剂。
[0020]
本发明还提供了由上述中药组合物制备而成的荆防制剂在缓解或/和治疗口腔溃疡及其并发症药物中的用途。
[0021]
进一步的，所述的荆防制剂包括荆防颗粒、荆防合剂、荆防胶囊、荆防片剂、荆防丸剂，优选为荆防颗粒、荆防合剂。
[0022]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
[0023]
(1)本发明中药组合物可明显抑制炎症因子，降低模型大鼠血液tnf-α、il-2、il-6含量水平，从而改善炎症反应有效治疗口腔溃疡；
[0024]
(2)本发明中药组合物可以明显缓解口腔溃疡伤口的损伤程度以及缓解由于口轻
溃疡引起的口唇肿胀等症状。
具体实施例
[0025]
为使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，通过实施例方式对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
[0026]
实施例1颗粒剂制备
[0027]
处方：
[0028][0029]
制备方法：
[0030]
以上十一味，荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳分别提取挥发油，川芎、枳壳蒸馏后的水溶液另器收集；川芎、枳壳的药渣与茯苓照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用上述水溶液配成25％乙醇溶液作溶剂，进行渗漉；荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；合并漉液和稠膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30(80-85℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖6份，混匀制成颗粒，干燥，加入上述荆芥等挥发油，混匀，即得。
[0031]
实施例2颗粒剂制备
[0032]
处方：
[0033][0034]
制备方法：同实施例1。
[0035]
实施例3颗粒剂制备
[0036]
处方：
[0037][0038]
制备方法：同实施例1。
[0039]
实施例4合剂制备
[0040]
处方：
[0041][0042]
制备方法：
[0043]
荆芥、防风、羌活、独活、枳壳、川芎和前胡分别蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；川芎、枳壳药渣与茯苓照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用蒸馏后的水溶液配成25％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇。其余五味药渣与柴胡、桔梗、甘草
加水煎煮三次，滤过，合并滤液，浓缩至约1300ml，与漉液合并，静置，滤过，浓缩至约1000ml，加入苯甲酸钠3g和上述挥发油，搅匀，加水使成1000ml，即得。
[0044]
实施例5胶囊剂制备
[0045]
处方：
[0046][0047]
制备方法：
[0048]
以上十一味，荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳分别提取挥发油，川芎、枳壳蒸馏后的水溶液另器收集；川芎、枳壳的药渣与茯苓照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用上述水溶液配成25％乙醇溶液作溶剂，进行渗漉；荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；合并漉液和稠膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30(80-85℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖6份，混匀制成颗粒，干燥，加入上述荆芥等挥发油，混匀，干燥，粉碎，装入胶囊，即得。
[0049]
实施例6片剂制备
[0050]
处方：
[0051][0052]
制备方法：
[0053]
以上十一味，荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳分别提取挥发油，川芎、枳壳蒸馏后的水溶液另器收集；川芎、枳壳的药渣与茯苓照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用上述水溶液配成25％乙醇溶液作溶剂，进行渗漉；荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；合并漉液和稠膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30(80-85℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖6份，混匀制成颗粒，加入辅料适量，混匀，压片，即得。
[0054]
实施例7丸剂制备
[0055]
处方：
[0056][0057]
制备方法：
[0058]
以上十一味，荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳分别提取挥发油，川芎、枳壳蒸馏后的水溶液另器收集；川芎、枳壳的药渣与茯苓照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用上述水溶液配成25％乙醇溶液作溶剂，进行渗漉；荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；合并漉液和稠膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30(80-85℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖6份，混匀制成颗粒，干燥，加入上述荆芥等挥发油，混匀，干燥，粉碎，过筛，加炼蜜40～60g，适量的水泛丸，干燥，即得。
[0059]
药理学实验
[0060]
