一种治疗细胞因子风暴的药物及其应用的制作方法

本发明涉及药物领域。具体地说，本发明涉及缓解、消除或减轻细胞因子风暴的药物。

背景技术：

1、细胞因子风暴(cytokine storm，cs)是由于人体受到创伤、感染或者某些药物引发的免疫系统过度激活，导致体液中多种细胞因子在短时间内大量产生，从而引起的全身炎症反应综合征，可诱发脓毒性休克及多器官功能障碍综合征，最终导致患者死亡。

2、细胞因子风暴常在感染性疾病中发生，如流感病毒感染、严重急性呼吸综合征和禽流感h5n1感染等。另外，一些免疫疗法，如双特异性抗体和car-t细胞疗法，在临床应用时导致的细胞因子风暴也称为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，crs)。同时，细胞因子风暴造成的多器官衰竭也是导致重症新型冠状肺炎病人死亡的重要因素。

3、目前临床上治疗细胞因子风暴的手段主要包括以下4个方面：

4、①抗休克治疗：输液保障血容量，应用血管活性药物，必要时机械通气，保护重要脏器的功能；②支持和对症治疗：常规输液，维持水、电解质及酸碱平衡，营养支持等；③抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生：临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗(肾上腺糖皮质激素等)，应用非甾体类抗炎药和自由基清除剂(大量维生素c，维生素e)等；④抗体中和细胞因子风暴：针对升高的细胞因子通过单克隆抗体中和起作用，如抗il-6的托珠单抗。

5、但前两者只是临床上为保住重症患者性命而做的支持性治疗，只治标，能够恢复患者体力，但并不针对细胞因子风暴，无法根本上消除炎症反应；第三种激素治疗虽然可以非特异性地抑制的炎症反应，但使用激素的副作用较大，长期使用时副作用更加明显，例如长期使用糖皮质激素容易引起二重感染、糖尿病、骨质疏松、高血压和骨坏死等副作用。第四种的单克隆抗体治疗只能针对一种细胞因子，而细胞因子风暴相关病症，例如新型冠状肺炎，由于covid-19激活的免疫细胞和其他基质细胞释放过多的促炎细胞因子，包括tnf-α、il-6、il-1β、il-1、il-8、g-csf、mcp-1、ip-10和mip-1α等，仅抑制单一的il-6或tnf-α细胞因子，难以对抗这种细胞因子风暴。

6、因此，本领域急需能够缓解、消除或减轻细胞因子风暴的药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种能够缓解、消除或减轻细胞因子风暴的药物。

2、本发明的另一目的在于提供一种能够缓解、消除或减轻细胞因子风暴的方法。

3、在第一方面，本发明提供白介素10(il-10)在制备缓解、消除或减轻细胞因子风暴的药物中的用途。

4、在优选的实施方式中，所述的细胞因子风暴是指与健康受试者中的相应血液水平相比，受试者中的细胞因子血液水平升高至少300-5000％。

5、在优选的实施方式中，白介素-10(il-10)包括重组白介素-10(rhil-10)、递送系统包载的il-10制品(如细胞外囊泡装载的il-10制品)、il-10基因制品、peg化il-10、il-10变构体、其它形式的衍生物以及含有il-10的药物组合物等。

6、在具体的实施方式中，所述白介素10是鼠源白介素10或人白介素10；优选人白介素10。

7、在具体的实施方式中，所述缓解、消除或减轻细胞因子风暴是指降低细胞因子风暴导致的炎症、或改善细胞因子风暴导致的多器官损伤、或器官衰竭。

8、在具体的实施方式中，所述器官包括但不限于肺、肾脏、心脏、肝脏、脾脏、皮肤、血管和淋巴系统、神经系统，优选肺、肾脏、肝脏、心脏。

9、在具体的实施方式中，所述细胞因子是：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子；优选炎性细胞因子，例如il-1、il-2、il-4、il-6、il-8、il-12、il-17、il-18、ip-10、tnf-α、tnf-β、ifn-γ、ifn-α、mcp-1、mip-1α、mip-1β。

