一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法。


背景技术：

2.奥利司他(orlistat)由罗氏制药公司研发，切普拉制药公司(cheplapharm)申请，1999年4月23日由fda批准上市，是一种长效的、强效的特异性胃肠道口服脂肪酶抑制剂，通过与胃、小肠腔内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键而使两种酶失活，使食物中的脂肪不能分解为可被人体吸收的游离脂肪酸、甘油单脂肪酸酯和甘油，从而减少脂肪摄入，发挥减肥作用，用于治疗和控制肥胖与高脂血症，是一种作用安全有效且副作用小的otc减肥药，2001年在中国上市，是国家批准的减肥药品。
3.人体吸收消化脂肪的机理是，进食后仅有少部分脂肪通过胃壁吸收，绝大部分脂肪由胃下部的胆囊分泌的胆汁酸盐乳化后形成乳糜微粒小脂肪滴经由小肠吸收，肠内的脂肪酶将脂肪分解为脂肪酸、甘油单脂肪酸酯和甘油进入血液为人体所吸收消化。奥利司他不溶于水，是具有酯基、内酯环、甲酰胺和长链烷烃基团的脂溶性固体化合物(化学结构式见如下式1)，其中的酯基、内酯环、甲酰胺基团易在胃酸环境下遭受破坏。市面上使用的是口服胶囊和片剂，规格均为60mg，120mg，餐中或饭后服用，首先需要在胃内崩解分散，然后直接裸露于胃酸环境下，由于胃酸的作用会使一部分奥利司他因首过效应而被破坏掉，崩解形成的不均匀颗粒除一部分到达胃内壁外，大部分则为食物夹裹，被胆汁酸盐乳化后才到达小肠与肠壁脂肪酶结合，从而抑制脂肪酶对脂肪进行消化吸收，这个过程使得奥利司他抑制脂肪酶的活性变低，仅能抑制摄入脂肪的约30％不被人体吸收，因而不能充分的发挥药效。同时也会使一部分脂肪在奥利司他与脂肪酶结合之前先于与脂肪酶结合，进而被消化吸收，在很大程度上降低了奥利司他抑制脂肪吸收而减肥的效果。另外，使用胶囊和片剂以口服形式给药，老人、小孩以及吞咽困难的人服用也很不方便，口服顺应性较差，口感不好。
[0004][0005]
专利cn108685848a公开了一种奥利司他口服乳剂及其制备方法，其将奥利司他制
备成的乳剂，奥利司他以极细小的乳粒分散在水中，口服后立即释放，显著改善了药物的生物利用度、释放度等性能；但其仅是单一的利用奥利司他抑制脂肪酶进行减肥，效果相对较差，功能单一，且其制备温度大于40℃，易使部分具有酯基和甲酰胺基团的奥利司他被降解破坏，同时也易使奥利司他内酯环上的s型手性碳发生外消旋化，进而影响药品的质量。另外，中国专利文献cn102552409a公开了一种复方奥利司他纳米乳口服液，由35％～45％表面活性剂、0.5％～4％奥利司他等原料组成，并表明了奥利司他乳剂的减肥药效明显好于胶囊剂和片剂，但其所用表面活性剂量大于35％才能制得稳定的乳液，且过多的表面活性剂易引起肠胃不良反应，药用的安全性有待验证。因此，如何提供一种减肥降脂效果好、性能稳定的减肥药剂成为本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0006]
针对上述现有技术当中提到的奥利司他单一减肥降脂效果差，本发明的目的在于提供一种奥利司他口服复合乳液及其制备方法。
[0007]
为了实现上述的目的，本发明的技术方案如下：
[0008]
一种奥利司他口服复合乳液，包括以下质量百分含量的组分：1％-5％奥利司他和10％-15％中链甘油三酯。
[0009]
本发明的发明人在大量的筛选试验研究当中发现，将上述原料按照上述特定的质量百分含量进行组合，具有较优的双重减肥降脂的功效。
[0010]
发明人还发现，所述的中链甘油三酯竟还能大大提高奥利司他在乳液中的稳定性。另外，在制备过程中，常温下中链甘油三酯能够溶解奥利司他，这样能避免常规制备奥利司他乳液时需在高温(大于40℃)下制备而导致出现具有酯基、甲酰胺基团的奥利司他被降解破坏以及奥利司他内酯环上的s型手性碳发生外消旋化的现象，进而影响药品的质量。
[0011]
优选地，包括以下质量百分含量的组分：1.2％-2.4％奥利司他和12.3％-15％中链甘油三酯。
[0012]
在上述特定含量的奥利司他和中链甘油三酯复配之下，口服复合乳液具有更好的利用率及稳定性。
[0013]
优选地，所述的中链甘油三酯为中链甘油三酸酯、椰子油的任一种。
[0014]
椰子油含有大量的中链甘油三酯，使用食品级的植物油代替纯中链甘油三酯，得到的口服复合乳液同样具有较明显的减肥降脂的功效，且稳定性同样能够符合要求，不仅丰富了原料来源，还能够在一定程度上降低成本，更适应生产的商业化。
[0015]
优选地，还包括质量百分含量为0.1％-1.5％的乳化剂。
[0016]
优选地，所述的乳化剂为蛋黄磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂中的至少一种。
[0017]
上述的磷脂不仅能起到乳化剂的作用，而且其本身还具有可降血脂的功效，增加了口服复合乳液的功效，更利于患者关于肥胖方面疾病的治疗。
[0018]
优选地，还包括质量百分含量为0.05％-0.15％的助乳化剂，所述的助乳化剂为卡波姆。
[0019]
优选地，还包括如下质量百分含量的组分：0.3％-0.9％尼泊金甲酯、0.2％-0.6％尼泊金乙酯和0.02％-0.03％肉桂酸钾。
[0020]
所述的尼泊金甲酯和尼泊金乙酯作为油相抑菌防腐剂，所述的肉桂酸钾作为水相
抑菌防腐剂，两者共同抑菌防腐，使得乳液的保存期更长。
[0021]
优选地，还包括质量百分含量为0.3％-0.8％的增稠乳化稳定剂，所述的增稠乳化稳定剂为黄原胶。
[0022]
优选地，还包括如下质量百分含量的组分：5.5％-7.5％益生元和0.04％-0.05％三氯蔗糖；所述的益生元为低聚木糖、水苏糖中的至少一种。
[0023]
益生元和三氯蔗糖作为矫味剂，不仅能够提升乳液口感效果，而且能够增殖肠道益生菌，增加了口服复合乳液的综合功效。
[0024]
优选地，所述的奥利司他口服复合乳液包括以下质量百分含量的组分：1.2％-2.4％奥利司他，12.3-15％中链甘油三酯，0.3％-0.5％磷脂，0.5％-0.7％尼泊金甲酯，0.3％-0.5％尼泊金乙酯，0.55％-0.6％黄原胶，0.092％-0.1％卡波姆，0.026％-0.029％肉桂酸钾，6％-7.2％益生元，0.045％-0.05％三氯蔗糖，余量为水。
[0025]
奥利司他口服复合乳液的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
(1)将奥利司他、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯溶解于中链甘油三酯中，所得混合溶液作为油相；
[0027]
(2)将黄原胶、卡波姆、肉桂酸钾、益生元、三氯蔗糖溶解于水中，所得混合溶液作为水相；
[0028]
(3)将磷脂水溶液和步骤(1)所述的油相依次加入到步骤(2)所述的水相中，并用碱溶液调节ph值，然后加水，搅拌至形成均匀的粗乳液，并将粗乳液均质后得到奥利司他口服复合乳液。
[0029]
优选地，所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液。
[0030]
优选地，所述的ph值为ph＝6.5-7。
[0031]
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
[0032]
(1)中链甘油三酯具有加快体内脂肪代谢并降低体内甘油三酯、胆固醇、增强免疫等功效。本发明以中链甘油三酯溶解奥利司他，中链甘油三脂与奥利司他复合，克服了现有乳液只利用奥利司他单一减肥的缺陷。其中，奥利司他抑制食入的普通脂肪(摄入的肉及油中的脂肪)的吸收进行减肥，中链甘油三脂则在为人体提供脂肪酸能量的同时加速体内脂肪的代谢消耗，如此协作达到双重的减肥及降脂作用。
[0033]
(2)本发明还利用中链甘油三脂、磷脂、益生元(低聚木糖或水苏糖)与奥利司他复合制备水包油型(o/w)乳液。其中的磷脂具有可降血脂的功效，辅以的益生元(低聚木糖或水苏糖)和三氯蔗糖作为矫味剂，使得乳液口感效果更好，且能够增殖肠道益生菌。因此，本发明的奥利司他口服乳液具有综合的治疗效果，不仅具有明显的减肥效果，还具有降血脂、增殖肠道益生菌、预防便秘等功效，这些综合功效对患者非常有益的。
[0034]
(3)本发明利用三氯蔗糖与益生元(低聚木糖或水苏糖)复合作为矫味剂，提高了口服复合乳液的口感效果，使患者服用的依从性大大增强。
[0035]
(4)本发明使用中链甘油三脂溶解奥利司他，使得口服复合乳液在常温下就可制备，克服了已有乳液需在较高温下(大于40℃)制备乳液导致奥利司他容易降解的缺陷，提高了口服复合乳液的稳定性。
[0036]
(5)常规市售口服乳液的稳定期在12个月左右，但是本发明乳液中的中链甘油三脂能大大提高奥利司他的稳定性，克服了已有乳液在存放中奥利司他易水解而致其降解的
缺陷，进而增加了口服复合乳液的稳定性，本发明的口服复合乳液能够室温稳定保存18个月，显著地延长了乳液的有效期。
具体实施方式
[0037]
