一种改善稳定性及溶出行为的替勃龙组合物及制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善稳定性及溶出行为的替勃龙组合物及制备方法。


背景技术：

2.替勃龙能明显抑制垂体促卵泡激素(fsh)释放，有弱雌激素作用，可使血浆雌二雌二醇升高达生育年龄妇女卵泡早期水平，但较雌二醇弱，与雌激素受体的亲和力仅为雌二醇的1.3％；其代谢产物具有弱的孕激素活性，故对子宫内膜刺激作用较轻微；替勃龙还具有弱雄激素作用。每天口服2.5mg，对绝经期妇女能明显抑制血浆中fsh水平，对黄体生成素(lh)抑制较弱，不影响泌乳素；对育龄妇女有抑制排卵的作用。
3.现有文献已报道含替勃龙片剂经过长期贮存后会出现替勃龙的降解产物。主要的降解产物是(7物，17物是阅了文献羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(org om38)。om38区别于替勃龙之处在于甾骨架中的双键位于4和5位，而在替勃龙中双键位于5和10位。该异构产物被认为是替勃龙和含替勃龙片剂中的主要杂质，om38最大量为5重量％，影响片剂的稳定性，延长含替勃龙片剂的贮存期限可以获得很多益处。
4.因此，寻找减少om38形成以及获得在经贮存后形成om38的含量方面更稳定的替勃龙片剂的方法是非常有利的。
5.原研企业在中国发明专利申请cn200380103690.3中公开了通过包糖衣的方式来增加稳定性，并同时增加抗氧剂棕榈酸抗坏血酸酯，其稳定性有所提高，但是抗氧化剂长期服用对机体是不利的，且该组合物对药物最关键的溶出行为也未进行研究。
6.中国发明专利申请cn201310335362.1公开了提供一种测定替勃龙片剂中抗氧剂含量的方法，也并未涉及制剂稳定性的工艺。
7.因此，开发一种减少或不用抗氧化剂、稳定剂等不利辅料的加入，增加替勃龙片的稳定性，同时确保与参比制剂溶出行为一致或更优的制剂，成为本领域急需解决的问题。


技术实现要素：

8.针对现有技术存在的不足，本发明提供一种替勃龙组合物，该组合物不加入任何抗氧化剂，通过加入特定的辅料及制备工艺，得到组合物稳定性和溶出度均良好，副作用小。
9.为了实现本发明目的，采用的技术方案如下：
10.一种替勃龙组合物，所述组合物的原料包括如下组分：替勃龙、乳糖-淀粉组合物颗粒和润滑剂。优选地，按重量份数计，所述组合物的原料包括如下组分：替勃龙1-10份、乳糖-淀粉组合物颗粒90-100份和润滑剂0.5-1.0份。优选地，按重量份数计，所述组合物的原料包括如下组分：替勃龙1-5份、乳糖-淀粉组合物颗粒94-99份和润滑剂0.5-1.0份。
11.优选地，所述乳糖-淀粉组合物颗粒的原料包括乳糖、淀粉和二氧化硅。优选地，所述乳糖、淀粉和二氧化硅的质量比为90:8-10:1。
12.优选地，所述乳糖-淀粉组合物颗粒的制备方法为采用流化床制粒法。
13.优选地，所述制备方法包括：将乳糖、部分淀粉和二氧化硅混合作底料，将剩余淀粉制成淀粉浆作粘合剂喷液，进行流化床制粒即得。
14.优选地，所述部分淀粉与剩余淀粉的质量比为6-8:1-4。
15.优选地，所述淀粉浆中淀粉与水的质量比为1.5-3.0％。
16.优选地，所述流化床制粒的工艺参数包括：进风量70～90m3/h，进风温度60～80℃，物料温度30～45℃，蠕动泵转速3～20r/min，雾化压力：1～5kg/cm3，制粒得到的颗粒过80-140目筛。
17.优选地，所述乳糖-淀粉组合物颗粒干燥失重≤3.0％，颗粒粒径为100um-190um。
18.优选地，所述替勃龙原料粒径d90为5μm-15μm。
19.优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
20.本发明再一目的是提供上述替勃龙组合物的制备方法，包括如下步骤：
21.(1)将替勃龙和乳糖-淀粉组合物颗粒混合，得混合物1；
22.(2)将混合物1和润滑剂混合；
23.(3)压片即得。
24.优选地，步骤(1)中所述混合的时间为5-30min。
25.优选地，步骤(2)中所述混合的时间为2-10min。
26.优选地，步骤(3)采用6.0mm圆形冲模进行压片，压片后片剂的硬度为7-8kg。
27.优选地，上述替勃龙组合物的制备方法，包括如下步骤：
28.(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量70m3/h～90m3/h、进风温度60℃～80℃、物料温度30℃～45℃，蠕动泵转速3r/min～20r/min，雾化压力：1kg/cm3～5kg/cm3，物料干燥失重≤3.0％；
29.(2)混合1：按比例称量原料药，再和颗粒混合10-20min；
30.(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
31.(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7-8kg。
32.在进行替勃龙片详细的处方工艺研究过程中，并同上市对照制剂(商品名：livial，厂家：n.v.organon)进行体外溶出对比以及稳定性研究中，意外发现，采取先制备溶出对比以及稳定性研究中，意外发现，采取先制备乳糖-淀粉颗粒再外加原料的工艺，当采用乳糖-淀粉颗粒再外加原料的工艺，当采用乳糖-淀粉(含胶态二氧化硅)按一定的比例采用特殊工艺制备成一定粒径的空白，再外加替勃龙原料和润滑剂所制备的片剂，能够达到和参比制剂体外在有区分力溶出介质中相似，且在不加抗氧剂的条件下稳定性有关物质能够达到和参比制剂相似。颗粒粒径范围之外的溶出不能同参比制剂相似，乳糖-淀粉(含胶态二氧化硅)比例之外的颗粒制备的片剂溶出可能达不到和参比制剂相似，不加抗氧剂达不到稳定性同参比制剂相同的稳定性。
