1.本发明涉及胶囊制备领域，具体是涉及一种具有骨化三醇成分的软胶囊及其制备方法。
背景技术：
2.药物口服制剂的吸收受其理化性质、制剂处方工艺、规格以及人体胃肠道生理环境等因素影响，其中药物的溶解性或溶出是重要考虑因素。随着新药开发难度的增加，常需通过制剂技术手段来改善和提高难溶性药物在体内的溶出以达到所期望的药动学指标。
3.软胶囊剂中药物以溶液或半固体形式暴露在胃肠道中，故体内吸收快于普通固体制剂，是改善或增强药物在体内的药动学行为的一种制剂技术。溶出度试验是评价和控制药品固体制剂质量的重要指标，也是了解药物在体内的释药特性的一种简单方法，已被国内外药品监管机构列为药品注册申请不可或缺的研究内容之一，也是我国当前开展仿制药质量和疗效一致性评价及上市后变更研究的重要项目。
4.软胶囊剂在国内外药典均有收载，标准中是否规定溶出度检查一直存有困惑和难度。早期部分软胶囊的内容物为均匀的水溶液或油溶液，是否有必要测定其溶出度存在着不同的观点；为提高难溶性药物溶解度，部分软胶囊内容物为亲脂性(油性)的，囊体破裂后在溶出介质中不能快速形成大小和分布均匀的混悬液而使溶出结果呈现高变异性；建立科学合理可行的软胶囊溶出度试验方法已成为软胶囊制剂研究和质量控制的关注重点。
5.因此，需要提供一种具有骨化三醇成分的软胶囊及其制备方法，旨在解决上述问题。
技术实现要素：
6.针对现有技术存在的不足，本发明实施例的目的在于提供一种具有骨化三醇成分的软胶囊及其制备方法，旨在解决现有的胶囊压丸制备设备存在功能单一的缺点。
7.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种具有骨化三醇成分的软胶囊，包括药液和软质囊材，所述药液包括如下重量份原料：骨化三醇0.30-0.40份、抗氧化剂44.2-45.4份、药用无水乙醇440-456份、油状溶剂223500-225200份；其中，所述抗氧化剂为丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种；油状溶剂为芝麻油、大豆油、甘油、中链甘油三酸酯中的一种；所述软质囊材包括如下重量份原料：胶囊用明胶99500-100500份、保湿剂17500-18500份、增塑剂8660-9430份、遮蔽剂478-523份、着色剂146-154份、纯化水325-414份；其中，保湿剂为甘油、卵磷脂、磷脂中的一种；增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨醇溶液、1,2,4—丁三醇中的一种；遮蔽剂为二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种；着色剂为黄氧化铁、红氧化铁、蓝氧化铁、黑氧化铁中的一种。
8.一种具有骨化三醇成分的软胶囊的制备方法，应用于上述所述的具有骨化三醇成分的软胶囊，包括以下步骤：s1、配料：将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯分别用无水乙醇溶解，转移至不锈钢桶中，将称量好的骨化三醇原料药直接倒入不锈钢桶中，用无水乙醇多次冲洗称取原料药的容器和工具，加入中链甘油三酸酯混合均匀，最后加入中链甘油三酸酯至处方量的加料顺序；配料罐内温度：25
°
c以下；搅拌时间：2小时；刀片转速为79转/min、主锚转速为15转/min、搅拌器转速为800转/min；配料罐内充氮后压力：0.1～0.2bar；向配料液桶中充氮时间：5min；骨化三醇含量应为标示量的90.0%~112.8%；每丸含丁基羟基苯甲醚与二丁基羟基甲苯均应为15.2~16.8μg/160mg；s2、化胶：山梨醇溶液、纯化水和甘油、明胶、黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛混悬液的加料顺序；黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛直接溶于纯化水中制成混悬液；明胶加入温度为72～75
°
c；抽真空的起始温度：72～75
°
c；抽真空时的真空度：-0.4～-0.9bar；抽真空截止至罐内重量占理论重量的比例为90%～96%（即重量下降比为4%～10%）；贮胶温度：60
±5°
c；贮胶时间：72小时内使用完毕；胶液呈红色粘稠状，无明显异物，黏度：8000～20000mpa
·
s；s3、压丸：以2转/分钟的车速开始压丸后，将前6分钟的胶丸作为不合格品废弃；压丸机车速：2.0～5.0转/分；喷体温度：35.0～45.0
°
c；明胶盒保温温度：55.0～65.0
°
c；胶皮厚度；0.70～0.82mm；冷却温度：8.0～20.0
°
c；与平均装量相比装量差异限度为
±
6%，表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s4、干燥：干燥时长：总干燥时长为15-16小时，其中初干6小时；转笼转速：22～27转/分钟；干燥机内部湿度：初干相对湿度不超过50%，终干相对湿度不超过25%；表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s5、检丸：无异形丸、大小粒、粘结、漏液、空丸、脏丸、胶皮裂纹、色泽不均；s6、内包：pvc成型加热温度：115
°
c～145
°
