硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用与流程

硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用
1.本技术要求享有申请人2021年5月28日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110594245.1的在先中国专利申请的优先权权益。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本技术中。
技术领域
2.本发明涉及硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用，属于药物组合物领域。


背景技术：

3.硝苯地平(nifedipine)化学名为1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester，分子式：c
17h18
n2o6，分子量：346.33500。作为首个二氢吡啶类钙通道阻滞剂，硝苯地平通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，从而扩张血管平滑肌，舒张冠脉血管，起到降压和改善心肌供血的作用。硝苯地平可同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，以降低心肌氧耗。钙通道阻滞剂在降压过程中，舒张动脉血管降低血压，可反射性引起心率加快，临床上不适用于高血压合并快速心率失常患者。
4.美托洛尔(metoprolol)化学名为1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol，分子式：c
15h25
no3，分子量为：267.36400。美托洛尔通常使用两种盐型，即琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔，后者溶解度较大，通常用于速释制剂中。琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)化学名为(
±
)1-(isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-propanol succinate(2:1)(salt),分子式：c
34h56
n2o
10
，分子量：652.81600。酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)，化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇l(+)-酒石酸盐，分子式：c
34h56
n2o
12
，分子量：684.81500。
[0005]
美托洛尔作为一种常见的选择性β1受体阻断剂，具有负性心力作用，临床表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量下降，血压降低和心肌氧耗量降低。硝苯地平为bcs ii类药物，水溶性极差，但美托洛尔为bcs i类药物，导致两种药物的溶解性差异较大，释放曲线相差很大，很难达到同步释放。
[0006]
因此，寻找临床效果好、副作用小、高血压患者顺应性好的包含硝苯地平和美托洛尔的药物剂型是目前急需解决的技术问题。


技术实现要素：

[0007]
本发明提供了一种缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物包含：
[0008]
(i)硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；和
[0009]
(ii)美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；
[0010]
其中，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0011]
a)在2小时内，溶出不超过10％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过10％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0012]
b)在9小时内，溶出20％～70％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出20％～70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括20％和70％两个点值；和/或，
[0013]
c)在24小时内，溶出均不低于70％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0014]
根据本发明优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0015]
a)在2小时内，溶出不超过8％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过8％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0016]
b)在9小时内，溶出25％～65％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出25％～65％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括25％和65％两个点值；和/或，
[0017]
c)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0018]
根据本发明优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0019]
a)在2小时内，溶出不超过6％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过6％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0020]
b)在9小时内，溶出30％～60％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出30％～60％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括30％和60％两个点值；和/或，
[0021]
c)在24小时内，溶出均不低于85％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于85％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0022]
根据本发明更优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0023]
a)在4小时内，溶出不超过25％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过25％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0024]
b)在12小时内，溶出45％～80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出45％～80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括45％和80％两个点值；和/或
[0025]
c)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0026]
根据本发明更优选的实施方案，所述(i)选自硝苯地平或其药学上可接受的盐。
[0027]
根据本发明更优选的实施方案，所述(ii)选自美托洛尔或其药学上可接受的盐。
[0028]
本发明还提供一种缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物包括：
[0029]
含药层片芯和/或助推层片芯，其中在所述含药层片芯的一侧打孔；以及
[0030]
包衣膜；
[0031]
所述的含药层片芯包含药物活性成分以及载体；
[0032]
所述的药物活性成分包含硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种，和美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种。
[0033]
根据本发明的实施方案，所述释组合物包括含药层片芯，或包括含药层片芯和助推层片芯。
[0034]
根据本发明的实施方案，所述包衣膜可以选自功能性包衣膜和/或水溶性薄膜衣。
[0035]
根据本发明的实施方案，所述含药层片芯中的载体可以选自增溶剂、增稠剂、粘合剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。
[0036]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯可以包含渗透压调节剂、溶胀剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。
[0037]
根据本发明的实施方案，所述的功能性包衣膜为半渗透膜。
[0038]
根据本发明的实施方案，所述的水溶性薄膜衣为胃溶型薄膜衣。
[0039]
根据本发明的实施方案，所述的美托洛尔药学上可接受的盐优选琥珀酸美托洛尔和/或酒石酸美托洛尔。
[0040]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，以硝苯地平计，所述硝苯地平、其药学上可接受的盐和溶剂合物的总质量百分比含量可以为1％～30％，例如5％～22％，其实例可以为8.57％、9.09％、12.00％、12.60％、13.20％或21.43％。
[0041]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，以美托洛尔计，所述美托洛尔、其药学上可接受的盐和溶剂合物的总质量百分比含量可以为1％～15％，如2％～10％，其实例可以为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％。
[0042]
优选地，当所述含药层片芯中包含琥珀酸美托洛尔或酒石酸美托洛尔时，以琥珀酸美托洛尔或酒石酸美托洛尔的质量计，其在含药层片芯中的质量百分比含量可以为4.99％、7.20％、9.98％、13.57％、14.29％、19.00％、19.95％、20.90％或22.62％。
[0043]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增溶剂可以为本领域中常规的具有增溶作用的表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠和吐温80中的一种或多种。
[0044]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增溶剂的质量百分比含量可以为1％～15％，如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10.00％、11％、12％、13％、14％或15％。