10、在具体的实施方式中，所述细胞因子风暴是由下列病毒、细菌、真菌、寄生虫引起的或是在以下病症发生发展过程中出现的细胞因子风暴：冠状病毒感染、流感病毒感染、汉坦病毒感染、黄病毒感染、埃-巴病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、埃波拉病毒感染、逆转录病毒感染、花斑癣病毒感染、曲霉菌感染、白色念珠菌感染、新隐球菌感染、化脓性链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、肺炎克雷伯菌感染和鼠疫耶尔森菌感染、恶性疟原虫感染、covid-19、出血热疾病、过敏、中枢神经系统的阿尔茨海默氏病、贝克氏病、毛细管泄漏综合征、缺血再灌注、慢性肺病、免疫复合物肾小球肾炎、churg-strauss综合征、囊性纤维化、地热吉兰巴尔、kimura氏病、多发性硬化、ms脑膜炎胰腺炎、先兆子痫、视网膜炎、同种异体移植排斥反应、慢性炎症、急性缺血、外伤和外科手术、心脏病理和多器官衰竭、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征、arthus反应、烧伤、克罗恩病、皮肌炎、药物诱导的假性变态反应、forssman休克、肾小球肾炎、溶血性贫血、出血性休克、血液透析反应、遗传性角化病、亨廷顿氏病、自然流产导致的不孕症、局部缺血再灌注损伤、人复合物诱导的脉管炎、多发性硬化、重症肌无力、匹克氏病、阵发性夜间血红蛋白尿、旁路后综合征、银屑病、类风湿性关节炎和脓毒性休克；

11、或者，所述细胞因子风暴是免疫疗法导致的细胞因子风暴；优选地，所述免疫疗法包括但不限于双特异性抗体治疗或者过继性免疫细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于过继性nk细胞治疗或过继性t细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于car nk细胞治疗或car t细胞治疗。

12、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是细胞因子释放综合征。

13、在具体的实施方式中，所述药物是适合雾化吸入给药或肺部局部给药或皮下全身给药的剂型。

14、在具体的实施方式中，所述白介素-10的给药浓度范围为1ng/kg-1000ng/kg；优选1ng/kg-100ng/kg；更优选5ng/kg-20ng/kg；最优选10ng/kg。

15、在优选的实施方式中，所述缓解、消除或减轻细胞因子风暴的药物的使用说明书中记载白介素-10在进行免疫疗法之前的10-60分钟，优选20-40分钟，更优选约30分钟给予。

16、在第二方面，本发明提供白介素10(il-10)或包含白介素10的药物组合物，用于缓解、消除或减轻细胞因子风暴。

17、在优选的实施方式中，所述的细胞因子风暴是指与健康受试者中的相应血液水平相比，受试者中的细胞因子血液水平升高至少300-5000％。

18、在优选的实施方式中，白介素-10(il-10)包括重组白介素-10(rhil-10)、递送系统包载的il-10制品(如细胞外囊泡装载的il-10制品)、il-10基因制品、peg化il-10、il-10变构体、其它形式的衍生物等。

19、在优选的实施方式中，所述白介素10是鼠源白介素10或人白介素10；优选人白介素10。

20、在优选的实施方式中，所述缓解、消除或减轻细胞因子风暴是指降低细胞因子风暴导致的炎症、或改善细胞因子风暴导致的多器官损伤、或器官衰竭。

21、在优选的实施方式中，所述器官包括但不限于肺、肾脏、心脏、肝脏、脾脏、皮肤、血管和淋巴系统、神经系统，优选肺、肾脏、肝脏、心脏。

22、在优选的实施方式中，所述细胞因子是：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子；优选炎性细胞因子，例如il-1、il-2、il-4、il-6、il-8、il-12、il-17、il-18、ip-10、tnf-α、tnf-β、ifn-γ、ifn-α、mcp-1、mip-1α、mip-1β。