c；热封温度：200～240
°
c；泡罩无明显凹陷；封合紧密、平整，无明显皱褶；无切偏、四角为光滑的圆角；画面端正洁净、无异物。
9.作为本发明进一步的方案，在所述s3中，所述压丸使用到压丸制备设备，所述压丸制备设备包括底板，所述底板上设置有压丸箱，所述压丸箱上设置有若干个进料箱，所述进料箱上设置有用于进料的进料管，所述进料箱内设置有搅拌机构，所述压丸箱内设置有搅拌输料机构，所述搅拌输料机构的下方依次设置有压丸机构、抛光机构和筛分导料机构，所
述搅拌输料机构、压丸机构、抛光机构和筛分导料机构均与搅拌机构相连接，所述压丸箱的外侧通过第三导料管连通有干燥箱，所述干燥箱固定安装于底板上，所述干燥箱上铰接有第二箱门，所述底板上铰接有第一箱门。
10.作为本发明进一步的方案，所述搅拌机构包括主搅拌轴、搅拌叶、空心管、电机和同步件，所述主搅拌轴均转动连接于进料箱和压丸箱的内部，所述主搅拌轴上设置有若干个搅拌叶，所述空心管转动连接于压丸箱上，所述空心管通过第一锥齿轮副转动连接有电机的输出轴，所述电机固定安装于压丸箱上，所述空心管通过同步件转动连接有主搅拌轴，所述进料箱与压丸箱的内部连通处设置有第一导料管。
11.作为本发明进一步的方案，所述搅拌输料机构包括导料斗、搅拌杆、刮板、螺旋输送叶片和第二导料管，所述导料斗设置于压丸箱的内部，所述导料斗的上方设置有第一导料管，且所述空心管转动连接于导料斗内，所述刮板通过若干个搅拌杆固定连接于空心管上，且所述空心管上固定连接有螺旋输送叶片，所述导料斗上固定连通有第二导料管，所述第二导料管上设置有若干用于出料的出料管。
12.作为本发明进一步的方案，所述搅拌输料机构还包括用于加热原料的加热组，所述加热组包括导气管、热风箱、出气管和喷头，所述热风箱固定安装于第三固定板上，所述第三固定板固定安装于进料箱上，所述热风箱通过导气管与空心管的内部相连通，所述空心管通过密封轴承转动连接于导气管上，所述空心管上固定连通有出气管，所述出气管上设置有若干个喷头。
13.作为本发明进一步的方案，所述压丸机构包括压制模具、第一转轴、第一蜗轮和第一蜗杆，所述压制模具通过第一转轴转动连接于出料管的下方，所述压制模具上开设有若干用于压丸的模腔，所述第一转轴上固定连接有第一蜗轮，所述第一蜗轮上啮合连接有第一蜗杆，所述第一蜗杆通过第一固定板转动连接于压丸箱的内部，所述第一蜗杆通过第二锥齿轮副转动连接有主搅拌轴。
14.作为本发明进一步的方案，所述压丸机构还包括用于提升压合质量的压合组，所述压合组包括第一凸轮、推板、推杆、第一弹簧和压丸板，所述第一凸轮固定连接于主搅拌轴上，所述第一凸轮的一侧设置有推板，所述推板固定连接于推杆的一端上，所述推杆通过第二固定板滑动连接于压丸箱的内部，所述推板与第二固定板的连接处设置有第一弹簧，所述推杆的另一端固定连接有用于压合的压丸板。
15.作为本发明进一步的方案，所述抛光机构包括第二蜗杆、第二蜗轮、第一抛光辊和第二抛光辊，所述主搅拌轴的一端固定连接有第二蜗杆，所述第二蜗杆上啮合连接有第二蜗轮，所述第二蜗轮通过第二转轴转动连接于压丸箱的内部，所述第二转轴上固定连接有第一抛光辊，所述第二抛光辊通过第三转轴转动连接于压丸箱的内部，所述第二转轴和第三转轴通过齿轮副转动连接。
16.作为本发明进一步的方案，所述筛分导料机构包括不完全锥齿轮、从动锥齿轮、第四转轴、第二凸轮、导料筛分板和第二弹簧，所述不完全锥齿轮固定连接于第二蜗杆的一端上，所述不完全锥齿轮上设置有若干与从动锥齿轮啮合连接的齿牙，所述从动锥齿轮通过第四转轴转动连接于压丸箱的内部，所述第四转轴上固定连接有第二凸轮，所述第二凸轮的一侧设置有导料筛分板，所述导料筛分板设置有若干通孔，所述导料筛分板的一端转动连接于压丸箱上，所述导料筛分板的一侧与压丸箱的内部连接处设置有第二弹簧，且所述
压丸箱的底部设置有导料坡。
17.本发明提供的一种具有骨化三醇成分的软胶囊及其制备方法，通过研究开发，达到了研究药物与原研药物的一致性，原料药在含量及杂质方面均与原研药品保持一致，制剂成品在崩解时限、平均装量、杂质、含量等也实现了与原研药的质量一致，实现了质量和疗效与原研药一致，并可产业化替代原研进口；通过设置的搅拌机构可对进入的胶囊原料进行初次的搅拌处理，使原料更为细碎，另外搅拌机构可带动搅拌输料机构运作，通过搅拌输料机构中设置的热风箱和出气管，可产生相应的热风对下落的胶囊原料进行加热处理，提升了搅拌的效率，另外设置的搅拌输料机构可对胶囊原料进行混合搅拌以及内壁的清刮处理，避免了胶囊原料在内壁的粘接，让原料能够充分混合和溶解，从而显著提高了软胶囊成品的质量。
18.设置的搅拌机构可带动压丸机构运作，通过设置的压丸机构可进行批量化的压丸加工操作，便于对胶囊进行多次的压合处理，保证了胶囊压合的稳定性。
19.设置的搅拌机构亦可带动抛光机构运作，实现了对胶囊药物的抛光处理，显著提升了胶囊的光滑度，有效的去除了胶囊药物外侧的粉尘，保证了胶囊药物的生产质量，且抛光机构可同步带动筛分导料机构运作，便于将胶囊药物经由第三导料管导入至干燥箱内进行干燥处理，以便于后续的检丸以及内包操作，便于使用。
20.为更清楚地阐述本发明的结构特征和功效，下面结合附图与具体实施例来对本发明进行详细说明。
附图说明
21.图1为发明实施例的结构示意图。
22.图2为发明实施例的侧视结构示意图。
23.图3为图2中a的放大结构示意图。
24.图4为发明实施例的剖视结构示意图。