[0045]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂(也可以称为混悬剂)可以为本领域中常规的能够增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂，优选聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或多种。
[0046]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂的质量百分比含量可以为1％～85％，例如1％～80％，其实例可以为71.43％、5.43％、57.14％、19.71％、74.29％、1.86％、59.40％、7.60％、76.95％、5.76％、52.38％、2.38％、58.00％、9.00％、52.80％、13.20％、49.50％、16.50％、44.50％、11.50％、47.95％、46.40％、36.29％、48.03％、53.90％、19.18％、44.88％、20.52％或49.17％。
[0047]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的粘合剂可以为本领域中常规的能够溶于溶剂中产生粘性的物质，优选共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0048]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的粘合剂的质量百分比含量可以为2％～15％，例如5％～10％，其实例可以为8.66％、6.90％、6.02％、7.37％或
6.72％。
[0049]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的助流剂可以为本领域中常规的能够降低粒子间的摩擦力而能改善粉末或颗粒流动性的辅料，优选滑石粉、微粉硅胶、胶态二氧化硅中的一种或多种。
[0050]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的助流剂的质量百分比含量可以为0.10％～5.00％，例如0.50％～2.00％，其实例可以为1.00％。
[0051]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂可以为本领域中常规的具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬脂富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种。所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。所述的硬脂富马酸盐优选硬脂富马酸钠。
[0052]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂的质量百分比含量可以为0.10％～10.00％，例如0.50％～8.00％，其实例可以为1.00％、1.19％、2.00％或5.00％。
[0053]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂可以为本领域中常规的，可以调节渗透作用的物质，优选氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种。
[0054]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂的质量百分比含量可以为5.00％～50.00％，例如10.00％～45.00％，其实例可以为32.29％、43.71％、16.14％、28.00％、21.52％、10.76％、24.21％、8.07％、20.00％、18.50％或10.00％。
[0055]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂(同时作为增稠剂，也可以称为推动剂)可以为本领域中常规的能够吸收溶剂水化后变粘并发生膨胀的物质，优选卡波姆、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠和聚氧乙烯中的一种或多种。
[0056]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂的质量百分比含量可以为5.00％～75.00％，例如9.00％～70.00％，其实例可以为65.71％、54.29％、65.72％、70.00％、39.00％、29.25％、9.75％、50.00％、10.00％、58.00％、29.00％、43.50％或24.00％。
[0057]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的粘合剂可以为本领域中常规的能够溶于溶剂中产生粘性的物质，优选共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙纤维素中的一种或多种。
[0058]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的粘合剂的质量百分比含量可以为1.00％～10.00％，例如3.00％～8.00％，其实例可以为5.00％。
[0059]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的着色剂可以为本领域中常规的能够达到着色目的的物质，优选红氧化铁和/或氧化铁黄。
[0060]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的着色剂的质量百分比含量可以为0.10％～5.00％，例如0.50％～2.00％，其实例可以为1.00％。
[0061]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的润滑剂可以为本领域中常规的具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬脂富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种。所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。所述的硬脂富马酸盐优选硬脂富马酸钠。
[0062]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的润滑剂的质量百分比含量可以为0.10％～5.00％，例如0.50％～2.00％，其实例可以为1.00％或2.00％。
[0063]
根据本发明的实施方案，所述的半渗透膜包含成膜材料、致孔剂和增塑剂中的一种或多种。
[0064]
根据本发明的实施方案，所述的功能性包衣膜中，所述的成膜材料可以为本领域中常规的能够分散在固体表面固化成膜的材料，优选醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂和甲基丙烯酸树脂中的一种或多种。
[0065]
根据本发明的实施方案，所述的功能性包衣膜中，所述的致孔剂可以为本领域中常规的能够使材料成孔性的物质，优选聚乙二醇和/或羟丙基纤维素和/或聚维酮。
[0066]
根据本发明的实施方案，所述的功能性包衣膜中，所述的增塑剂可以为本领域中常规的能使聚合物塑性增加的物质，优选聚乙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、甘油酯和邻苯二甲酸酯中的一种或多种。
[0067]
根据本发明的实施方案，所述的水溶性薄膜为可商购自卡乐康的一种胃溶型薄膜包衣预混剂。
[0068]
根据本发明的实施方案，本发明的功能性包衣膜也可选择可商购自卡乐康的醋酸纤维素全配方包衣预混剂(ca)。
[0069]
根据本发明的实施方案，本发明的缓释组合物在体积为900ml的0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液中，采用usp第二法转速50rpm进行溶出实验，两种药物，即硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物和美托洛尔、、其药学上可接受的盐或溶剂合物的24小时累积释放度均可达85％以上。
[0070]
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯可以选自以下任一配方：
[0071]
配方1：8.57％硝苯地平、13.57％琥珀酸美托洛尔、71.43％聚氧乙烯、5.43％羟丙甲基纤维素、1.00％硬脂酸镁；
[0072]
配方2：8.57％硝苯地平、13.57％琥珀酸美托洛尔、57.14％聚氧乙烯、19.71％羟丙甲基纤维素、1.00％硬脂酸镁；
[0073]
配方3：8.57％硝苯地平、14.29％酒石酸美托洛尔、74.29％聚氧乙烯、1.86％羟丙甲基纤维素、1.00％硬脂酸镁；
[0074]
配方4：12.00％硝苯地平、19.00％琥珀酸美托洛尔、59.40％聚氧乙烯、1.00％胶态二氧化硅、7.60％羟丙甲基纤维素、1.00％硬脂酸镁；
[0075]
配方5：9.09％硝苯地平、7.20％琥珀酸美托洛尔、76.95％聚氧乙烯、5.76％羟丙甲基纤维素、1.00％硬脂酸镁；
[0076]
配方6：21.43％硝苯地平、22.62％琥珀酸美托洛尔、52.38％聚氧乙烯、2.38％羟丙甲基纤维素、1.19％硬脂酸镁；
[0077]
配方7：12.00％硝苯地平、19.00％琥珀酸美托洛尔、58.00％聚维酮、1.00％胶态二氧化硅、9.00％共聚维酮、1.00％硬脂酸镁；
[0078]
配方8:12.00％硝苯地平、19.00％琥珀酸美托洛尔、52.80％共聚维酮、13.20％羟乙纤维素、1.00％胶态二氧化硅、2.00％硬脂富马酸钠；
[0079]
配方9：12.00％硝苯地平、19.00％琥珀酸美托洛尔、49.50％共聚维酮、16.50％羟乙纤维素、1.00％胶态二氧化硅、2.00％硬脂富马酸钠；
[0080]
配方10:12.00％硝苯地平、19.00％琥珀酸美托洛尔、44.50％共聚维酮、11.50％羟乙纤维素、10.00％十二烷基硫酸钠、1.00％胶态二氧化硅、2.00％硬脂富马酸钠；
[0081]
配方11：12.60％硝苯地平、19.95％琥珀酸美托洛尔、47.95％共聚维酮、16.50％羟乙纤维素、1.00％胶态二氧化硅、2.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)；
[0082]
配方12：13.20％硝苯地平、20.90％琥珀酸美托洛尔、46.40％共聚维酮、16.50％羟乙纤维素、1.00％胶态二氧化硅、2.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的110％进行投料)；
[0083]
配方13：12.60％硝苯地平、19.95％琥珀酸美托洛尔、8.66％共聚维酮(内加)、16.50％羟乙纤维素、36.29％共聚维酮(外加)、1.00％胶态二氧化硅、5.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)；
[0084]
配方14：12.60％硝苯地平、9.98％琥珀酸美托洛尔、6.90％共聚维酮(内加)、16.50％羟乙纤维素、48.03％共聚维酮、1.00％胶态二氧化硅、5.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)；
[0085]
配方15：12.60％硝苯地平、4.99％琥珀酸美托洛尔、6.02％共聚维酮(内加)、16.50％羟乙纤维素、53.90％共聚维酮、1.00％胶态二氧化硅、5.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)；
[0086]