33.本发明还有一个目的是提供上述替勃龙组合物在制备治疗绝经药物中的应用。
34.与现有技术相比，本发明的有益效果：
35.(1)本发明组合物减少抗氧剂的加入，能够达到优良的稳定性，采用特殊的工艺控
制能达到和上市的对照制剂体外等效，减少了抗氧剂的摄入对人体的伤害，提高了替勃龙制剂的安全性和有效性，提高了患者的依从性，具有非常大的临床价值以及社会意义。
36.(2)替勃龙易酸碱降解和氧化，本发明通过控制制备的乳糖-淀粉颗粒的形态，直接影响原料的附着状态，隔绝水分以及空气，有效改善了产品的稳定性，从而改善体外溶出。
37.(3)本发明辅料简单，采用的工艺设备简单，制备条件温和，适合工业大规模生产，具有良好的实用价值。
附图说明
38.图1为参比制剂同实施例1-6的溶出曲线图；
39.图2为参比制剂同实施例同实施例7-15溶出曲线图；
40.图3为参比制剂同实施例同实施例16-21溶出曲线图；
41.图4为参比制剂同实施例同实施例22-24溶出曲线图。
具体实施方式
42.下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
43.以下实施例1-实施例6为本发明技术方案；实施例7-实施例24为本发明对比实施例。
44.本发明替勃龙片各原辅料使用的型号厂家见表1。
45.表1各实施例使用的原辅料信息
[0046][0047][0048]
实施例1
[0049]
本实施例的配方见表2。
[0050]
表2实施例1配方表
[0051][0052]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0053]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量70m3/h、进风温度60℃、物料温度30℃，蠕动泵转速8r/min，雾化压力：2kg/cm3，物料干燥失重3.0％；
[0054]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合10min；
[0055]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0056]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.3kg。
[0057]
实施例2
[0058]
本实施例的配方见表3。
[0059]
表3实施例2配方表
[0060][0061]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0062]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量80m3/h、进风温度70℃、物料温度40℃，蠕动泵转速15r/min，雾化压力：3kg/cm3，物料干燥失重2.0％；
[0063]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合15min；
[0064]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0065]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.5kg。
[0066]
实施例3
[0067]
本实施例的配方见表4。
[0068]
表4实施例3配方表
[0069][0070]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0071]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量90m3/h、进风温度80℃、物料温度45℃，蠕动泵转速20r/min，雾化压力：5kg/cm3，物料干燥失重3.0％；
[0072]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合20min；
[0073]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0074]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.2kg。
[0075]
实施例4
[0076]
本实施例的配方见表5。
[0077]
表5实施例4配方表
[0078][0079]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0080]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量90m3/h、进风温度80℃、物料温度35℃，蠕动泵转速15r/min，雾化压力：4kg/cm3，物料干燥失重1.5％；
[0081]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合15min；
[0082]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0083]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg。
[0084]
实施例5
[0085]
本实施例的配方见表6。
[0086]
表6实施例5配方表