25.图5为图4中b的放大结构示意图。
26.图6为图4中c的放大结构示意图。
27.图7为发明实施例中导料斗的连接结构示意图。
28.图8为发明实施例中导料斗剖视的连接结构示意图。
29.附图标记：1、底板；2、压丸箱；3、干燥箱；4、进料箱；5、进料管；6、空心管；7、第一锥齿轮副；8、电机；9、同步件；10、导气管；11、热风箱；12、主搅拌轴；13、搅拌叶；14、第一导料管；15、出气管；16、喷头；17、搅拌杆；18、刮板；19、导料斗；20、螺旋输送叶片；21、第二导料管；22、出料管；23、压制模具；24、模腔；25、第一转轴；26、第一蜗轮；27、第一蜗杆；28、第一固定板；29、第二锥齿轮副；30、第一凸轮；31、推板；32、推杆；33、第二固定板；34、第一弹簧；35、压丸板；36、第二蜗杆；37、第二蜗轮；38、第二转轴；39、第一抛光辊；40、第二抛光辊；41、第三转轴；42、齿轮副；43、不完全锥齿轮；44、从动锥齿轮；45、第四转轴；46、第二凸轮；47、导料筛分板；48、第二弹簧；49、第三导料管；50、第一箱门；51、第二箱门；52、第三固定板；53、导料坡。
具体实施方式
30.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
31.以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
32.实施例1：一种具有骨化三醇成分的软胶囊，包括药液和软质囊材，所述药液包括如下重量份原料：骨化三醇0.300份、抗氧化剂44.2份、药用无水乙醇440份、油状溶剂223500份；其中，所述抗氧化剂为丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种；油状溶剂为芝麻油、大豆油、甘油、中链甘油三酸酯中的一种；所述软质囊材包括如下重量份原料：胶囊用明胶99500份、保湿剂17500份、增塑剂8660份、遮蔽剂478份、着色剂146份、纯化水325份；其中，保湿剂为甘油、卵磷脂、磷脂中的一种；增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨醇溶液、1,2,4—丁三醇中的一种；遮蔽剂为二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种；着色剂为黄氧化铁、红氧化铁、蓝氧化铁、黑氧化铁中的一种。
33.本发明的一个实施例提供了一种具有骨化三醇成分的软胶囊的制备方法，应用于所述的具有骨化三醇成分的软胶囊，包括以下步骤：s1、配料：将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯分别用无水乙醇溶解，转移至不锈钢桶中，将称量好的骨化三醇原料药直接倒入不锈钢桶中，用无水乙醇多次冲洗称取原料药的容器和工具，加入中链甘油三酸酯混合均匀，最后加入中链甘油三酸酯至处方量的加料顺序；配料罐内温度：25
°
c以下；搅拌时间：2小时；刀片转速为79转/min、主锚转速为15转/min、搅拌器转速为800转/min；配料罐内充氮后压力：0.1bar；向配料液桶中充氮时间：5min；骨化三醇含量应为标示量的90.0%；每丸含丁基羟基苯甲醚与二丁基羟基甲苯均应为15.2μg/160mg；s2、化胶：山梨醇溶液、纯化水和甘油、明胶、黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛混悬液的加料顺序；黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛直接溶于纯化水中制成混悬液；明胶加入温度为72
°
c；抽真空的起始温度：72
°
c；抽真空时的真空度：-0.9bar；抽真空截止至罐内重量占理论重量的比例为90%%（即重量下降比为4%）；贮胶温度：55
°
c；贮胶时间：72小时内使用完毕；胶液呈红色粘稠状，无明显异物，黏度：8000mpa
·
s；s3、压丸：以2转/分钟的车速开始压丸后，将前6分钟的胶丸作为不合格品废弃；压丸机车速：2.0转/分；喷体温度：35.0
°
c；明胶盒保温温度：55.0
°
c；胶皮厚度；0.70mm；冷却温度：8.0
°
c；
与平均装量相比装量差异限度为
±
6%，表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s4、干燥：干燥时长：总干燥时长为15小时，其中初干6小时；转笼转速：22转/分钟；干燥机内部湿度：初干相对湿度不超过50%，终干相对湿度不超过25%；表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s5、检丸：无异形丸、大小粒、粘结、漏液、空丸、脏丸、胶皮裂纹、色泽不均等；s6、内包：pvc成型加热温度：115
°c°
c；热封温度：200
°
c；泡罩无明显凹陷；封合紧密、平整，无明显皱褶；无切偏、四角为光滑的圆角；画面端正洁净、无异物。