配方16：12.60％硝苯地平、9.98％琥珀酸美托洛尔、7.37％共聚维酮(内加)、19.18％羟乙纤维素、44.88％共聚维酮、1.00％胶态二氧化硅、5.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)；
[0087]
配方17：12.60％硝苯地平、4.99％琥珀酸美托洛尔、6.72％共聚维酮(内加)、20.52％羟乙纤维素、49.17％共聚维酮、1.00％胶态二氧化硅、5.00％硬脂富马酸钠(备注：硝苯地平和琥珀酸美托洛尔均过量投料，均按照标示量的105％进行投料)。
[0088]
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯可以选自以下任一处方：
[0089]
处方1：65.71％聚氧乙烯、32.29％氯化钠、1.00％氧化铁红、1.00％硬脂酸镁；
[0090]
处方2：54.29％聚氧乙烯、43.71％山梨醇、1.00％氧化铁红、1.00％硬脂酸镁；
[0091]
处方3：65.71％聚氧乙烯、16.14％山梨醇、16.14％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁；
[0092]
处方4：65.72％聚氧乙烯、16.14％山梨醇、16.14％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁；
[0093]
处方5：70.00％聚氧乙烯、28.00％氯化钠、1.00％氧化铁红、1.00％硬脂酸镁；
[0094]
处方6：65.72％聚氧乙烯、21.52％山梨醇、10.76％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁；
[0095]
处方7：65.72％聚氧乙烯、24.21％山梨醇、8.07％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁；
[0096]
处方8：39.00％羧甲淀粉钠、29.25％羟丙甲纤维素、9.75％卡波姆、20.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁；
[0097]
处方9：50.00％聚氧乙烯、10.00％卡波姆、18.50％山梨醇、18.50％氯化钠、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂富马酸钠；
[0098]
处方10：58.00％聚氧乙烯、29.00％羟丙甲纤维素、10.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂富马酸钠；
[0099]
处方11：43.50％聚氧乙烯、43.50％羟丙甲纤维素、10.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂富马酸钠；
[0100]
处方12：58.00％聚氧乙烯、24.00％羟丙甲纤维素、10.00％氯化钠、5.00％共聚维酮、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂富马酸钠。
[0101]
根据本发明的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有上文描述的特征。
[0102]
本发明还提供所述缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0103]
(a)将上述含药层片芯与助推层片芯各自的成分分别混合，其中各层混合粉的制备工艺可以选自例如粉末直压、流化制粒、干法制粒、湿法制粒等；
[0104]
(b)压制双层片芯；
[0105]
(c)将双层片芯包衣(如半透膜包衣)；
[0106]
(d)在所述含药层片芯的一侧打孔；
[0107]
(e)包上普通薄膜衣即可得到所述的硝苯地平美托洛尔缓释组合物。
[0108]
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括如下步骤：
[0109]
步骤1)：将含药层片芯中除了润滑剂之外的成分过筛、混合，然后再与润滑剂混合，得到含药层混合物；
[0110]
步骤2)：将助推层片芯中除了润滑剂之外的成分过筛、混合，然后再与润滑剂混合，得到助推层混合物；
[0111]
步骤3)：将步骤1)得到的含药层混合物与步骤2)中得到的助推层混合物进行压片得到双层片芯；
[0112]
步骤4)将步骤3)得到的双层片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
[0113]
步骤5)将步骤4)得到的包衣片依次进行打孔和薄膜包衣，得到硝苯地平美托洛尔缓释片。
[0114]
步骤1)和步骤2)中，所述的过筛，可以为30目的筛。
[0115]
步骤1)和步骤2)中，所述的混合可以在混合机，例如混合罐中进行。所述的混合的频率可以为30hz，所述的混合的时间可以为1分钟～2小时，例如5分钟或15分钟。
[0116]
步骤4)中，所述的包衣优选包衣增重6％～20％，所述的百分比是指(硝苯地平美托洛尔包衣片的重量-双层片芯的重量)/双层片芯的重量﹡100％。
[0117]
步骤4)中，所述的老化的温度优选20℃～60℃，例如40℃。
[0118]
步骤4)中，所述的老化的时间优选10小时～30小时，例如20小时。
[0119]
步骤5)中，所述的打孔可以在含药面中心位置打孔。所述的打孔的孔径可以为0.4毫米～1.0毫米。
[0120]
步骤5)中，所述的包衣优选包衣增重2％～10％，所述的百分比是指(硝苯地平美托洛尔缓释片的重量-薄膜包衣前片的重量)/薄膜包衣前片的重量﹡100％。
[0121]
和/或
[0122]
步骤1)：将含药层片芯中的流化制粒内加辅料共同过筛、预混合、流化制粒、整粒、折算并加入除润滑剂外的所有外加辅料继续混合、折算并加入润滑剂进行总混，得到含药层混合物；
15处方中琥珀酸美托洛尔的溶出曲线图；
[0144]
图3示出了实施例ii-16的比格犬口服给药的药代动力学评价试验中，硝苯地平的血药浓度-时间曲线图；
[0145]
图4示出了实施例ii-16的比格犬口服给药的药代动力学评价试验中，琥珀酸美托洛尔的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
[0146]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0147]
实施例i-1
[0148]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0149][0150][0151]
工艺步骤：
[0152]
i含药层混合
[0153]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0154]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0155]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0156]
ii助推层混合
[0157]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0158]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0159]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0160]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0161]
iii压片
[0162]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重175mg，含药层理论片重350mg，压制双层片芯。
[0163]
iv功能衣包衣
[0164][0165]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0166]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在6％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约20小时。
[0167]
v包衣片打孔
[0168]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～0.8毫米。
[0169]
vi薄膜包衣
[0170]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0171]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液或0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0172]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0173][0174][0175]
0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0176][0177]
实施例i-2
[0178]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0179][0180][0181][0182]
工艺步骤：
[0183]
i含药层混合
[0184]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0185]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0186]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟，进行干法制粒。
[0187]
ii助推层混合
[0188]
4)将山梨醇过30目筛网预处理备用
[0189]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、山梨醇、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0190]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0191]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0192]
iii压片
[0193]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重175mg，含药层理论片重350mg，压制双层片芯。
[0194]
iv功能衣包衣
[0195][0196]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素和聚乙二醇，搅拌60min至包衣液澄清。
[0197]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～20％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约15小时。
[0198]
v包衣片打孔
[0199]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～0.8毫米。
[0200]
vi薄膜包衣
[0201]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为3％～8％。
