一种三苄糖苷利多卡因栓及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种直肠给药制剂，尤其涉及一种三苄糖苷利多卡因栓及其制备方法。


背景技术：

2.三苄糖苷是由两种光学异构体α体(α-乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖糖苷)和β体(β-乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷)组成的混合物，具有抗炎、抗毒素、增强毛细血管韧力、保护创伤组织并促使其愈合的作用及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1978年由日本首先上市为治疗痔疮的口服药物，由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。
3.三苄糖苷为无色至浅黄色澄清粘稠液体，在甲醇、丙酮、二氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶。三苄糖苷化学名为乙基-3,5,6-三-o-苄基-d-呋喃葡萄糖苷。分子式：c
29h34
o6，分子量：478.6。结构式如下：
[0004][0005]
利多卡因是非常好的局部麻醉剂，一般施用一到三分钟后即生效，效果维持一到三小时。利多卡因为白色结晶粉末，易溶于甲醇、95％乙醇、冰醋酸、乙醚，几乎不溶于水，溶于稀盐酸。利多卡因化学名为n-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺。分子式：c
14h22
n2o，分子量：234.337。结构式如下：
[0006][0007]
1983年，武田制药将这两种药物开发为复方制剂三苄糖苷利多卡因栓，用于痔疮的治疗，并由日本天藤制药株式会社进行销售。该药物具有促进伤口愈合作用、抗水肿作用、表面麻醉作用，它的特点是栓剂直接用于患处起效快，药物在局部高浓度停留时间长，效果持久，油性基质对局部黏膜和大便有保护作用。它可以改善直肠和肛门中发生的肿胀和血液循环障碍，治愈伤口并促进组织修复。此外，通过表面麻醉效果，它可以抑制直肠和肛门疼痛。与三苄糖苷软胶囊相比，还可以进一步减少胃肠道反应。
[0008]
专利cn00101173.1为提高栓剂的耐热性，方便栓剂储存，在基质中添加了聚乙烯。该专利制备三苄糖苷利多卡因栓的过程为：将硬脂预先在60℃下熔化，将利多卡因和三苄
糖苷熔化其中。将聚乙烯与上述混合物均匀混合，在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化。混合物装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂。该制备方式制备的栓剂不发生例如变形和龟裂等变质现象，同时所表现出来的药物释放性、内吸收性、效果和安全性也与适用部位的常规栓剂相等。但该制备过程需加热至130℃的高温，三苄糖苷稳定性差，在强酸、光照及高温条件下均不稳定，可分解产生多种未知杂质。故该方式制备的栓剂有关物质较大。