34.实施例2：一种具有骨化三醇成分的软胶囊，包括药液和软质囊材，所述药液包括如下重量份原料：骨化三醇0.40份、抗氧化剂45.4份、药用无水乙醇456份、油状溶剂225200份；其中，所述抗氧化剂为丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种；油状溶剂为芝麻油、大豆油、甘油、中链甘油三酸酯中的一种；所述软质囊材包括如下重量份原料：胶囊用明胶100500份、保湿剂18500份、增塑剂9430份、遮蔽剂523份、着色剂154份、纯化水414份；其中，保湿剂为甘油、卵磷脂、磷脂中的一种；增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨醇溶液、1,2,4—丁三醇中的一种；遮蔽剂为二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种；着色剂为黄氧化铁、红氧化铁、蓝氧化铁、黑氧化铁中的一种。
35.本发明的一个实施例提供了一种具有骨化三醇成分的软胶囊的制备方法，应用于所述的具有骨化三醇成分的软胶囊，包括以下步骤：s1、配料：将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯分别用无水乙醇溶解，转移至不锈钢桶中，将称量好的骨化三醇原料药直接倒入不锈钢桶中，用无水乙醇多次冲洗称取原料药的容器和工具，加入中链甘油三酸酯混合均匀，最后加入中链甘油三酸酯至处方量的加料顺序；配料罐内温度：25
°
c以下；搅拌时间：2小时；刀片转速为79转/min、主锚转速为15转/min、搅拌器转速为800转/min；配料罐内充氮后压力：0.2bar；向配料液桶中充氮时间：5min；骨化三醇含量应为标示量的112.8%；每丸含丁基羟基苯甲醚与二丁基羟基甲苯均应为16.8μg/160mg；s2、化胶：山梨醇溶液、纯化水和甘油、明胶、黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛混悬液的加料顺序；黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛直接溶于纯化水中制成混悬液；明胶加入温度为75
°
c；抽真空的起始温度：75
°
c；抽真空时的真空度：-0.4bar；抽
真空截止至罐内重量占理论重量的比例为96%（即重量下降比为10%）；贮胶温度：65
°
c；贮胶时间：72小时内使用完毕；胶液呈红色粘稠状，无明显异物，黏度：8000～20000mpa
·
s；s3、压丸：以2转/分钟的车速开始压丸后，将前6分钟的胶丸作为不合格品废弃；压丸机车速：5.0转/分；喷体温度：45.0
°
c；明胶盒保温温度：65.0
°
c；胶皮厚度；0.82mm；冷却温度：20.0
°
c；与平均装量相比装量差异限度为
±
6%，表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s4、干燥：干燥时长：总干燥时长为16小时，其中初干6小时；转笼转速：27转/分钟；干燥机内部湿度：初干相对湿度不超过50%，终干相对湿度不超过25%；表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s5、检丸：无异形丸、大小粒、粘结、漏液、空丸、脏丸、胶皮裂纹、色泽不均等；s6、内包：pvc成型加热温度：145
°
c；热封温度：240
°
c；泡罩无明显凹陷；封合紧密、平整，无明显皱褶；无切偏、四角为光滑的圆角；画面端正洁净、无异物。
36.实施例3：一种具有骨化三醇成分的软胶囊，包括药液和软质囊材，所述药液包括如下重量份原料：骨化三醇0.35份、抗氧化剂44.8份、药用无水乙醇448份、油状溶剂22400份；其中，所述抗氧化剂为丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种；油状溶剂为芝麻油、大豆油、甘油、中链甘油三酸酯中的一种；所述软质囊材包括如下重量份原料：胶囊用明胶100000份、保湿剂18000份、增塑剂9000份、遮蔽剂500份、着色剂150份、纯化水350份；其中，保湿剂为甘油、卵磷脂、磷脂中的一种；增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨醇溶液、1,2,4—丁三醇中的一种；遮蔽剂为二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种；着色剂为黄氧化铁、红氧化铁、蓝氧化铁、黑氧化铁中的一种。
37.本发明的一个实施例提供了一种具有骨化三醇成分的软胶囊的制备方法，应用于所述的具有骨化三醇成分的软胶囊，包括以下步骤：s1、配料：将丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯分别用无水乙醇溶解，转移至不锈钢桶中，将称量好的骨化三醇原料药直接倒入不锈钢桶中，用无水乙醇多次冲洗称取原料药的容器和工具，加入中链甘油三酸酯混合均匀，最后加入中链甘油三酸酯至处方量的加料顺序；配料罐内温度：25
°
c以下；搅拌时间：2小时；刀片转速为79转/min、主锚转速为15转/min、搅拌器转速为800转/min；配料罐内充氮后压力：0.15bar；向配料液桶中充氮时间：5min；
骨化三醇含量应为标示量的106.4%；每丸含丁基羟基苯甲醚与二丁基羟基甲苯均应为16.0μg/160mg；s2、化胶：山梨醇溶液、纯化水和甘油、明胶、黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛混悬液的加料顺序；黄氧化铁、红氧化铁和二氧化钛直接溶于纯化水中制成混悬液；明胶加入温度为73.5