[0202]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液或0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0203]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0204]
[0205]
0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0206][0207]
实施例i-3
[0208]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0209][0210][0211][0212]
工艺步骤：
[0213]
i含药层混合
[0214]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0215]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0216]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0217]
ii助推层混合
[0218]
4)将山梨醇过30目筛网预处理备用，将氯化钠过80目筛网预处理备用。
[0219]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、山梨醇、氯化钠、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0220]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0221]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0222]
iii压片
[0223]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重175mg，含药层理论片重350mg，压制双层片芯。
[0224]
iv功能衣包衣
[0225][0226]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入部分的乙醇，搅拌5min，再缓慢加入处方量的羟丙甲纤维素、聚乙二醇，再加入剩下的乙醇，加入乙基纤维素、搅拌60min至包衣液澄清。
[0227]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～12％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约15小时。
[0228]
v包衣片打孔
[0229]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～0.8毫米。
[0230]
vi薄膜包衣
[0231]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0232]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液或0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0233]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0234][0235]
0.75％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0236][0237]
实施例i-4
[0238]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0239]
[0240][0241]
工艺步骤：
[0242]
i含药层混合
[0243]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、酒石酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0244]
2)将上述物料湿法制粒，干燥，整粒。
[0245]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0246]
ii助推层混合
[0247]
4)将山梨醇过30目筛网预处理备用；
[0248]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、山梨醇、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0249]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0250]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0251]
iii压片
[0252]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重175mg，含药层理论片重350mg，压制双层片芯。
[0253]
iv功能衣包衣
[0254][0255][0256]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0257]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～10％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约24小时。
[0258]
v包衣片打孔
[0259]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～1.0毫米。
[0260]
vi薄膜包衣
[0261]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0262]
硝苯地平酒石酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，
溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0263]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0264][0265]
实施例i-5
[0266]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0267][0268][0269][0270]
工艺步骤：
[0271]
i含药层混合
[0272]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维
素、胶态二氧化硅，共同过30目筛网处理。
[0273]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0274]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0275]
ii助推层混合
[0276]
4)将甘露醇过30目筛网预处理备用，将氯化钠过80目筛网预处理备用。
[0277]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、甘露醇、氯化钠、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0278]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0279]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0280]
iii压片
[0281]
8)采用直径10mm或9mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重125mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0282]
iv功能衣包衣
[0283][0284]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0285]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～10％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约15小时。
[0286]
v包衣片打孔
[0287]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.8毫米。
[0288]
vi薄膜包衣
[0289]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0290]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0291]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0292][0293]
实施例i-6
[0294]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0295][0296][0297]
工艺步骤：
[0298]
i含药层混合
[0299]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0300]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0301]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0302]
ii助推层混合
[0303]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用；
[0304]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0305]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0306]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0307]
iii压片
[0308]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重175mg，含药层理论片重330mg，压制双层片芯。
[0309]
iv功能衣包衣
[0310][0311]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0312]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在6％～12％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约15小时。
[0313]
v包衣片打孔
[0314]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.8毫米。
[0315]
vi薄膜包衣
[0316]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0317]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0318]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0319][0320]
