一种具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料的制备方法

1.本发明涉及生物医用技术工程领域，更具体地，涉及一种具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料的制备方法。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.敷料作为皮肤受损时最常见的护理用品,在日常生活中用量十分巨大。由于敷料作为医疗用品的特殊性，其废弃处理工艺十分复杂。目前废弃医疗物最主要的处理手段是卫生填埋以及高温焚烧。然而相当一部分医用敷料由不可降解或难降解材料制备，后续处理极易对环境造成污染。因此，采用可降解材料制备医用敷料对创建可持续发展社会无疑是十分重要的。
4.海藻酸钠、壳聚糖季铵盐作为来自于自然界的天然高分子及其衍生物，不仅易降解，而且具有优异的抑菌性能、止血促愈性及生物相容性，是理想的医用敷料基体材料。但是目前由单一的海藻酸钠或壳聚糖季铵盐制备的医用敷料大多强度比较低，且医用性能不能满足使用要求，而海藻酸钠与壳聚糖季铵盐共混时极易产生沉淀，不利于医用敷料的制备。此外，单一孔隙结构的医用敷料渗出液吸收以及药物缓释性能有限，目前采用冻干法制备的医用敷料孔隙结构调控困难，很难制备孔隙梯度变化的敷料。因此，如何采用冻干法制备具有梯度孔隙结构的高强度海藻酸钠/壳聚糖季铵盐医用敷料，是提升现有敷料临床医用效果的关键问题之一。