[0087][0088]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0089]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流化状态下，喷雾加入，批进风量90m3/h、进风温度70℃、物料温度35℃，蠕动泵转速10r/min，雾化压力：3kg/cm3，物料干燥失重2.0％；
[0090]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合15min；
[0091]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0092]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.5kg。
[0093]
实施例6
[0094]
本实施例的配方见表7。
[0095]
表7实施例6配方表
[0096][0097]
本实施例替勃龙片制备工艺如下：
[0098]
(1)乳糖-淀粉颗粒制备：加入处方量的乳糖、淀粉、二氧化硅置流化床中，用采用配制好的相应浓度的淀粉浆，物料流花状态下，喷雾加入，批进风量70m
3/
h、进风温度80℃、物料温度35℃，蠕动泵转速20r/min，雾化压力：2kg/cm3，物料干燥失重2.0％；
[0099]
(2)混合1:按比例称量原料药，再和颗粒混合10min；
[0100]
(3)混合2：按比例加入硬脂酸镁与颗粒进行混合5min；
[0101]
(4)压片：采用6.0mm圆形冲模进行压片，按目标片重，模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg。
[0102]
对比例：实施例7至实施例24
[0103]
实施例7
[0104]
本实施例的配方见表8。
[0105]
本实施例与实施例1的区别在于乳糖与淀粉的的配比不合适，具体配料如下表8：
[0106]
表8实施例7配方表
[0107][0108]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.6kg；
[0109]
制备方法见实施例1。
[0110]
实施例8
[0111]
本实施例的配方见表9。
[0112]
表9实施例8配方表
[0113]
本实施例与实施例1的区别在于淀粉与淀粉浆中的淀粉配比不合适，具体配料如下表9：
[0114]
[0115][0116]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.5kg；
[0117]
制备方法见实施例1。
[0118]
实施例9
[0119]
本实施例的配方见表10。
[0120]
本实施例与实施例1的区别在于淀粉与淀粉浆中的淀粉配比不合适，具体配料如下表10。
[0121]
表10实施例9配方表
[0122]
[0123]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.8kg；
[0124]
制备方法见实施例1。
[0125]
实施例10
[0126]
本实施例的配方见表11。
[0127]
本实施例与实施例1的区别在于硬脂酸镁的配比不佳。
[0128]
表11实施例10配方表
[0129][0130]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.5kg；
[0131]
制备方法见实施例1。
[0132]
实施例11
[0133]
本实施例与实施例1的区别在于硬脂酸镁的配比不佳，具体配方见表12。
[0134]
表12实施例11配方表
[0135][0136]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.5kg；
[0137]
制备方法见实施例1。
[0138]
实施例12
[0139]
本实施例的配方见表13。本实施例与实施例1的区别在于配制的淀粉浆浓度不同，具体配方见表13。
[0140]
表13实施例12配方表
[0141]
[0142][0143]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg；
[0144]
制备方法见实施例1。
[0145]
实施例13
[0146]
本实施例与实施例1的区别在于配制的淀粉浆浓度不同，具体配方见表14。
[0147]
表14实施例13配方表
[0148]
[0149][0150]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.9kg；
[0151]
制备方法见实施例1。
[0152]
实施例14
[0153]
本实施例的配方见表15。本实施例与实施例1区别在于，采用微晶纤维素进行制粒。
[0154]
表15实施例14配方表
[0155][0156]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg；
[0157]
制备方法见实施例1。
[0158]
实施例15
[0159]
本实施例的配方见表16。本实施例与实施例1区别在于，采用预胶化淀粉进行制粒。
[0160]
表16实施例15配方表
[0161][0162]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.2kg；
[0163]
制备方法见实施例1。
[0164]
实施例16
[0165]
本实施例的配方见表17。本实施例与实施例1区别在于胶态二氧化硅用量不同。
[0166]
表17实施例16配方表
[0167]
[0168][0169]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.1kg；