实施例i-7
[0321]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0322][0323][0324]
工艺步骤：
[0325]
i含药层混合
[0326]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0327]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0328]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0329]
ii助推层混合
[0330]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0331]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、氧化铁红，共同过30目筛网处理。
[0332]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0333]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0334]
iii压片
[0335]
8)采用直径12mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重200mg，含药层理论片重420mg，压制双层片芯。
[0336]
iv功能衣包衣
[0337][0338]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0339]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在6％～12％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约15小时。
[0340]
v包衣片打孔
[0341]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～1.0毫米。
[0342]
vi薄膜包衣
[0343]
12)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0344]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0345]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0346][0347][0348]
由实施例i-1～实施例i-7结果可见，本发明的缓释片在体外溶出中，两种原料药可达到长效同步释放，满足一日一次的给药需求。
[0349]
实施例ii-1
[0350]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0351]
[0352][0353]
工艺步骤：
[0354]
i含药层混合
[0355]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0356]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0357]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0358]
ii助推层混合
[0359]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0360]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、山梨醇、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0361]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0362]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0363]
iii压片
[0364]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重125mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0365]
iv功能衣包衣
[0366][0367]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0368]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0369]
v包衣片打孔
[0370]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0371]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果
如下：
[0372]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0373][0374][0375]
实施例ii-2
[0376]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0377][0378][0379]
工艺步骤：
[0380]
i含药层混合
[0381]
1)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟丙甲基纤维素，共同过30目筛网处理。
[0382]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0383]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0384]
ii助推层混合
[0385]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0386]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、山梨醇、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0387]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0388]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0389]
iii压片
[0390]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重125mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0391]
iv功能衣包衣
[0392][0393]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0394]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0395]
v包衣片打孔
[0396]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0397]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0398]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0399]
[0400]
实施例ii-3
[0401]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为210片。
[0402][0403][0404][0405]
工艺步骤：
[0406]
i含药层混合
[0407]
1)按顺序分别称取处方量的聚维酮、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、共聚维酮，共同过30目筛网处理。
[0408]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0409]
3)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0410]
ii助推层混合
[0411]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用。
[0412]
5)按顺序分别称取处方量的羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、氯化钠、红氧化铁红氧化铁共同过30目筛网处理。
[0413]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0414]
7)加入硬脂酸镁，继续混合约5分钟。
[0415]
iii压片
[0416]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重125mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0417]
iv功能衣包衣
[0418][0419]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0420]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～12％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约18小时。
[0421]
v包衣片打孔
[0422]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0423]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0424]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0425][0426]
实施例ii-4
[0427]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0428][0429][0430][0431]
工艺步骤：
[0432]
i含药层混合
[0433]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、胶态二氧化硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0434]
2)称量处方量的硝苯地平及琥珀酸美托洛尔分别过30目筛网备用。
[0435]
3)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0436]
4)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0437]
ii助推层混合
[0438]
5)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0439]
6)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、卡波姆、山梨醇、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0440]
7)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0441]