技术实现要素：

5.发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料的制备方法。
6.为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
7.本发明的第一个方面，提供了一种具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料的制备方法，包括：
8.将海藻酸钠溶液与壳聚糖季铵盐溶液混合均匀，再加入氯化盐，混合均匀，得到第一混合溶液；
9.将不同粒径碳酸钙分散于所述第一混合溶液中，混合均匀后，超声、静置，得到第二混合溶液；
10.将所述第二混合溶液冻干，得到粗制敷料；
11.将所述粗制敷料在乙醇-酸混合溶液中浸泡反应，得到半成品敷料；
12.将所述半成品敷料洗涤、冻干，即得。
13.本发明的第二个方面，提供了上述的方法制备的具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料。
14.本发明的第三个方面，提供了上述的医用敷料在医疗卫生领域中的应用。
15.本发明的有益效果在于：
16.(1)通过在海藻酸钠/壳聚糖季铵盐溶液中加入氯化钾固体，屏蔽了海藻酸钠分子中阴离子与壳聚糖季铵盐中阳离子的相互作用，避免了沉淀的产生，这保证了溶液的均匀性，使得制备的敷料内部结构均匀，同时氯化钾极易溶于水，后续处理时用水再次溶解即可使得海藻酸钠与壳聚糖季铵盐重新交联；
17.(2)通过在海藻酸钠/壳聚糖季铵盐溶液中加入不同粒径的碳酸钙固体颗粒，静置一段时间后，在浮力与重力的共同作用下，不同粒径的碳酸钙分布于溶液不同高度，为后续冻干及通过酸洗碳酸钙制备梯度孔隙结构创造条件；
18.(3)一次冻干后的固体敷料在乙醇-酸混合溶液浸泡，碳酸钙与氢离子发生作用产生孔隙的同时，生成的钙离子交联海藻酸钠分子，形成一次交联，此外生成的二氧化碳在溢出的过程中会进一步提升敷料孔隙率，而且溶液中乙醇的存在在一定程度上抑制了敷料的皱缩，使其尽可能地保持初始形状；
19.(4)一次冻干后的固体敷料在乙醇-酸混合溶液中，原本与敷料基体阴阳离子相互作用的氯化盐会再次溶于水中，此时会促进海藻酸钠与壳聚糖季铵盐之间形成阴阳离子相互作用，使得敷料内部形成二次交联网络。
20.(5)本技术的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
附图说明
21.构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
22.图1为本技术的工艺流程图；
23.图2为实施例1制得的具有梯度孔隙结构海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料微观形貌图；
24.图3为实施例1制得的敷料在酸洗前后钾离子与钙离子分布图；
25.图4为实施例1与对比例1制备的样品在酸洗时有无乙醇存在情况下的皱缩率对比；
26.图5为实施例1与对比例2、3制备的样品在20min内对模拟伤口渗出液胎牛血清的吸收率对比；
27.图6为实施例1与对比例2、3制备的样品在吸收一定量模拟伤口渗出液胎牛血清之后的形貌变化情况。
具体实施方式
28.应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
29.一种具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料的制备方法。
30.(1)分别将海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于去离子水中，充分搅拌后制得海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
31.(2)取步骤(1)得到的海藻酸钠溶液与壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入氯化盐固体充分搅拌；
32.(3)将不同粒径碳酸钙分散于步骤(2)制备的溶液，充分搅拌后超声，然后静置；
33.(4)将步骤(3)制备的混合溶液在液氮冷冻后冻干；
34.(5)将步骤(4)得到的敷料置于乙醇-酸混合溶液浸泡反应；
35.(6)将步骤(5)得到的固体敷料采用无水乙醇洗涤；
36.(7)将步骤(6)所述得到的敷料再次冻干即可制得具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料。
37.在一些实施例中，所述壳聚糖季铵盐取代度为20％-95％。
38.在一些实施例中，所述氯化盐固体为氯化钾、氯化钠等。
39.在一些实施例中，所述酸为盐酸、醋酸等。
40.在一些实施例中，步骤(1)中所述海藻酸钠与壳聚糖季铵盐浓度为1-3wt％；搅拌温度为40-80℃。
41.在一些实施例中，步骤(2)中所述海藻酸钠溶液与壳聚糖季铵盐溶液的质量比为3/1-3/1，氯化盐与海藻酸钠和壳聚糖季铵盐的总质量比为3-10。
42.在一些实施例中，步骤(3)中所述碳酸钙粒径为50-1000目，碳酸钙质量与溶液总质量比为5-20wt％，超声除泡时间为10-30min，静置时间为24-48h。
43.在一些实施例中，步骤(4)中所述冻干环境压力为5-20pa，温度为-(40-60)℃，冻干时间为36-60h。
44.在一些实施例中，步骤(5)中，浸泡反应时间为6-24h，乙醇-酸混合溶液中，酸溶液与乙醇的比例为1/1到3/7。
45.在一些实施例中，步骤(6)中无水乙醇洗涤次数为2-5次；
46.在一些实施例中，步骤(7)中所述冻干环境压力为5-20pa，温度为-(40-60)℃，冻干时间为24-48h。
47.下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
48.实施例1
49.(1)分别将2g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于98g去离子水中，50℃下充分搅拌，制得浓度为2wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
50.(2)取步骤1得到的20g海藻酸钠溶液与10g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入3g氯化钾固体充分搅拌；
51.(3)将0.5g50目、0.75g200目以及1g500目碳酸钙分散于步骤(2)制备的溶液，充分搅拌后超声20min除泡，静置24h；
52.(4)将步骤(3)制备的混合溶液在液氮冷冻后置于压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干48h，得到粗制固体敷料；
53.(5)将步骤(4)得到的敷料置于5wt％盐酸溶液与乙醇混合溶液(二者比例为2/3)反应12h；
54.(6)将步骤(5)得到的固体敷料采用无水乙醇洗涤3次；
55.(7)将步骤(6)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36h即可制得具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料。
56.实施例2
57.(1)分别将2g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于98g去离子水中，50℃下充分搅拌，制得浓度为2wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
58.(2)取步骤1得到的10g海藻酸钠溶液与10g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入2g氯化钠固体充分搅拌；
59.(3)将0.3g50目、0.45g200目以及0.6g500目碳酸钙分散于步骤(2)制备的溶液，充分搅拌后超声20min除泡，静置24h；
60.(4)将步骤(3)制备的混合溶液在液氮冷冻后置于压力为10pa，温度为-60℃环境下冻干48h，得到粗制固体敷料；
61.(5)将步骤(4)得到的敷料置于10wt％醋酸溶液与乙醇混合溶液(二者比例为1/1)反应12h；
62.(6)将步骤(5)得到的固体敷料采用无水乙醇洗涤3次；
63.(7)将步骤(6)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36h即可制得具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料。
64.实施例3
65.(1)分别将3g海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶于97g去离子水中，70℃下充分搅拌，制得浓度为3wt％的海藻酸钠与壳聚糖季铵盐溶液；
66.(2)取步骤1得到的10g海藻酸钠溶液与20g壳聚糖季铵盐溶液搅拌混合，并加入5g氯化钾固体充分搅拌；
67.(3)将1g50目、1.5g200目以及2g500目碳酸钙分散于步骤(2)制备的溶液，充分搅拌后超声20min除泡，静置24h；
68.(4)将步骤(3)制备的混合溶液在液氮冷冻后置于压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干48h，得到粗制固体敷料；
69.(5)将步骤(4)得到的敷料置于7wt％盐酸溶液与乙醇混合溶液(二者比例为2/3)反应12h；
70.(6)将步骤(5)得到的固体敷料采用无水乙醇洗涤3次；
71.(7)将步骤(6)所述得到的敷料再次在压力为10pa，温度为-50℃环境下冻干36h即可制得具有梯度孔隙结构的海藻酸钠/壳聚糖季铵盐双交联医用敷料。
72.对比例1
73.与实施例1的不同之处在于，步骤(5)仅采用5％盐酸溶液，不含乙醇。
74.对比例2
75.与实施例1的不同之处在于，不添加碳酸钙，即无步骤(3)，制得样品仅产生1次交联作用；
76.对比例3
77.与实施例1的不同之处在于，不添加海藻酸钠溶液，即制备样品内部无明显交联作用。
78.性能测试结果：
79.图2所示得到的敷料在垂直方向孔隙直径有明显的从小到大分布，呈现梯度分布。
80.图3所示为酸洗前后钾离子与钙离子分布情况。通过对比可以发现，敷料在浸入乙醇-酸混合溶液之前，钾离子密布于敷料内部，碳离子则特别少。而经过酸洗后，敷料内部钙离子明显变多，钙离子的存在利于交联海藻酸钠，形成交联网络能够提升敷料整体强度；而钾离子数量明显减少，这说明部分钾离子流失到酸溶液中，这为海藻酸钠的阴离子与壳聚糖季铵盐的阳离子之间产生相互作用提供条件，利于二次交联网络的形成。
81.图4所示为实施例1与对比例1制备的样品在酸洗时有无乙醇存在情况下的皱缩率对比，通过结果可知，乙醇的存在可明显减轻样品的皱缩现象，这十分有利于样品后续应用。
82.图5为实施例1与对比例2、3制备的样品在20min内对模拟渗出液胎牛血清的吸收率对比，通过结果可知，对比例1制备的样品具有极强的渗出液吸收能力。
83.图6为实施例1与对比例2、3制备的样品在吸收一定量模拟伤口渗出液胎牛血清之后的相貌变化情况，通过实物图5可明显发现，实施例1制备的样品在吸收渗出液后仍然保持形状稳定性，而仅有1种交联作用的对比例2制备的样品边缘逐渐变得疏松，有破损趋势；而无交联作用的对比例3制备的样品已经开始出现破损。这证明实施例1制备的样品强度明显高于其它样品。
84.最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。