°
c；抽真空的起始温度：73.5
°
c；抽真空时的真空度：-0.6bar；抽真空截止至罐内重量占理论重量的比例为93%（即重量下降比为7%）；贮胶温度：60
°
c；贮胶时间：72小时内使用完毕；胶液呈红色粘稠状，无明显异物，黏度：8000～20000mpa
·
s；s3、压丸：以2转/分钟的车速开始压丸后，将前6分钟的胶丸作为不合格品废弃；压丸机车速：3.5转/分；喷体温度：40.0
°
c；明胶盒保温温度：60.0
°
c；胶皮厚度；0.78mm；冷却温度：14
°
c；与平均装量相比装量差异限度为
±
6%，表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s4、干燥：干燥时长：总干燥时长为15.5小时，其中初干6小时；转笼转速：24转/分钟；干燥机内部湿度：初干相对湿度不超过50%，终干相对湿度不超过25%；表面光滑，不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂；s5、检丸：无异形丸、大小粒、粘结、漏液、空丸、脏丸、胶皮裂纹、色泽不均等；s6、内包：pvc成型加热温度：130
°
c；热封温度：220
°
c；泡罩无明显凹陷；封合紧密、平整，无明显皱褶；无切偏、四角为光滑的圆角；画面端正洁净、无异物。
38.本发明的临床使用情况本发明应用广泛，在医院可应用于骨科、肾科、妇科、儿科及风湿免疫科、内分泌科、老干部科等诊疗科室，世界卫生组织将骨化三醇列为治疗骨质疏松症的首选药物之一。
39.临床使用情况：（1）慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导（2013）：活性维生素d及其类似物是目前治疗继发性甲状旁腺功能亢进（spht）的常用药物，近年来已有多项研究表明使用活性维生素d及其类似物治疗能改善慢性肾病患者维生素d缺乏，纠正shpt，并能降低患者死亡率，改善患者预后；活性维生素d是目前临床最常使用治疗继发性甲状旁腺功能亢进的药物，慢性肾脏病（ckd）尤其是透析患者体内骨化三醇降低非常普遍，有许多研究发现骨化三醇的缺乏与血管钙化有关；对于ckd1-2期合并骨质疏松和/或高骨折风险的患者，推荐使用活性维生素d及其类似物；同时有研究证明骨化三醇联合碳酸钙在肾移植患者的作用。
40.（2）原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)：指南推荐治疗骨质疏松症使用骨化三醇，适当剂量的骨化三醇能促进骨形成和矿化，并抑制骨吸收。有研究表明，活性维生素d对增
加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，减少跌倒的发生率，进而降低骨折风险。
41.（3）骨质疏松性骨折诊疗指南（2017）：骨质疏松性骨折药物干预中，活性维生素d类，主要包括骨化三醇及其类似物——阿法骨化醇，适用于绝经后骨质疏松症。
42.（4）2017年改善全球肾脏病预后组织（kdigo）关于慢性肾脏病矿物质及骨异常（ckd-mbd）临床实践指南的解读：对于ckd5d期需要降低甲状旁腺激素(pth)水平的透析患者，建议使用拟钙剂、骨化三醇或者拟钙剂联合骨化三醇的联合方案；建议骨化三醇可作为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的一线药物；肾移植手术后12月内，表皮生长因子受体(egfr)大于或等于30 ml/(min
·
1.73m2)和低骨密度（bmd）的患者，建议使用骨化三醇治疗。
43.（5）《维生素d及其类似物临床应用共识》（2018）：临床上常用骨化三醇治疗骨质疏松症。研究显示，骨化三醇能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险。老年人群的系统综述显示，骨化三醇能够降低骨吸收生化指标水平，增加骨密度。也有研究表明，骨化三醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险。目前常采用骨化三醇治疗佝偻病/骨软化症，活性维生素d治疗能使维生素d依赖性i型佝偻病痊愈，患儿的生长速度趋于正常。
44.骨化三醇软胶囊体内评价研究结果：经华中科技大学药物临床试验伦理委员会审核同意，项目在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行空腹36例和餐后30例健康受试者人体生物等效性试验。
45.空腹试验组采用开放、随机、单次给药、三周期交叉设计。本试验包括3个饮食平衡期(6天)、3个基线期(3天)、3个治疗期(9天)和清洗期(自第一周期服药当天至第二周期服药当天、第二周期服药当天至第三周期服药当天，间隔14天或14天以上。为便于书写，正文中清洗期暂按14天计算，如实际有推迟，按照实际清洗期将日期顺延，其中包含第三周期基线期)，一共35天。每周期，受试者根据随机分组情况服用受试制剂或参比制剂，并完成72h采血。空腹正式试验的受试者，在每周期服药前应隔夜空腹至少10h，在每周期服药当天空腹状态下服用受试制剂或参比制剂8粒。