[0170]
制备方法见实施例1。
[0171]
实施例17
[0172]
本实施例的配方见表18。本实施例与实施例1区别在于胶态二氧化硅用量不同。
[0173]
表18实施例17配方表
[0174][0175]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度6.9kg；
[0176]
制备方法见实施例1。
[0177]
实施例18
[0178]
本实施例的配方见表19。本实施例与实施例1区别在于乳糖淀粉颗粒粒径不同。
[0179]
表19实施例18配方表
[0180][0181]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.2kg；
[0182]
制备方法见实施例1。
[0183]
实施例19
[0184]
本实施例的配方见表20。本实施例与实施例1区别在于乳糖淀粉颗粒粒径不同。
[0185]
表20实施例19配方表
[0186]
[0187][0188]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.1kg。
[0189]
制备方法见实施例1。
[0190]
实施例20
[0191]
本实施例的配方见表21。本实施例与实施例1区别在于替勃龙原料粒径不同。
[0192]
表21实施例20配方表
[0193]
[0194][0195]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.2kg。
[0196]
制备方法见实施例1。
[0197]
实施例21
[0198]
本实施例的配方见表22。本实施例与实施例1区别在于替勃龙原料粒径不同。
[0199]
表22实施例21配方表
[0200][0201]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg。
[0202]
制备方法见实施例1。
[0203]
实施例22
[0204]
本实施例的配方见表23。本实施例与实施例1区别在于润滑剂不同。
[0205]
表23实施22配方表
[0206][0207]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.3kg。
[0208]
制备方法见实施例2。
[0209]
实施例23
[0210]
本实施例的配方见表24。本实施例与实施例1区别在于润滑剂不同。
[0211]
表24实施例23配方表
[0212]
[0213][0214]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.1kg。
[0215]
制备方法见实施例2。
[0216]
实施例24
[0217]
本实施例的配方见表25，本组方与实施例1不同的是不添加胶态二氧化硅，采用滑石粉。
[0218]
表25实施例24配方表
[0219][0220]
压片：模具，圆形，直径6.0mm，硬度7.4kg。
[0221]
制备方法见实施例1。
[0222]
实施例25溶出度试验
[0223]
将实施例1至实施例24所得组合物(片剂)、上市的参比制剂(批号：u013733，厂家：n.v.organon)进行体外对比，采用的方法为中国药典溶出度检测方法，浆法，介质：ph6.8缓冲盐900ml，转速为50rpm。
[0224]
溶出结果见表26，参比制剂同实施例1-实施例6的曲线图见图1，参比制剂同实施例同实施例7-15溶出曲线图见图2，参比制剂同实施例16-21见图3，参比制剂同实施例22-24溶出曲线图见图4。
[0225]
同时，将各样品在高温60℃放置0天、30天进行有关物质的检测(检测方法高效液相，c8色谱柱，波长：205nm，甲醇-乙腈-水(5:40:53))。高温60℃放置30天样品有关物质的含量见表27。
[0226]
表26实施例1-24及上市参比制溶出溶出结果
[0227]
[0228][0229]
*注：实施例10因压片出片困难，因此溶出未进行检测。
[0230]
表27稳定性考查数据(60℃30天)结果
[0231][0232][0233]
结果分析：实施例1-6为本发明组合物，其中实施例1-2效果最佳。
[0234]
实施例7、8、9为乳糖-淀粉颗粒中乳糖与淀粉的比例不合适，处方9释放太快，处方7、8制备的颗粒不佳，释放很慢；
[0235]
实施例10-11是硬脂酸镁范围之外的对比实施例；实施例10加入太少，出片困难，溶出和有关物质未进行检测，实施例11加入太多溶出偏慢，且不稳定；
[0236]
实施例12、13考查了淀粉浆浓度外的对比实施例，表明淀粉浆太稀制备的颗粒达不到要求导致溶出偏慢，淀粉浆浓度太高，原料和颗粒的附着情况改善，改变静电的影响，导致溶出偏快；
[0237]
实施例14-15未使用淀粉和乳糖制备颗粒的对比实施例，导致溶出偏慢，稳定性有关物质也不太好；
[0238]
实施例16-17为胶态二氧化硅用量范围外的对比实施例，但是有关物质不稳定；
[0239]
实施例18-19乳糖淀粉颗粒粒径范围之外的对比实施例，太小，溶出偏慢，太大，溶出太快；
[0240]
实施例20-21原料粒径范围外的对比实施例，太小静电原因溶出会慢，太大也会稍慢；
[0241]
实施例22-23润滑剂硬脂酸镁之外的实施例，溶出还好，但是有关物质不稳定；
[0242]
实施例24为未使用胶态二氧化硅，溶出还可以和参比相似，但是有关物质不稳定。
[0243]
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。