8)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0442]
iii压片
[0443]
9)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0444]
iv功能衣包衣
[0445][0446]
10)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0447]
11)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0448]
v包衣片打孔
[0449]
12)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0450]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0451]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0452][0453]
实施例ii-5
[0454]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0455][0456][0457]
工艺步骤：
[0458]
i含药层混合
[0459]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0460]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0461]
3)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0462]
ii助推层混合
[0463]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0464]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0465]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0466]
7)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0467]
iii压片
[0468]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0469]
iv功能衣包衣
[0470]
[0471]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0472]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0473]
v包衣片打孔
[0474]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0475]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0476]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0477][0478][0479]
实施例ii-6
[0480]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0481]
[0482][0483]
工艺步骤：
[0484]
i含药层混合
[0485]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、十二烷基硫酸钠、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0486]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0487]
3)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0488]
ii助推层混合
[0489]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0490]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0491]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0492]
7)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0493]
iii压片
[0494]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0495]
iv功能衣包衣
[0496][0497]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0498]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0499]
v包衣片打孔
[0500]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0501]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果
如下：
[0502]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0503][0504][0505]
实施例ii-7
[0506]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0507][0508][0509]
工艺步骤：
[0510]
i含药层混合
[0511]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化
硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0512]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0513]
3)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0514]
ii助推层混合
[0515]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0516]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0517]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0518]
7)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0519]
iii压片
[0520]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0521]
iv功能衣包衣
[0522][0523]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0524]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0525]
v包衣片打孔
[0526]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0527]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0528]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0529][0530]
实施例ii-8
[0531]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0532][0533][0534][0535]
工艺步骤：
[0536]
i含药层混合
[0537]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0538]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0539]
3)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0540]
ii助推层混合
[0541]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0542]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0543]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0544]
7)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0545]
iii压片
[0546]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0547]
iv功能衣包衣
[0548][0549]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0550]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0551]
v包衣片打孔
[0552]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0553]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0554]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0555]
[0556]
实施例ii-9
[0557]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为200片。
[0558][0559][0560][0561]
工艺步骤：
[0562]
i含药层混合
[0563]
1)按顺序分别称取处方量的共聚维酮、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔、胶态二氧化硅、羟乙纤维素，共同过30目筛网处理。
[0564]
2)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0565]
3)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0566]
ii助推层混合
[0567]
4)将氯化钠过80目筛网预处理备用
[0568]
5)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、氯化钠、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0569]
6)将上述物料置于混合罐中，设置频率为30hz(约20rpm)，混合约15分钟。
[0570]
7)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0571]
iii压片
[0572]
8)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0573]
iv功能衣包衣
[0574][0575]
9)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0576]