46.空腹试验生物等效性评价，采用参比制剂标度的平均生物等效性（rsabe）方法：各主要pk参数分别进行以下步骤的分析：(1)确定swr，即参比制剂的个体内标准差。若swr＜0.294，即cvw%＜30%，则应采用abe 方法评价生物等效性(等效界值80.00%~125.00%)；若swr≥0.294，即cvw%≥30%，可采用 rsabe 方法进行等效性评价，继续下面的步骤(2)、(3)。
47.(2)运用howe一阶逼近法来确定（`yt-`yr）2
‑ꢀ
qs2wr的单侧95%置信区间上限。式中yt和yr分别表示在受试制剂和参比制剂的生物等效性研究中分别获得的自然对数转换的auc或cmax的均值。σw0为法规限度（σw0=0.25）。
48.(3)若（`yt-`yr）2
‑ꢀ
qs2wr的单侧 95%置信区间上限小于等于零，同时，主要药动学参数的几何均值比（受试制剂/参比制剂）的点估计值在80.00%~125.00%范围内，则判定受试制剂与参比制剂等效。
49.空腹试验ln(cmax)、ln(auc0-t)和ln(auc0-inf)制剂间、周期间差异不显著，均无统计学意义，给药顺序间差异显著，具有统计学意义，但其差异在可接受范围内(几何均值比[受试制剂/参比制剂]的90%置信区间仍在等效区间内)，考虑为偶然因素，不影响生物等
效性评价。cmax、auc0-t和auc0-inf的swr均＜0.294，采用abe方法评价生物等效性，几何均值比(受试制剂/参比制剂)及90%置信区间均在80.00%-125.00%之间，达到了生物等效性标准。
[0050]
餐后试验组采用开放、随机、单次给药、两周期交叉设计。本试验包括2个饮食平衡期(4天)、2个基线期(2天)、2个治疗期(6天)和清洗期(自第一周期服药当天至第二周期服药当天，间隔14天或14天以上。为便于书写，正文中清洗期暂按14天计算，如实际有推迟，按照实际清洗期将日期顺延，其中包含第二周期基线期)，一共21天。受试者在第一周期分别服用受试制剂或参比制剂，并完成72h采血，第二周期交叉服用受试制剂或参比制剂，试验过程同第一周期，在服药前进食完毕。餐后正式试验的受试者，在每周期服药前应隔夜空腹至少10h，并于每周期的服药前30min开始进食高脂高热量早餐，给药前进食完毕，在餐后状态下服用受试制剂或参比制剂8粒。
[0051]
餐后试验生物等效性评价，采用平均生物等效性（abe）方法：将主要药代参数（cmax， auc）对数转换后进行方差分析（anova），模型中纳入给药顺序、制剂、周期为固定效应，受试者（顺序内）为随机效应；计算几何平均值比（受试制剂/参比制剂）的 90%置信区间，并进行等效性判定；几何均值比（受试制剂/参比制剂）在 80%-125%范围内，则判定两种制剂生物等效。
[0052]
骨化三醇胶囊于1978年首次在瑞士和美国上市，生产企业为罗氏制药，商品名：rocaltrol。随后在爱尔兰、比利时、荷兰、法国、日本等许多国家陆续上市，并于1999年在我国注册上市。按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求，罗盖全在美国、日本上市并被列为参比制剂，选择瑞士罗氏制药生产的罗盖全（规格：0.5μg，0.25μg）作为参比制剂，用于骨化三醇软胶囊的一致性评价。在《总局关于发布仿制药参比制剂目录（第十批）的通告（2017年第161号）》中公布作为参比制剂。因此本品以瑞士罗氏制药公司的骨化三醇软胶囊（商品名：罗盖全）为参比制剂，根据罗盖全的处方组成及其现行质量标准（jx20110084），进行一致性评价研究。
[0053]
餐后试验中未发生重要和严重不良事件，未出现任何导致试验终止的不良事件，说明餐后试验受试制剂骨化三醇软胶囊(4μg)与参比制剂rocaltrol(4μg)安全性和耐受性均较好，受试制剂与参比制剂间未见明显差异。餐后试验ln(cmax)、ln(auc0-t)和ln(auc0-inf)给药顺序间、制剂间、周期间差异不显著，均无统计学意义。cmax、auc0-t和auc0-inf几何均值比(受试制剂/参比制剂)及90%置信区间均在80.00%-125.00%之间，达到了生物等效性标准。
[0054]
综上，受试制剂骨化三醇软胶囊与参比制剂rocaltrol之间生物等效，且安全性和耐受性均较好。
[0055]
通过研究开发，达到了研究药物与原研药物的一致性，原料药在含量及杂质方面均与原研药品保持一致，制剂成品在崩解时限、平均装量、杂质、含量等也实现了与原研药的质量一致，实现了质量和疗效与原研药一致，并可产业化替代原研进口。
[0056]
如图1～图8所示，为本发明的一个实施例提供的一种具有骨化三醇成分的软胶囊压丸制备设备的结构图，在所述s3中，所述压丸使用到压丸制备设备，所述压丸制备设备包括底板1，所述底板1上设置有压丸箱2，所述压丸箱2上设置有若干个进料箱4，所述进料箱4上设置有用于进料的进料管5，所述进料箱4内设置有搅拌机构，所述压丸箱2内设置有搅拌
输料机构，所述搅拌输料机构的下方依次设置有压丸机构、抛光机构和筛分导料机构，所述搅拌输料机构、压丸机构、抛光机构和筛分导料机构均与搅拌机构相连接，所述压丸箱2的外侧通过第三导料管49连通有干燥箱3，所述干燥箱3固定安装于底板1上，所述干燥箱3上铰接有第二箱门51，所述底板1上铰接有第一箱门50。
[0057]
