一种依托考昔片及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种依托考昔片及其化制备方法。

背景技术：

1、依托考昔，化学名为5-氯-6’-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2,3’-联吡啶；cas号：202409-33-4；分子式：c18h15cln2o2s,化学结构式如下：

2、

3、依托考昔(etoricoxib)是一种高选择性环氧化酶-2(cox-2)抑制剂，通过抑制cox、减少前列腺素(pg)和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用。2002年由默沙东原研在墨西哥首次上市，目前已在全球74个国家和地区上市，为一种速效、强效和长效镇痛药，血浆半衰期和作用持续时间长，广泛用于痛风、痛经、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎，其安全性包括潜在心血管风险、出血、贫血、消化道不良事件和肝毒性等。2007年在中国批准进口，目前获准的临床适应症为痛风性关节炎和骨关节炎。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南推荐依托昔布作为evidence a，用于治疗急性痛风。

4、依托考昔原料为不含结晶水或溶剂的白色至类白色固体，几乎无引湿性，在甲醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮中易溶，在水中几乎不溶，属于难溶性药物。中国专利cn201410212618公开了依托考昔片及其制备方法，该发明采用粉末直接压片法制备依托考昔片，简化了操作，但是直接压片容易导致所制得的片剂硬度不一，限制了制剂的崩解时效，降低了药物的溶出度，长期存放过程中在ph6.8溶出介质中溶出降低及片间差异增大。国际专利wo2014033526公开了含有依托考昔的药物组合物，与标准品相比，药物溶出度低。中国专利cn105250231a公开了一种依托考昔片的组成和制备方法，虽然提升了产品溶出度，但未解决长期存放后产品在ph6.8溶出介质中溶出度降低及片间溶出波动增大的问题。

技术实现思路

1、依托考昔原料难溶于水，制备片剂时通常需要使用微粉化的原料，而在研究过程中发现，微粉化原料制备的片剂长期放置后，其稳定性下降，尤其表现在，在ph6.8的溶出介质中，各片间的溶出度均一性波动有增加趋势，本发明提供了一种依托考昔片，其将难溶性的依托考昔原料与特定的稀释剂、崩解剂及稳定剂等进行组合制备成片，提高了片剂的长期稳定性。

2、本发明提供了一种依托考昔片，所述片剂组成包含：15-30％重量比依托考昔、45-75％重量比稀释剂、3-8％重量比崩解剂、6-15％重量比稳定剂、0.5-1％重量比润滑剂和3-5％重量比包衣剂，其中，所述稀释剂为微晶纤维素和酸性无水磷酸氢钙的混合物。

3、作为一种优选的实施方案，所述稀释剂为微晶纤维素kg1000、微晶纤维素ph101与酸性无水磷酸氢钙的混合物。

4、作为一种更优选的实施方案，所述稀释剂为微晶纤维素kg1000、微晶纤维素ph101与酸性无水磷酸氢钙重量比2:1:1的混合物。

5、作为一种优选的实施方案，所述稀释剂用量为50-65％。

6、作为一种优选的实施方案，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，更优选为交联聚维酮xl。

7、作为一种优选的实施方案，所述崩解剂重量比为4-6％

8、作为一种优选的实施方案，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的一种或多种，更优选为硬脂酸镁。

9、作为一种优选的实施方案，所述包衣剂为胃溶型薄膜包衣粉。

10、作为一种优选的实施方案，所述稳定剂为羟丙纤维素sl和马来酸。

11、作为一种更优选的实施方案，所述稳定剂重量比为7-10％。

12、作为一种更优选的实施方案，所述稳定剂为羟丙纤维素sl和马来酸重量比1:1的混合物。

13、本发明所述的酸性无水磷酸氢钙，是指其饱和水溶液ph值小于7的无水磷酸氢钙。

14、作为一种优选的实施方案，所述酸性无水磷酸氢钙粒径优选d(90)为20-50μm，重量占片剂总重的10-20％，更优选为13-16％。

15、本发明还提供了一种所述依托考昔片优选的制备方法，包括如下步骤：

16、(1)将依托考昔与稳定剂混合均匀，得混合物1；

17、(2)将混合物1粉碎，粉碎后混合物粒径分布d(90)≤30μm，得混合物2；

18、(3)将混合物2与1/2处方量的微晶纤维素kg1000、处方量的微晶纤维素ph101和处方量的酸性无水磷酸氢钙及处方量的崩解剂过20-80目筛3次，得混合物3；

19、(4)将混合物3与1/2处方量的润滑剂置于混合机中混合，得混合物4；

20、(5)将混合物4置于干法制粒机中制粒，得中间体颗粒1；

21、(6)将中间体颗粒1与剩余的微晶纤维素kg1000及润滑剂置于混合机中，混合，得中间体颗粒2；

22、(7)测定中间体颗粒2中依托考昔的含量，计算应压片重，压片，制备依托考昔片素片；(8)采用胃溶薄膜包衣材料对依托考昔素片进行包衣，包衣增重控制范围3-5％，晾片，包装得依托考昔片。

23、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，步骤(4)和(6)所述的混合是在三维混合机中混合。

24、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，步骤(2)中粉碎采用气流粉碎机粉碎。

25、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，步骤(3)中过筛目数优选20-30目。

26、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，所述步骤(5)中的中间体颗粒1粒度分布为：过100目筛的颗粒不得过20％，不能过20目筛的颗粒不得过10％。

27、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，所述步骤(7)中压片速度3-17万片/小时。

28、作为一种优选的实施方案，所述的制备方法，所述步骤(7)中压片硬度为60-140kgf，优选80-120kgf。

29、本发明的技术效果为：

30、(1)本发明选择高可压性和崩解性的微晶纤维素kg1000，与微晶纤维素ph101及酸性无水磷酸氢钠作为干法制粒的稀释剂，采用干法制粒工艺制粒，保障了制粒步骤颗粒的均一性，尤其当使用粒径分布更加集中的交联聚维酮xl作为崩解剂时，制备的成品在长期存储过程具有更良好的崩解均匀性，有效缓解了依托考昔片长期放置过程中因原料微粒聚集导致的溶出度降低及在高ph值溶出介质中片间溶出度波动较大的问题。

31、(2)本发明利用特定的稳定剂，即羟丙纤维素sl和特定的酸性成分，与依托考昔原料混合后共粉碎，粉碎后的原料与稳定剂充分混合后，一方面能够保障原料粉碎后的粒径稳定性，另一方面，则可以保障原料处于稳定的微酸性环境中，从而在制备成片剂后，能够稳定片剂在ph6.8溶出环境中的溶出速率，使得片剂在长期放置后，在ph6.8的溶出介质中依然具有稳定均一的溶出度，片间溶出差异极小，产品长期稳定。

32、(3)本发明的处方组成和制备工艺简便，适合工业化大生产，制备的依托考昔片产品稳定性显著提升。