10)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0577]
v包衣片打孔
[0578]
11)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0579]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0580]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0581][0582]
实施例ii-10
[0583]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为800片。
[0584][0585][0586]
工艺步骤：
[0587]
i含药层制备
[0588]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0589]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过45目筛网后，置于混合罐中，设置频率30hz，混合25分钟。
[0590]
3)将混合结束后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0591]
4)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0592]
5)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0593]
ii助推层制备
[0594]
6)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0595]
7)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0596]
8)将过筛后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0597]
9)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒
后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0598]
10)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0599]
iii压片
[0600]
11)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0601]
iv功能衣包衣
[0602][0603]
12)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0604]
13)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0605]
v包衣片打孔
[0606]
14)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0607]
vi薄膜包衣
[0608][0609]
15)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅拌45分钟至包衣液澄清。
[0610]
16)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0611]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0612]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0613][0614]
实施例ii-11
[0615]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为400片。
[0616][0617][0618][0619]
工艺步骤：
[0620]
i含药层制备
[0621]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0622]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过45目筛网后，置
于混合罐中，设置频率30hz，混合25分钟。
[0623]
3)将混合结束后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0624]
4)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0625]
5)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0626]
ii助推层制备
[0627]
6)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0628]
7)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0629]
8)将过筛后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0630]
9)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0631]
10)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0632]
iii压片
[0633]
11)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0634]
iv功能衣包衣
[0635][0636][0637]
12)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0638]
13)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0639]
v包衣片打孔
[0640]
14)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0641]
vi薄膜包衣
[0642][0643]
15)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅
拌45分钟至包衣液澄清。
[0644]
16)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0645]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0646]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0647][0648]
实施例ii-12
[0649]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为400片。
[0650][0651]
[0652]
工艺步骤：
[0653]
i含药层制备
[0654]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0655]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过45目筛网后，置于混合罐中，设置频率30hz，混合25分钟。
[0656]
3)将混合结束后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0657]
4)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0658]
5)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0659]
ii助推层制备
[0660]
6)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0661]
7)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0662]
8)将过筛后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0663]
9)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0664]
10)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0665]
iii压片
[0666]
11)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0667]
iv功能衣包衣
[0668][0669]
12)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0670]
13)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0671]
v包衣片打孔
[0672]
14)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0673]
vi薄膜包衣
[0674][0675]
15)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅拌45分钟至包衣液澄清。
[0676]
16)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0677]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0678]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0679][0680][0681]
实施例ii-13
[0682]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为400片。
[0683]
[0684][0685]
工艺步骤：
[0686]
i含药层制备
[0687]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0688]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过45目筛网后，置于混合罐中，设置频率30hz，混合25分钟。
[0689]
3)将混合结束后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0690]
4)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0691]
5)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0692]
ii助推层制备
[0693]
6)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0694]
7)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0695]
8)将过筛后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0696]
9)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0697]