23、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是由下列病毒、细菌、真菌、寄生虫引起的或是在以下病症发生发展过程中出现的细胞因子风暴：冠状病毒感染、流感病毒感染、汉坦病毒感染、黄病毒感染、埃-巴病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、埃波拉病毒感染、逆转录病毒感染、花斑癣病毒感染、曲霉菌感染、白色念珠菌感染、新隐球菌感染、化脓性链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、肺炎克雷伯菌感染和鼠疫耶尔森菌感染、恶性疟原虫感染、covid-19、出血热疾病、过敏、中枢神经系统的阿尔茨海默氏病、贝克氏病、毛细管泄漏综合征、缺血再灌注、慢性肺病、免疫复合物肾小球肾炎、churg-strauss综合征、囊性纤维化、地热吉兰巴尔、kimura氏病、多发性硬化、ms脑膜炎胰腺炎、先兆子痫、视网膜炎、同种异体移植排斥反应、慢性炎症、急性缺血、外伤和外科手术、心脏病理和多器官衰竭、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征、arthus反应、烧伤、克罗恩病、皮肌炎、药物诱导的假性变态反应、forssman休克、肾小球肾炎、溶血性贫血、出血性休克、血液透析反应、遗传性角化病、亨廷顿氏病、自然流产导致的不孕症、局部缺血再灌注损伤、人复合物诱导的脉管炎、多发性硬化、重症肌无力、匹克氏病、阵发性夜间血红蛋白尿、旁路后综合征、银屑病、类风湿性关节炎和脓毒性休克；

24、或者，所述细胞因子风暴是免疫疗法导致的细胞因子风暴；优选地，所述免疫疗法包括但不限于双特异性抗体治疗或者过继性免疫细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于过继性nk细胞治疗或过继性t细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于car nk细胞治疗或car t细胞治疗。

25、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是细胞因子释放综合征。

26、在优选的实施方式中，所述白介素-10或包含白介素-10的药物组合物是适合雾化吸入给药或肺部局部给药或皮下全身给药的剂型。

27、在优选的实施方式中，所述白介素-10的给药浓度范围为1ng/kg-1000ng/kg；优选1ng/kg-100ng/kg；更优选5ng/kg-20ng/kg；最优选10ng/kg。

28、在优选的实施方式中，所述白介素-10在进行免疫疗法之前的10-60分钟，优选20-40分钟，更优选约30分钟给予。

29、在第三方面，本发明提供一种缓解、消除或减轻细胞因子风暴的方法，包括将治疗有效量的白介素10(il-10)或包含白介素10的药物组合物给予有此需要的对象。

30、在优选的实施方式中，所述对象是哺乳动物，优选人。

31、在优选的实施方式中，所述的细胞因子风暴是指与健康受试者中的相应血液水平相比，受试者中的细胞因子血液水平升高至少300-5000％。

32、在优选的实施方式中，白介素-10(il-10)包括重组白介素-10(rhil-10)、递送系统包载的il-10制品(如细胞外囊泡装载的il-10制品)、il-10基因制品、peg化il-10、il-10变构体、其它形式的衍生物等。

33、在优选的实施方式中，所述白介素10是鼠源白介素10或人白介素10；优选人白介素10。

34、在优选的实施方式中，所述缓解、消除或减轻细胞因子风暴是指降低细胞因子风暴导致的炎症、或改善细胞因子风暴导致的多器官损伤、或器官衰竭。

35、在优选的实施方式中，所述器官包括但不限于肺、肾脏、心脏、肝脏、脾脏、皮肤、血管和淋巴系统、神经系统，优选肺、肾脏、肝脏、心脏。

36、在优选的实施方式中，所述细胞因子是：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子；优选炎性细胞因子，例如il-1、il-2、il-4、il-6、il-8、il-12、il-17、il-18、ip-10、tnf-α、tnf-β、ifn-γ、ifn-α、mcp-1、mip-1α、mip-1β。

