技术特征：
1.一种基于dna甲基化的生物学年龄预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)dna甲基化样本数据的获取：从geo数据网站下载源自中国人群的、包含日历年龄资料的、全血样本450k甲基化芯片原始数据；(2)dna甲基化样本数据的预处理：利用r语言软件包“champ”，对所获取的450k甲基化芯片原始数据进行预处理；(3)甲基化年龄预测模型的位点筛选：以日历年龄作为因变量，235021个cpg位点作为自变量，性别作为协变量，采用弹性网络回归的方法对预测模型的cpg位点进行特征选择；弹性网络回归利用r语言软件包“glmnet”进行，其参数设置为：alpha＝0.5，连接函数为“gaussian”，惩罚参数lambda采用10折交叉验证的方法确定，选择使均方根误差最小的lambda值；利用bootstrap自助重抽样的方法，对训练集样本进行多次重抽样；在每个重抽样的数据集中，利用上述弹性网络回归筛选得到一系列cpg位点，然后统计在多次重抽样中，每个cpg位点被筛选到的频率，选择筛选频率大于50％的cpg位点作为构建模型的候选甲基化位点；最终共得到31个候选cpg位点：cg16867657、cg07372824、cg07553761、cg14361627、cg24079702、cg13575925、cg21692159、cg03032497、cg20158366、cg18404041、cg06567855、cg23500537、cg07850154、cg21177396、cg06639320、cg17621438、cg11847992、cg06515235、cg15059474、cg01620164、cg11423680、cg18507365、cg18933331、cg19893664、cg15665792、cg17243289、cg03684893、cg16882373、cg25703552、cg00481951、cg27184585；(4)甲基化年龄预测模型的构建与评价：采用多重线性回归、支持向量机、随机森林和梯度提升回归树进行模型的初步构建和评价，选择最优模型构建方式；然后，采用最优子集回归进一步筛选甲基化位点，计算模型中cpg位点数从1到31时各个最优模型的预测精度，比较不同cpg位点数下所能达到的预测效果，并结合贝叶斯信息准则，选择最佳cpg位点数的模型；最优子集回归利用r语言软件包“leaps”进行，从31个cpg位点中筛选出18个cpg位点：cg06567855、cg15059474、cg03684893、cg16867657、cg06639320、cg11423680、cg18404041、cg18507365、cg14361627、cg21177396、cg13575925、cg11847992、cg07372824、cg16882373、cg06515235、cg07850154、cg25703552、cg07553761；利用最优的多重线性回归方法对这18个cpg位点建立甲基化年龄预测模型；(5)甲基化年龄预测模型的优化和生物学年龄预测模型的建立：利用任一省队列的自然人群数据，对上述甲基化年龄预测模型进行优化；首先排除存在严重慢性病的人群和预测偏差最大的30％人群，剩余的样本为正常型人群，可认为其生物学年龄近似等于日历年龄；在正常型人群中，以日历年龄为应变量，采用多重线性回归的方法，对18个cpg位点的回归系数进行拟合调整，优化后得到的模型即为生物学年龄预测模型。2.根据权利要求1所述基于dna甲基化的生物学年龄预测模型的构建方法，其特征在于，所述步骤(2)包括以下子步骤：(2.1)探针的过滤，具体包括：
①
去除detection p值>0.01的探针，
②
去除non cpg探针，
③
去除含有单核苷酸多态性位点的探针，
④
去除多重反应位点的探针；
⑤
去除分布在性染色体上的探针；(2.2)样本的过滤：利用r语言软件包“watermelon”进行主成分分析，排除离群的样本，即前两个主成分分布在2倍的四分位数间距以外的样本；此外，排除性别信息缺失的样本；
(2.3)探针信号的校准：对所有样本各个探针的信号值进行归一化处理，校正芯片设计中由于i型、ⅱ型探针数据分布不一致引起的偏倚；(2.4)批次效应的校准：采用经验贝叶斯模型，对来源于不同数据集的甲基化数据进行批次效应的校准；(2.5)血细胞异质性的校准：剔除甲基化水平存在血细胞异质性的cpg位点。
技术总结
本发明公开了一种基于DNA甲基化的生物学年龄预测模型的构建方法，本发明从GEO数据网站下载源自中国人群的，包含日历年龄资料的，全血样本450k甲基化芯片数据，通过弹性网络结合bootstrap的方法，筛选得到31个建模候选的甲基化位点，采用多重线性回归、支持向量机、随机森林和梯度提升回归树进行模型的初步构建和评价，然后利用全子集回归进一步筛选甲基化位点，得到基于18个甲基化位点的甲基化年龄预测模型。最后，利用任一省队列自然人群数据，对甲基化年龄预测模型进行优化，最终得到基于18个甲基化位点的生物学年龄预测模型。该模型适用于中国人群，包含的甲基化位点数少，不受血细胞成分的影响，预测的精准性良好。预测的精准性良好。预测的精准性良好。
技术研发人员：朱益民 贺迪
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2022.04.02
技术公布日：2022/10/24