10)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0698]
iii压片
[0699]
11)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0700]
iv功能衣包衣
[0701]
[0702]
12)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0703]
13)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0704]
v包衣片打孔
[0705]
14)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0706]
vi薄膜包衣
[0707][0708]
15)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅拌45分钟至包衣液澄清。
[0709]
16)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0710]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0711]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0712][0713]
实施例ii-14
[0714]
含有以下成分的基质片剂按如下方法生产，批量约为400片。
[0715][0716][0717][0718]
工艺步骤：
[0719]
i含药层制备
[0720]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0721]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过45目筛网后，置于混合罐中，设置频率30hz，混合25分钟。
[0722]
3)将混合结束后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0723]
4)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0724]
5)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0725]
ii助推层制备
[0726]
6)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0727]
7)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0728]
8)将过筛后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后过24目筛网进行整粒。
[0729]
9)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒
后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率30hz，混合10分钟。
[0730]
10)加入硬脂富马酸钠，继续混合约5分钟。
[0731]
iii压片
[0732]
11)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0733]
iv功能衣包衣
[0734][0735]
12)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0736]
13)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在7％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0737]
v包衣片打孔
[0738]
14)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.4毫米～0.6毫米。
[0739]
vi薄膜包衣
[0740][0741]
15)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅拌45分钟至包衣液澄清。
[0742]
16)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0743]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0744]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0745][0746]
实施例ii-15
[0747]
参照实施例ii-10的处方，放大批量至1万片进行生产制备。
[0748]
工艺步骤：
[0749]
i含药层制备
[0750]
1)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0751]
2)称取处方量的羟乙基纤维素、硝苯地平、琥珀酸美托洛尔共同过40目筛网后，置于混合罐中，设置频率50hz，混合40分钟。
[0752]
3)将混合结束后的物料使用整粒机进行整粒。
[0753]
4)将整粒后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后使用整粒机再次进行整粒。
[0754]
5)根据处方量折算并称量共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、共聚维酮(外加)、胶态二氧化硅加入混合罐中，设置频率50hz，混合25分钟。
[0755]
6)加入硬脂富马酸钠，继续混合约3分钟后使用整粒机再次整粒。
[0756]
7)整粒完成后，继续混合5分钟。
[0757]
ii助推层制备
[0758]
8)称取处方量的共聚维酮，加入无水乙醇中，配制成10％固含量的粘合剂溶液备用。
[0759]
9)按顺序分别称取处方量的聚氧乙烯、红氧化铁，共同过30目筛网处理。
[0760]
10)将过筛后的物料置于混合机中，设置频率50hz，混合20分钟。
[0761]
11)将混合后的物料置于流化制粒机中，喷入粘合剂溶液进行流化制粒；制粒完成后使用整粒机进行整粒。
[0762]
12)根据处方量折算并称量羟丙甲纤维素、氯化钠、硬脂富马酸钠的理论量，将整粒后物料、羟丙甲纤维素、氯化钠加入混合罐中，设置频率50hz，混合20分钟。
[0763]
13)加入硬脂富马酸钠，继续混合约3分钟后使用整粒机再次进行整粒。
[0764]
14)整粒完成后继续混合5分钟。
[0765]
iii压片
[0766]
15)采用直径10mm圆形浅弧型冲模(或其他合适尺寸的模具)压制，助推层理论片重100mg，含药层理论片重250mg，压制双层片芯。
[0767]
iv功能衣包衣
[0768][0769]
16)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，加入处方量的丙酮，搅拌5min，再缓慢加入处方量的醋酸纤维素(欧巴代ca)，搅拌60min至包衣液澄清。
[0770]
17)素片包功能衣膜，理论包衣增重控制在10％～15％，包衣完成后将成品放置于40℃鼓风干燥箱中干燥老化约16小时。
[0771]
v包衣片打孔
[0772]
18)使用激光打孔机于包衣片的含药面中心位置打孔，孔径控制在0.6毫米～0.8毫米。
[0773]
vi薄膜包衣
[0774][0775]
19)称取包衣处方量的纯化水置于烧杯中，缓慢加入处方量的薄膜包衣预混剂，搅拌45分钟至包衣液澄清。
[0776]
20)打孔片进行薄膜包衣，控制包衣增重为2％～6％。
[0777]
硝苯地平琥珀酸美托洛尔缓释片体外释放采用usp溶出第ii法，介质体积900ml，溶出介质为0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液，转速为50rpm进行测量，体外释放结果如下：
[0778]
0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液：
[0779]
[0780]
实施例ii-16
[0781]
参照例1：一次性进口市售硝苯地平控释片(30mg规格)作为对照药，持证商为bayer pharma ag/bayer ag。
[0782]
参照例2：一次性进口市售琥珀酸美托洛尔缓释片(47.5mg规格)作为对照药，持证商为astrazeneca ab。
[0783]
使用实施例ii-15所得自制硝苯地平美托洛尔药物组合物和参照例1的硝苯地平控释片以及参照例2的琥珀酸美托洛尔缓释片进行了比格犬口服给药药代动力学评价试验的比较研究。
[0784]
试验共采用6只beagle犬，雌雄各半，根据性别分成2组，每组3只，第一周期第1组和第2组分别口服给予实施例ii-15自制制剂1片和参照制剂2片(参照例1+参照例2各1片，单次给药)，间隔7天洗脱期后，第二周期第1组和第2组分别口服给予片参照制剂2片(参照例1+参照例2各1片，单次给药)和实施例ii-15自制制剂1片，根据设定的时间点分别于给药后采集血浆。
[0785]
两个周期两组采样时间点均为给药后0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、8hr、12hr、16hr、24hr、36hr和48hr，一共14个时间点；
[0786]
根据设定的时间点，前肢头静脉或其它合适静脉采集约500μl全血至含k2edta的抗凝离心管中，离心前放于湿冰上保存，样品采集及保存过程避光或在黄光条件下。采样后2hr内离心样品(以3000g离心力在2-8℃下离心5min)获得血浆。血浆样品先置于干冰中冻存，然后放于低于-60℃冰箱长期保存直至样品分析。
[0787]
血样采集完毕后，采用已验证的液相色谱串联质谱(lc-ms/ms)分析方法定量测定beagle犬血浆中美托洛尔和硝苯地平的浓度。通过winnonlin 8.2软件，按非房室模型计算药动学参数，再用microsoft excel 2007对药动学参数cmax、auc
last
、auc
inf
、t
1/2
和mrt
inf
进行配对双尾t检验。
[0788]
检验结果提示，实施例ii-15自制制剂和参照制剂2片(参照例1+参照例2各1片，单次给药)的药动学参数没有显著性差异(p》0.05)。
[0789]
实施例ii-1～实施例ii-15于0.5％sds-ph6.8磷酸盐枸橼酸盐缓冲液中的溶出曲线图见图1和图2；本实施例比格犬口服给药的药代动力学评价试验结果见表1和表2；比格犬口服给药的药代动力学评价试验血药浓度-时间曲线图见图3和图4；比格犬口服给药的药代动力学评价试验药动学参数t-test检验结果如表3和表4所示。
[0790]
表1：beagle犬口服给予实施例ii-15制剂及参照制剂后美托洛尔的平均药动学参数
[0791]
[0792]
表2：beagle犬口服给予实施例ii-15制剂及参照制剂后硝苯地平的平均药动学参数
[0793][0794][0795]
表3：beagle犬口服给予实施例ii-15制剂及参照制剂后美托洛尔药动学参数t-test结果
[0796][0797]
表4：beagle犬口服给予实施例ii-15制剂及参照制剂后硝苯地平药动学参数t-test结果
[0798][0799]
由实施例i-1～实施例i-7和实施例ii-1～实施例ii-16结果可见，在体外溶出中，本发明的硝苯地平琥珀酸/酒石酸美托洛尔缓释片中的两种原料药可达到长效同步释放，满足一日一次的给药需求。在动物实验中，目前市售的参照制剂硝苯地平缓释片和琥珀酸美托洛尔缓释片的tmax相差较大，而实施例ii-15两种成分在比格犬体内tmax接近，达到了显著的同步缓释效果。