一种硫酸沙丁胺醇注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇注射液以及制备方法。


背景技术：

2.吸烟、二手烟、环境颗粒物、臭氧污染、固体燃料造成的室内空气污染等风险因素不断影响着人类的健康，全球哮喘及慢阻肺等阻塞性气管疾病的发病率逐年增高，数据显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，40岁及以上人群慢阻肺患病率达13.6%。相关领域的药品市场规模逐年攀升，同时大批国内药企也紧盯着市场，积极参与新品研发。
3.硫酸沙丁胺醇为阻塞性气管疾病用药，适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎及肺气肿等，缓解发作多用气雾吸入，原研企业gsk在2018年全球收入达9.38亿英镑（约12亿美元），该产品是继沙美特罗替卡松后又一超$10亿重磅阻塞性气管疾病用药。
4.硫酸沙丁胺醇属于选择性β2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛，临床上用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等。目前国内上市销售的硫酸沙丁胺醇有片剂、胶囊剂、吸入剂、注射剂等。而注射剂主要的优点是见效比较快，而且治病的效果也比较好。而且药效迅速，剂量也比较准确，副作用比较低。主要是可靠药物的给药途径，不必经过消化系统，也不会经过肝脏，而是直接进入到人体的组织或者是血管那么就不会对消化液产生破坏或者是其他的不好影响。
5.化学仿制药参比制剂目录第二十九批（正式通告）公布的硫酸沙丁胺醇注射液参比制剂具体信息为：商品名为ventolin，持证商为glaxo wellcome uk ltd，规格为0.5mg/ml，欧盟上市。根据英国上市说明书知：1ml硫酸沙丁胺醇注射液中含有0.5mg沙丁胺醇（以硫酸沙丁胺醇的形式），为无菌等渗溶液，ph调节至3.5。辅料包括：氯化钠、氢氧化钠颗粒、稀硫酸、注射用水、氮。
6.然而根据原研处方制备的产品灭菌后ph增长幅度较大，高温（60℃）30d ph增长幅度较大，光照（1.2
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hr，近紫外不低于200w
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hr/m2）10d有关物质增长幅度也较大。


技术实现要素：

7.本发明的目的是克服依据原研处方制备的产品的灭菌前后以及稳定性考察期间ph增长幅度较大以及光不稳定的问题。
8.本发明的技术方案是提供了一种硫酸沙丁胺醇注射液，氯化钠作为渗透压调节剂，枸橼酸和枸橼酸钠作为ph调节剂，依地酸二钠作为稳定剂，以及氮气作为顶空保护气体，硫酸沙丁胺醇的浓度为0.5mg/ml（以沙丁胺醇计），硫酸沙丁胺醇注射液的ph值为3.0～4.5，顶空残氧量≤5%，渗透压近等渗。
9.进一步的，所述枸橼酸和枸橼酸三钠的摩尔比例为3：1~5：1，控制硫酸沙丁胺醇注射液ph为3.0~4.5。
10.进一步的，所述依地酸二钠的浓度为0.1mg/ml～0.3mg/ml，因安全性考虑，不建议依地酸二钠浓度高于0.3mg/ml。
11.将处方中ph调节剂硫酸换为枸橼酸和枸橼酸钠，可以降低灭菌后和稳定性考察期间ph涨幅。
12.另外，处方中加入金属离子络合剂依地酸二钠，可以降低灭菌后产品ph增长的幅度和有关物质增长的幅度，并降低稳定性考察期间产品ph增长的幅度，另外，提高产品的光稳定性。依地酸二钠用量考察fdaⅱg中注射剂最大单剂量用量为0.05%w/v，可以起到稳定剂的作用。
13.另外，本发明还提供了一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，包括如下步骤：1)先加入处方量约60%~90%注射用水，再加入处方量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌至溶解完全；2)向上述溶液中加入处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5；3)加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至处方量。
14.4）用0.22μm过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，最后使用灭菌柜终端灭菌即得硫酸沙丁胺醇注射液。
15.进一步的，其特征在于：所述步骤4)中熔封过程充氮，使顶空残氧量≤5%。
16.进一步的其特征在于：所述步骤4)中终端灭菌温度为121℃，保证f0≥12，灭菌时间不超过30min。以此保证本品的无菌水平，又使质量符合chp2020。
17.与现有技术相比，本发明的有益效果是：克服了依据原研处方制备的产品的灭菌前后以及稳定性考察期间ph增长幅度较大、高温不稳定以及光不稳定的问题。从而提高了产品的安全性以及储存方便性。
具体实施方式
18.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
19.对比实施例1：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入0.5%（w/w）硫酸溶液使药液ph值为约3.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
20.对比实施例2：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.001g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比4:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
21.对比实施例3：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.02g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比2.5:1，搅拌至完全溶解。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
22.对比实施例4：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.02g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比5.5:1，搅拌至完全溶解。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
23.实施例1：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.01g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比4:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
24.实施例2：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.02g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比4:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
25.实施例3：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.03g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比4:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
26.实施例4：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.02g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比3:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完
全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
27.实施例5：先加入约80ml注射用水，再加入0.85g氯化钠和0.02g依地酸二钠，搅拌至溶解完全，向上述溶液中加入200mg枸橼酸和对应处方量的枸橼酸钠，并使枸橼酸和枸橼酸钠摩尔比5:1，搅拌至完全溶解，使药液ph值为3.0～4.5。再加处方量硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全，最后使用注射用水定容至100ml。使用用0.22μm pes过滤器过滤，并灌装熔封于中硼硅玻璃安瓿中，熔封过程中充氮，控制顶空残氧量≤5%，最后使用灭菌柜于121℃灭菌15min即得硫酸沙丁胺醇注射液。
28.实验例6：实施例1~5样品以及对比实施例1~4样品测定灭菌前后药液ph值。
29.表1：样品名称灭菌前ph灭菌后ph实施例13.53.5实施例23.53.5实施例33.53.5实施例44.54.5实施例53.03.0对比实施例13.53.8对比实施例23.53.5对比实施例35.15.4对比实施例42.52.5经对比发现，对比实施例1和3灭菌前后ph变化显著高于实施例2，说明枸橼酸和枸橼酸钠作为ph调节剂能够减小灭菌前后ph增长的幅度，且本品ph较大时，枸橼酸和枸橼酸钠也较难维持灭菌前后药液ph的稳定。对比实施例4 ph较小，从注射液给药安全性考虑，不建议采用。
30.实验例7：实施例1~5样品以及对比实施例1~4样品，在60℃条件下和光照（1.2
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hr，近紫外不低于200w
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hr/m2）条件下考察稳定性。
31.表2：
经对比发现，对比实施例1和3高温30d ph变化显著高于其他样品，说明枸橼酸和枸橼酸钠作为ph调节剂能够减小高温条件期间ph增长的幅度，且本品ph较大时，枸橼酸和枸橼酸钠也较难维持灭菌前后药液ph的稳定。实施例1~3高温30d ph变化低于对比实施例2，说明依地酸二钠处方量0.1mg/ml～0.3mg/ml时，作为稳定剂也能够减小高温条件期间ph增长的幅度。
32.另外实施例1~3高温30d 有关物质变化幅度依次减小，且均小于对比实施例1和2有关物质变化幅度，说明依地酸二钠处方量0.1mg/ml～0.3mg/ml时，作为稳定剂能够减小高温条件期间有关物质增长的幅度。