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
[0038]
实施例1
[0039]
取中链甘油三脂123g(购自辽宁新兴药业股份有限公司，国药准字h20083219)，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全部溶解为澄清液，加入尼泊金甲酯5g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布过滤，得油相；
[0040]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂3g，通氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0041]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.5g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.92g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.29g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0042]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调约ph＝6.7，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0043]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质2次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0044]
实施例2
[0045]
取中链甘油三脂123g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯6g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0046]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂4g，通氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0047]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.8g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.97g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至其全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0048]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝7.0，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0049]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0050]
实施例3
[0051]
取中链甘油三脂125g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯7g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0052]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂5g，氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0053]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶6.0g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)
1.0g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0054]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.5，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0055]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0056]
实施例4
[0057]
取中链甘油三脂123g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯5g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0058]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂3g，通氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0059]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.5g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.92g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.29g、水苏糖60g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0060]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，在氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.7，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0061]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质2次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0062]
实施例5
[0063]
取中链甘油三脂123g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯6g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0064]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂4g，通氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0065]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.8g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.97g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、水苏糖63g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0066]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.5，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0067]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0068]
实施例6
[0069]
取中链甘油三脂125g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯7g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0070]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂5g，氮气保护于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0071]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶6.0g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)
1.0g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、水苏糖65g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0072]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.7，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0073]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0074]
实施例7
[0075]
取食用椰子油123g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯5g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0076]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂3g，通氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0077]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.5g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.92g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.29g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0078]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.8，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0079]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质2次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0080]
实施例8
[0081]
取食用椰子油123g，加入奥利司他12g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯5g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0082]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂3g，氮气保护于室温下搅拌使全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0083]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶5.5g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)0.92g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.29g、水苏糖60g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0084]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝7.0，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0085]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质2次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0086]
实施例9
[0087]
取中链甘油三脂100g，加入奥利司他10g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯7g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0088]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂5g，氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0089]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶6.0g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)
1.0g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0090]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.5，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0091]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0092]
实施例10
[0093]
取中链甘油三脂150g，加入奥利司他50g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯7g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0094]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂5g，氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0095]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶6.0g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)1.0g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0096]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.9，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0097]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0098]
实施例11
[0099]
取中链甘油三脂150g，加入奥利司他24g，室温下搅拌使其全溶为澄清液，加入尼泊金甲酯7g、尼泊金乙酯3g，搅拌使其完全溶解，以滤布滤过，得油相；
[0100]
取纯化水200g，加入蛋黄磷脂5g，氮气保护，于室温下搅拌使其全溶，得蛋黄磷脂水溶液备用；
[0101]
取纯化水500g，搅拌下加入黄原胶6.0g，室温下搅拌使其全溶，加入卡波姆(940)1.0g，搅拌使其全溶，加入肉桂酸钾0.26g、低聚木糖72g、三氯蔗糖0.45g，搅拌至全溶，以滤布滤过，得滤液为水相；
[0102]
氮气保护下，搅拌水相，加入蛋黄磷脂水溶液，继续搅拌，氮气保护下，加入油相，搅拌均匀并用5％的氢氧化钠水溶液调ph＝6.7，加纯化水至1000g，搅拌至形成均匀的粗乳液；
[0103]
将粗乳液转入均质机，通夹套冷却水，氮气保护下均质3次，得口服乳液，检测符合质量要求后罐装，规格为10ml：120mg或5ml：60mg。
[0104]
口服复合乳液稳定性试验：取三批实施例3中得到的口服复合乳液于20-25℃留样进行稳定性实验，测定有关物质和含量，并与0天的对比，本发明的口服复合乳液在18个月内有关物质及含量检测结果均在合格的范围内，证明所制口服复合乳液在所选择的包材瓶内保存于室温下至少在18个月内是稳定的。
[0105]
口服复合乳液排油效果：4个随机肥胖志愿者，均分两组(每组2人)，进行对比试验。为了减少个体差异，每个志愿者分段服用奥利司他胶囊(规格120mg/粒，购自杭州中美
华东制药有限公司)和本发明实施3所制得的口服复合乳液(规格10ml:120mg/瓶)，其中每人分早晚吃油腻饭菜餐后15分钟内各服用1粒胶囊或1瓶口服复合乳液。第一组前5天服用胶囊，后5天服用奥利司他口服复合乳液，第二组前5天服用奥利司他口服复合乳液，后5天服用胶囊，观察并统计两组志愿者10天的排泄物中的排油量。结果显示，两组志愿者在服用复合乳液时段的排油效果均明显优于服用胶囊时的排油效果。由此可见，本发明口服复合乳液的排油效果好于市售胶囊的效果。另外，除开始1、2天两组均有点大便失禁外，两组均无其他明显的不良反应，说明该复合乳液与市售的胶囊类似，对人体较为安全。
[0106]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。