技术特征：
1.一种药物组合，包含胚胎外胚层发育(eed)抑制剂和一种或多种抗癌试剂。2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种抗癌试剂选自alk抑制剂、bcr-abl抑制剂、mdm2抑制剂、bcl-2抑制剂和其他抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述eed抑制剂为式i化合物：其中：r1是芳烷基；r2选自氢和c
1-c4烷基；r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成式i-a、i-b或i-c的基团：x选自-c(r
5a
)(r
5b
)-,-c(＝o)-,和-s(＝o)
2-；r
5a
和r
5b
独立的选自氢和c
1-c4烷基；y选自-c(r
6a
)(r
6b
)-,-s-,-o-,以及-n(r7)-；z为-c(r
6c
)(r
6d
)
m-；r
6a
和r
6b
独立的选自氢和c
1-c4烷基；每个r
6c
和r
6d
独立的选自氢和c
1-c4烷基；m是0,1,或2；r7选自氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、任选取代的c
3-c8环烷基、任选取代的c
4-c8杂环基、羟烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；r
8a
,r
8b
和r
8c
独立地选自氢、卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基和烷基磺酰基；是稠合苯基、稠合5元杂芳基或稠合6元杂芳基；是任选取代的稠合3至8元环烷基或任选取代的稠合4至8元杂环基；是任选取代的稠合4至8元杂环基；用表示的键连接在式i的r3位置，用“*”表示的键连接在式i的r4位置；和是单键或双键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的药物组合，其中所述eed抑制剂是式ii化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求3-4中任一项所述的药物组合，其中z为-ch
2-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.根据权利要求3-5中任一项所述的药物组合，其中x为-c(＝o)-或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求3-6中任一项所述的药物组合，其中y为-n(r7)-，优选r7选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基和任选取代的c
3-c8环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.根据权利要求3所述的药物组合，其中所述eed抑制剂选自：4-乙基-12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮；12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮；4-环丙基-12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮；12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-4-异丙基-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮；和11-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-6-甲基-4h-3-硫杂-2,5,10,11a-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3,3-二氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.根据权利要求3所述的药物组合，其中，所述eed抑制剂是：12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-4-异丙基-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.根据权利要求2至9中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述alk抑制剂为：5-氯-n
2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)
苯基)-n
4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐或水合物。11.根据权利要求2至10中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述bcr-abl抑制剂为式(a)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，r1是氢、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c4烷氧基或苯基；和r2是氢、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或卤素。12.根据权利要求11所述的药物组合，其特征在于，所述bcr-abl抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：13.根据权利要求2-12中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述mdm2抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：14.根据权利要求2-13中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述bcl-2抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合，用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移，其中所述癌症优选为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结直肠癌)、食管癌、食管鳞状细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺鳞状细胞癌)、间皮瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经涡轮电荷瘤(neuroturbo chargeoma)、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、胃癌,睾丸癌,甲状腺癌,子宫癌,间皮瘤,神经母细胞瘤,胆管癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形细胞癌引起的转移、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤，如急性髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性粒细胞白血病(cml)、葡萄膜黑色素瘤、胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；优选地，所述癌症为间皮瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌(luad)、肺鳞状细胞癌、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、结肠癌和肝癌；进一步优选地，所述癌症为间皮瘤(包括胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、野生型bap1间皮瘤和bap1突变型间皮瘤)、前列腺癌和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)(包括ezh2突变dlbcl和ezh2突变bcl-2易位dlbcl)。