优选的，在本发明的一个实施例中，通过设置的搅拌机构可对进入的胶囊原料进行初次的搅拌处理，使原料更为细碎，另外搅拌机构可带动搅拌输料机构运作，通过搅拌输料机构中设置的热风箱11和出气管15，可产生相应的热风对下落的胶囊原料进行加热处理，提升了搅拌的效率，另外设置的搅拌输料机构可对胶囊原料进行混合搅拌以及内壁的清刮处理，避免了胶囊原料在内壁的粘接，让原料能够充分混合和溶解，从而显著提高了软胶囊成品的质量。
[0058]
设置的搅拌机构可带动压丸机构运作，通过设置的压丸机构可进行批量化的压丸加工操作，便于对胶囊进行多次的压合处理，保证了胶囊压合的稳定性。
[0059]
设置的搅拌机构亦可带动抛光机构运作，实现了对胶囊药物的抛光处理，显著提升了胶囊的光滑度，有效的去除了胶囊药物外侧的粉尘，保证了胶囊药物的生产质量，且抛光机构可同步带动筛分导料机构运作，便于将胶囊药物经由第三导料管49导入至干燥箱3内进行干燥处理，以便于后续的检丸以及内包操作，便于使用。
[0060]
如图1～图4、图7和图8所示，作为本发明的一种优选实施例，所述搅拌机构包括主搅拌轴12、搅拌叶13、空心管6、电机8和同步件9，所述主搅拌轴12均转动连接于进料箱4和压丸箱2的内部，所述主搅拌轴12上设置有若干个搅拌叶13，所述空心管6转动连接于压丸箱2上，所述空心管6通过第一锥齿轮副7转动连接有电机8的输出轴，所述电机8固定安装于压丸箱2上，所述空心管6通过同步件9转动连接有主搅拌轴12，所述进料箱4与压丸箱2的内部连通处设置有第一导料管14。
[0061]
进一步，所述搅拌输料机构包括导料斗19、搅拌杆17、刮板18、螺旋输送叶片20和第二导料管21，所述导料斗19设置于压丸箱2的内部，所述导料斗19的上方设置有第一导料管14，且所述空心管6转动连接于导料斗19内，所述刮板18通过若干个搅拌杆17固定连接于空心管6上，且所述空心管6上固定连接有螺旋输送叶片20，所述导料斗19上固定连通有第二导料管21，所述第二导料管21上设置有若干用于出料的出料管22。
[0062]
进一步，所述搅拌输料机构还包括用于加热原料的加热组，所述加热组包括导气管10、热风箱11、出气管15和喷头16，所述热风箱11固定安装于第三固定板52上，所述第三固定板52固定安装于进料箱4上，所述热风箱11通过导气管10与空心管6的内部相连通，所述空心管6通过密封轴承转动连接于导气管10上，所述空心管6上固定连通有出气管15，所述出气管15上设置有若干个喷头16。
[0063]
优选的，在本实施例中，将用于制备胶囊的原料经由进料管5置入到进料箱4内，电机8运作在第一锥齿轮副7的连接关系下驱使空心管6旋转，空心管6在同步件9的同步带动作用下驱使主搅拌轴12上的搅拌叶13旋转，便于对原料进行初次的搅拌处理，使原料更为细碎。
[0064]
优选的，所述同步件9包括但不局限于同步带以及链轮链条驱动。
[0065]
优选的，搅拌后的胶囊原料经由第一导料管14进入到压丸箱2上的导料斗19内，热风箱11运作产生热风经由导气管10注入到空心管6内，且从出气管15上的喷头16处喷出，便
于对下落的胶囊原料进行加热处理，提升了搅拌的效率。
[0066]
优选的，空心管6同时带动搅拌杆17上的刮板18旋转，搅拌杆17便于对胶囊原料进行混合搅拌处理，刮板18便于对导料斗19的内壁进行清刮处理，避免了胶囊原料在导料斗19内壁的粘接，让原料能够充分混合和溶解，从而显著提高了软胶囊成品的质量。
[0067]
优选的，混合搅拌后的胶囊原料在螺旋输送叶片20的输送作用下分别从第二导料管21上的出料管22处排出，便于后续的胶囊压合操作，显著提升了后续的压合效率。
[0068]
如图1～图8所示，作为本发明的一种优选实施例，所述压丸机构包括压制模具23、第一转轴25、第一蜗轮26和第一蜗杆27，所述压制模具23通过第一转轴25转动连接于出料管22的下方，所述压制模具23上开设有若干用于压丸的模腔24，所述第一转轴25上固定连接有第一蜗轮26，所述第一蜗轮26上啮合连接有第一蜗杆27，所述第一蜗杆27通过第一固定板28转动连接于压丸箱2的内部，所述第一蜗杆27通过第二锥齿轮副29转动连接有主搅拌轴12。
[0069]
进一步，所述压丸机构还包括用于提升压合质量的压合组，所述压合组包括第一凸轮30、推板31、推杆32、第一弹簧34和压丸板35，所述第一凸轮30固定连接于主搅拌轴12上，所述第一凸轮30的一侧设置有推板31，所述推板31固定连接于推杆32的一端上，所述推杆32通过第二固定板33滑动连接于压丸箱2的内部，所述推板31与第二固定板33的连接处设置有第一弹簧34，所述推杆32的另一端固定连接有用于压合的压丸板35。
[0070]
进一步，所述抛光机构包括第二蜗杆36、第二蜗轮37、第一抛光辊39和第二抛光辊40，所述主搅拌轴12的一端固定连接有第二蜗杆36，所述第二蜗杆36上啮合连接有第二蜗轮37，所述第二蜗轮37通过第二转轴38转动连接于压丸箱2的内部，所述第二转轴38上固定连接有第一抛光辊39，所述第二抛光辊40通过第三转轴41转动连接于压丸箱2的内部，所述第二转轴38和第三转轴41通过齿轮副42转动连接。
[0071]
进一步，所述筛分导料机构包括不完全锥齿轮43、从动锥齿轮44、第四转轴45、第二凸轮46、导料筛分板47和第二弹簧48，所述不完全锥齿轮43固定连接于第二蜗杆36的一端上，所述不完全锥齿轮43上设置有若干与从动锥齿轮44啮合连接的齿牙，所述从动锥齿轮44通过第四转轴45转动连接于压丸箱2的内部，所述第四转轴45上固定连接有第二凸轮46，所述第二凸轮46的一侧设置有导料筛分板47，所述导料筛分板47设置有若干通孔，所述导料筛分板47的一端转动连接于压丸箱2上，所述导料筛分板47的一侧与压丸箱2的内部连接处设置有第二弹簧48，且所述压丸箱2的底部设置有导料坡53。