发明人开展相关药效学试验研究以证明本发明中药组合物治疗口腔溃疡的功效。需要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方、剂型及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方、剂型及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方、剂型及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一列举。
[0061]
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，在此，仅展示本发明中药组合物治疗复发性口腔溃疡的药效学实验结果，对本发明中提到的其他类型、其他致病因素引起的口腔溃疡以及口腔溃疡并发症，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示具有相同或类似的效果，药效学实验结果不再一一列举。
[0062]
1材料
[0063]
1.1实验药物与试剂
[0064]
1.1.1药物
[0065]
本发明实施例1、2、3所得颗粒剂；
[0066]
桂林西瓜霜胶囊(“三金”，国药准字z45021994，桂林三金药业股份有限公司)；
[0067]
苯酚；tnf-α、il-2、il-6的酶联免疫吸附测定(elisa)试剂盒。
[0068]
1.1.2用药剂量
[0069]
实施例1颗粒剂：2.02g/kg(低剂量)、4.05g/kg(中剂量)、8.10g/kg(高剂量)；
[0070]
实施例2颗粒剂：4.05g/kg；
[0071]
实施例3颗粒剂：4.05g/kg；
[0072]
桂林西瓜霜胶囊：0.40g/kg。
[0073]
1.2实验动物
[0074]
sd大鼠，spf级，180-220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前在标准条件下适应性喂养1周。
[0075]
2.方法
[0076]
2.1实验动物分组
[0077]
sd大鼠80只随机分为空白组、模型组、桂林西瓜霜胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组，每组10只。
[0078]
2.2造模方式
[0079]
建立模型组、桂林西瓜霜胶囊片组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例组采用90％苯酚溶液化学灼烧法建立口腔溃疡动物模型，将含有90％苯酚溶液的滤纸片置于大鼠一侧颊黏膜上贴敷烧灼30s，24h后观察，在大鼠颊黏膜处可见圆形溃疡面，直径约4mm，周边舌腹红肿充血，有不同厚度的黄色或灰白色伪膜覆盖。建模即刻及24h后各组之间溃疡面积大小相当。70只大鼠均造模成功。空白组则用无菌生理盐水按照同样过程进行假灼烧。
[0080]
2.3给药
[0081]
各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，空白组及模型组灌胃给予等量的生理盐水，每天给药1次，持续给药7d。
[0082]
3观察指标
[0083]
3.1评价溃疡严重程度
[0084]
依据文献报道的指标评价溃疡的严重情况：
①
溃疡黏膜红肿；
②
溃疡黏膜溃烂；
③
溃疡表面有黄白色伪膜覆盖；
④
中央凹陷，边缘整齐隆起；
⑤
口唇肿胀、流口水；
⑥
摄食量减少、体质量减轻。对上述表观指标进行量化积分，分3级：无、轻度、显著，分别计0、1、2分。
[0085]
3.2溃疡直径大小
[0086]
利用游标卡尺测量大鼠口腔溃疡的直径大小。
[0087]
3.3tnf-α、il-2、il-6水平测定
[0088]
各组大鼠眼眶取血后，按照elisa试剂盒说明书的操作步骤检测tnf-α、il-2、il-6的水平。tnf-α在调节细胞免疫活性和增强机体免疫能力方面具有重要作用，tnf-α水平升高可刺激il-2、il-6等细胞因子，细胞因子的网络平衡被打破，导致多种炎症损伤因子发生级联反应，从而导致或加重炎症反应。
[0089]
3.4统计学处理
[0090]
采用spss 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本t检验方式分析。以p《0.05为差异有统计学意义。
[0091]
4.结果及结论
[0092]
4.1大鼠行为状态
[0093]
各组大鼠口腔溃疡严重程度评分比较结果表明，模型组随着时间的延长溃疡评分逐渐降低，显示口腔溃疡有一定自愈情况。造模1d时：模型组、空白组分别与盐桂林西瓜霜胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组比较，差异有统计学意义(p＜0.01)；给药7d时：模型组、空白组分别与盐桂林西瓜霜胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组比较，差异有统计学意义(p＜0.01)。显示实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组的大鼠口腔溃疡症状明显缓解。
[0094]
表2大鼠口腔溃疡评分(n＝10)
[0095][0096]
注：与空白组对比，*p＜0.01；与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0097]
4.2溃疡直径大小
[0098]
表2大鼠溃疡直径大小(n＝10)
[0099][0100]
注：与空白组对比，*p＜0.01；与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0101]
4.3大鼠血液中tnf-α、il-2、il-6水平含量
[0102]
表3给药7d后大鼠血液中tnf-α、il-2、il-6含量(n＝10)
[0103][0104][0105]
注：与空白组对比，*p＜0.01；
[0106]
与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0107]
综上，根据上述药效学实验结果看出，口腔溃疡本身具有一定发自愈行为，本发明中药组合物可明显缓解口腔溃疡的创伤程度，调节由于口腔溃疡引起的口唇肿胀、食欲不振、体重减轻等症状，降低模型大鼠血液tnf-α、il-2、il-6含量水平，显示本发明中药组合物可以有效缓解和/或治疗口腔溃疡。