37、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是由下列病毒、细菌、真菌、寄生虫引起的或是在以下病症发生发展过程中出现的细胞因子风暴：冠状病毒感染、流感病毒感染、汉坦病毒感染、黄病毒感染、埃-巴病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、埃波拉病毒感染、逆转录病毒感染、花斑癣病毒感染、曲霉菌感染、白色念珠菌感染、新隐球菌感染、化脓性链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、肺炎克雷伯菌感染和鼠疫耶尔森菌感染、恶性疟原虫感染、covid-19、出血热疾病、过敏、中枢神经系统的阿尔茨海默氏病、贝克氏病、毛细管泄漏综合征、缺血再灌注、慢性肺病、免疫复合物肾小球肾炎、churg-strauss综合征、囊性纤维化、地热吉兰巴尔、kimura氏病、多发性硬化、ms脑膜炎胰腺炎、先兆子痫、视网膜炎、同种异体移植排斥反应、慢性炎症、急性缺血、外伤和外科手术、心脏病理和多器官衰竭、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征、arthus反应、烧伤、克罗恩病、皮肌炎、药物诱导的假性变态反应、forssman休克、肾小球肾炎、溶血性贫血、出血性休克、血液透析反应、遗传性角化病、亨廷顿氏病、自然流产导致的不孕症、局部缺血再灌注损伤、人复合物诱导的脉管炎、多发性硬化、重症肌无力、匹克氏病、阵发性夜间血红蛋白尿、旁路后综合征、银屑病、类风湿性关节炎和脓毒性休克；

38、或者，所述细胞因子风暴是免疫疗法导致的细胞因子风暴；优选地，所述免疫疗法包括但不限于双特异性抗体治疗或者过继性免疫细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于过继性nk细胞治疗或过继性t细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于car nk细胞治疗或car t细胞治疗。

39、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是细胞因子释放综合征。

40、在优选的实施方式中，所述白介素-10或包含白介素-10的药物组合物通过雾化吸入给药或肺部局部给药或皮下全身给药。

41、在优选的实施方式中，所述白介素-10的给药浓度范围为1ng/kg-1000ng/kg；优选1ng/kg-100ng/kg；更优选5ng/kg-20ng/kg；最优选10ng/kg。

42、在优选的实施方式中，所述白介素-10在进行免疫疗法之前的10-60分钟，优选20-40分钟，更优选约30分钟给予。

43、在第四方面，本发明提供一种进行免疫治疗的方法，所述方法包括在进行免疫治疗之前或者在进行免疫治疗的同时将治疗有效量的白介素10(il-10)或包含白介素10的药物组合物给予有此需要的对象，以缓解、消除或减轻细胞因子风暴的步骤。

44、在优选的实施方式中，所述对象是哺乳动物，优选人。

45、在优选的实施方式中，所述的细胞因子风暴是指与健康受试者中的相应血液水平相比，受试者中的细胞因子血液水平升高至少300-5000％。

46、在优选的实施方式中，白介素-10(il-10)包括重组白介素-10(rhil-10)、递送系统包载的il-10制品(如细胞外囊泡装载的il-10制品)、il-10基因制品、peg化il-10、il-10变构体、其它形式的衍生物等。

47、在优选的实施方式中，所述白介素10是鼠源白介素10或人白介素10；优选人白介素10。

48、在优选的实施方式中，所述缓解、消除或减轻细胞因子风暴是指降低细胞因子风暴导致的炎症、或改善细胞因子风暴导致的多器官损伤、或器官衰竭。

49、在优选的实施方式中，所述器官包括但不限于肺、肾脏、心脏、肝脏、脾脏、皮肤、血管和淋巴系统、神经系统，优选肺、肾脏、肝脏、心脏。

50、在优选的实施方式中，所述细胞因子是：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子；优选炎性细胞因子，例如il-1、il-2、il-4、il-6、il-8、il-12、il-17、il-18、ip-10、tnf-α、tnf-β、ifn-γ、ifn-α、mcp-1、mip-1α、mip-1β。

51、在优选的实施方式中，所述免疫疗法包括但不限于双特异性抗体治疗或者过继性免疫细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于过继性nk细胞治疗或过继性t细胞治疗；更优选地，所述过继性免疫细胞治疗包括但不限于car nk细胞治疗或cart细胞治疗。

52、在优选的实施方式中，所述细胞因子风暴是细胞因子释放综合征。

53、在优选的实施方式中，所述白介素-10或包含白介素-10的药物组合物通过雾化吸入给药或肺部局部给药或皮下全身给药。

54、在优选的实施方式中，所述白介素-10的给药浓度范围为1ng/kg-1000ng/kg；优选1ng/kg-100ng/kg；更优选5ng/kg-20ng/kg；最优选10ng/kg。

55、在优选的实施方式中，所述白介素-10在进行免疫疗法之前的10-60分钟，优选20-40分钟，更优选约30分钟给予。

56、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。