[0072]
优选的，在本实施例中，胶囊原料从出料管22处排出时，主搅拌轴12在第二锥齿轮副29的连接关系下同步带动第一蜗杆27旋转，第一蜗杆27在与第一蜗轮26啮合连接的关系下驱使第一转轴25上的压制模具23旋转，压制模具23根据第一蜗轮26和第一蜗杆27啮合连接的不同，实现了两个压制模具23的相向旋转，此时压制模具23上的若干个对称的模腔24便于对胶囊原料进行初步的压合处理，实现了对胶囊的批量生产，显著提升了加工的效率。
[0073]
优选的，主搅拌轴12同时带动第一凸轮30旋转，在第一凸轮30的偏心以及第一弹簧34的复位作用下，实现多个对称的压丸板35相向靠近移动，可便于对压合后的胶囊再次进行压合处理，保证了胶囊压合的稳定性。
[0074]
优选的，压合后的胶囊落入下方时，主搅拌轴12同步带动第二蜗杆36旋转，在第二蜗杆36与第二蜗轮37啮合连接的关系下驱使第二转轴38上的第一抛光辊39旋转，随后在齿
轮副42的连接关系下实现多个第一抛光辊39和第二抛光辊40旋转，实现了对胶囊药物的抛光处理，显著提升了胶囊的光滑度，有效的去除了胶囊药物外侧的粉尘，保证了胶囊药物的生产质量。
[0075]
优选的，抛光后的胶囊药物落入到导料筛分板47上时，导料筛分板47上设置的通孔便于对胶囊药物中的粉尘进行过滤，且设置的导料坡53便于将胶囊药物中的粉尘导入至第一箱门50处进行收集。
[0076]
优选的，第二蜗杆36旋转的同时带动不完全锥齿轮43旋转，在不完全锥齿轮43与从动锥齿轮44啮合连接的关系下驱使第二凸轮46周期性的旋转，在第二弹簧48的复位作用下实现了导料筛分板47的小幅度震动导料，便于将胶囊药物经由第三导料管49导入至干燥箱3内进行干燥处理，以便于后续的检丸以及内包操作，便于使用。
[0077]
本发明通过将用于制备胶囊的原料经由进料管5置入到进料箱4内，电机8运作在第一锥齿轮副7的连接关系下驱使空心管6旋转，空心管6在同步件9的同步带动作用下驱使主搅拌轴12上的搅拌叶13旋转，便于对原料进行初次的搅拌处理，使原料更为细碎，且搅拌后的胶囊原料经由第一导料管14进入到压丸箱2上的导料斗19内，热风箱11运作产生热风经由导气管10注入到空心管6内，且从出气管15上的喷头16处喷出，便于对下落的胶囊原料进行加热处理，提升了搅拌的效率，且空心管6同时带动搅拌杆17上的刮板18旋转，搅拌杆17便于对胶囊原料进行混合搅拌处理，刮板18便于对导料斗19的内壁进行清刮处理，避免了胶囊原料在导料斗19内壁的粘接，让原料能够充分混合和溶解，从而显著提高了软胶囊成品的质量，且混合搅拌后的胶囊原料在螺旋输送叶片20的输送作用下分别从第二导料管21上的出料管22处排出，便于后续的胶囊压合操作，显著提升了后续的压合效率；胶囊原料从出料管22处排出时，主搅拌轴12在第二锥齿轮副29的连接关系下同步带动第一蜗杆27旋转，第一蜗杆27在与第一蜗轮26啮合连接的关系下驱使第一转轴25上的压制模具23旋转，压制模具23根据第一蜗轮26和第一蜗杆27啮合连接的不同，实现了两个压制模具23的相向旋转，此时压制模具23上的若干个对称的模腔24便于对胶囊原料进行初步的压合处理，实现了对胶囊的批量生产，显著提升了加工的效率，另外主搅拌轴12同时带动第一凸轮30旋转，在第一凸轮30的偏心以及第一弹簧34的复位作用下，实现多个对称的压丸板35相向靠近移动，可便于对压合后的胶囊再次进行压合处理，保证了胶囊压合的稳定性，且压合后的胶囊落入下方时，主搅拌轴12同步带动第二蜗杆36旋转，在第二蜗杆36与第二蜗轮37啮合连接的关系下驱使第二转轴38上的第一抛光辊39旋转，随后在齿轮副42的连接关系下实现多个第一抛光辊39和第二抛光辊40旋转，实现了对胶囊药物的抛光处理，显著提升了胶囊的光滑度，有效的去除了胶囊药物外侧的粉尘，保证了胶囊药物的生产质量，抛光后的胶囊药物落入到导料筛分板47上时，导料筛分板47上设置的通孔便于对胶囊药物中的粉尘进行过滤，且设置的导料坡53便于将胶囊药物中的粉尘导入至第一箱门50处进行收集，另外第二蜗杆36旋转的同时带动不完全锥齿轮43旋转，在不完全锥齿轮43与从动锥齿轮44啮合连接的关系下驱使第二凸轮46周期性的旋转，在第二弹簧48的复位作用下实现了导料筛分板47的小幅度震动导料，便于将胶囊药物经由第三导料管49导入至干燥箱3内进行干燥处理，以便于后续的检丸以及内包操作，便于使用。
[0078]
需要特别说明的是，本技术中部件均为通用标准件或本领域技术人员通晓的部件，其有效解决了现有的胶囊压丸制备设备存在功能单一的问题。
[0079]
对于本领域技术人员而言，虽然说明了本发明的几个实施方式以及实施例，但这些实施方式以及实施例是作为例子而提出的，并不意图限定发明的范围。这些新的实施方式能够以其他各种方式实施，在不脱离发明的主旨的范围内能够进行各种省略、替换、变更。这些实施方式及其变形包含在发明的范围及主旨中，并且包含在权利要求书所记载的发明和其等效的范围内。
[0080]
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。