16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述eed抑制剂与所述一种或多种抗癌剂的重量比为0.005-5000:0.005-5000，例如0.05-1500:0.005-5000、0.1-6:0.005-4、100:0.5-400、100:1-350、100:2-300、100:5-200、100:10-150、100:10-100、100:10-90或100:20-80。17.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述eed抑制剂与所述一种或多种抗癌剂的摩尔比为10-1:1-10，例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，并且还包括任何上述值之间的范围。18.根据权利要求2至17中任一项所述的药物组合，其中所述eed抑制剂是：12-(((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-4-异丙基-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-3h-2,4,8,11,12a-五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3-cd]茚-3-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；alk抑制剂是：
5-氯-n
2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-n
4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐或水合物；和/或bcr-abl抑制剂为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：mdm2抑制剂是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：bcl-2抑制剂是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合，以及任选的药学上可接受的载体。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、气雾剂、软膏、乳膏和注射剂。21.一种在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，包括向个体施用治疗有效量的eed抑制剂和任选地治疗有效量的一种或多种抗癌试剂；优选地，所述eed抑制剂如权利要求3至9中任一项所定义，并且所述抗癌试剂选自alk抑制剂、bcr-abl抑制剂、mdm2抑制剂、bcl-2抑制剂和其他抑制剂，如权利要求8至14中任一项所定义的，和优选地，所述癌症如权利要求15中所定义。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述eed抑制剂以约0.005mg/日至约5000mg/日的量施用，例如约0.005,0.05,0.5,5,10,20,30,40,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800,850,900,950,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500或5000mg/日。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述eed抑制剂以约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg的量至约50mg/kg每单位剂量施用，例如，以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg每单位剂量，并且每天以一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量给药。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种抗癌剂的给药量为0.005mg/日至约5000mg/日，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日。25.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗癌剂以约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg，或约1mg/kg至50mg/kg每单位剂量施用，例如，以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg，约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg每单位剂量施用，并且每天以一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)单位剂量给药。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中将所述eed抑制剂和所述一种或多种抗癌剂一起、同时、依次或交替施用。27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述eed抑制剂和所述一种或多种抗癌剂连续施用至少3天，至少4天，至少5天、至少6天、至少7天，至少8天，至少9天，至少10天，至少11天，至少12天，至少13天，至少14天，至少15天，至少16天，至少17天，至少18天，至少19天，至少20天，至少21天，至少22天，至少23天，至少24天，至少25天，至少28天，至少30天，至少35天，至少40天，至少45天或至少50天。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中，所述eed抑制剂和所述一种或多种抗癌剂被施用1个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天，至少11天，至少12天，至少13天，至少14天，至少15天，至少16天，至少17天，至少18天，至少19天，至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天，或至少50天；每两个疗程间隔0天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、2周、3周或4周。29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述eed抑制剂和所述一种或多种抗癌剂通过相同(例如，口服)或不同途径(例如，分别口服和肠胃外(例如，注射))施用。30.eed抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途，优选地，所述eed抑制剂如权利要求3至9中任一项所定义，并且所述抗癌试剂选自alk抑制剂、bcr-abl抑制剂、mdm2抑制剂、bcl-2抑制剂和其他抑制剂，如权利要求8至14中任一项所定义的，和优选地，所述癌症如权利要求15中所定义。31.eed抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物的用途，优选地，所述eed抑制剂如权利要求3至9中任一项所定义，并且所述抗癌试剂选自alk抑制剂、bcr-abl抑制剂、mdm2抑制剂、bcl-2抑制剂和其他抑制剂，如权利要求8至14中任一项所定义的，和优选地，所述癌症如权利要求15中所定义。32.一种试剂盒，包括：(a)第一容器中的第一组分，所述第一组分包含一种eed抑制剂(优选如权利要求3至9中任一项所定义的eed抑制剂)，以及任选的药学上可接受的载体；(b)第二容器中的第二组分，该第二组分包含抗癌试剂(优选如权利要求8至14中任一项所定义的抗癌试剂)，以及任选的药学上可接受的载体；和(c)任选的，说明书。
技术总结
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含胚胎外胚层发育(EED)抑制剂和一种或多种抗癌剂的药物组合，以及该组合治疗疾病的用途，本发明还涉及包含该组合的药物组合物或试剂盒。明还涉及包含该组合的药物组合物或试剂盒。
技术研发人员：翟一帆 杨大俊 方东 朱赛杰 陶然 朱恒锐
受保护的技术使用者：亚盛医药集团（香港）有限公司
技术研发日：2022.04.19
技术公布日：2022/10/20