技术实现要素：

[0009]
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、硬度适中、易于储存且稳定性好的三苄糖苷利多卡因栓。
[0010]
发明人首先参照原研制剂公开的处方，处方中仅有硬脂，而未说明硬脂型号，故选用市售已有型号的硬脂作为三苄糖苷利多卡因栓的基质，经过多种型号筛选，发现单型号的硬脂得到的栓剂硬度较软或过硬，发生变形或龟裂，且有关物质较大，稳定性较差。为提高栓剂硬度质量，按照专利cn00101173.1提供的栓剂基质，在硬脂中添加聚乙烯进行栓剂制备，结果栓剂硬度合适，但制备的栓剂颜色发黄，有关物质较大，稳定性较差。发明人继续进行栓剂基质筛选，将不同熔点的硬脂进行混合使用，结果制备的栓剂硬度适中，稳定性有所提高。为进一步提高产品质量，发明人针对性选用一些稳定剂，稳定效果短期内较好。但是，长期存放产品出现变形，龟裂，色斑，质量下降等情形。为解决上述问题发明人继续对基质进行筛选，在上述基础上加入羊毛醇可以解决相容性问题。意外发现，将不同熔点的硬脂作基质，再加入羊毛醇，不加稳定剂的情况下，得到的栓剂硬度适中，稳定性大大提高，特别是低熔点和高熔点型号的硬脂混合使用时，效果更佳。发明人结合以上预实验的结果进行了进一步的研究，最终确定了最佳用量范围。
[0011]
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0012]
一种三苄糖苷利多卡因栓，其主要由三苄糖苷与利多卡因、硬脂、吸水剂组成；其中所述的吸水剂为羊毛醇。
[0013]
优选的，所述的三苄糖苷与利多卡因、硬脂、羊毛醇的重量比为1：0.2：6.0～7.5：0.4～0.8；进一步优选1：0.2：7.0：0.6。
[0014]
优选的，所述的硬脂优选品牌型号为：suppocire nai25a，suppocire am，suppocire na0，suppocire na10，suppocire na15，suppocire a，suppocire na，suppocire na50，suppocire nas50，suppocire aml，suppocire as2，suppocire nal，suppocire a64，suppocire bm，suppocire nb，suppocire b，suppocire bs2x，suppocire bs2，suppocire nbl，suppocire cm，suppocire nc，suppocire cs2x，suppocire dm，suppocire d；witepsol h 32，witepsol h 12，witepsol h 35，witepsol h 5，witepsol h 15，witepsol h 37，witepsol h 185，witepsol w 32，witepsol w 25，witepsol w 35，witepsol w 45，witepsol w 31，witepsol s 51，witepsol s 55，witepsol s 58，witepsol e 75，witepsol e 76，witepsol e 85中的一种或多种进行组合。
[0015]
优选的，所述的硬脂为熔点范围为35℃～37℃的硬脂与熔点范围为37℃以上的硬脂混合；其相应重量比为1：0.6～4。进一步优选1：1。
[0016]
进一步优选的硬脂为suppocire a与suppocire nb进行混合使用。
[0017]
本发明的另一目的是提供上述三苄糖苷利多卡因栓的制备方法，主要包括以下步
骤：
[0018]
将硬脂预先在t1温度为50℃～80℃下完全熔化，加入处方量羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至t2，加入处方量利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至t3，加入处方量的三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱进行降温冷却，封口即得。
[0019]
所述的硬脂熔化温度t1，优选为60～70℃。该温度为常规温度的筛选，保证基质完全熔化，适合制剂制备即可。
[0020]
所述的利多卡因加入温度t2为40℃～60℃，优选50℃。
[0021]
所述的三苄糖苷加入温度t3为40℃～60℃，优选40℃。
[0022]
所述的降温冷却为常规缓慢降温冷却或梯度降温冷却，优选梯度降温冷却，其中，梯度降温程序为先在10～30℃冷却10～15分钟，优选15～25℃，然后在0～5℃冷却15～20分钟。
[0023]
与现有技术相比，本发明制备的三苄糖苷利多卡因栓具有制备工艺简单，制备温度低，对三苄糖苷原料稳定性影响较小，制备出的栓剂硬度适中，表面光滑完整，栓粒尾部空洞较小，有关物质较小等优点。
具体实施方式
[0024]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0025]
实施例1
[0026][0027]
制备工艺：
[0028]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0029]
实施例2
[0030][0031]
制备工艺：
[0032]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0033]
实施例3
[0034][0035][0036]
制备工艺：
[0037]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0038]
实施例4
[0039][0040]
制备工艺：同实施例1
[0041]
实施例5
[0042][0043]
制备工艺：同实施例1
[0044]
实施例6
[0045][0046]
制备工艺：
[0047]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0048]
实施例7
[0049][0050]
制备工艺：
[0051]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0052]
实施例8
[0053][0054]
制备工艺：
[0055]
将suppocire na预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0056]
实施例9
[0057][0058][0059]
制备工艺：
[0060]
将witepsol w35预先在60℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0061]
实施例10
[0062][0063]
制备工艺：
[0064]
将suppocire a和suppocire nb预先在80℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至60℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边控温至60℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0065]
实施例11
[0066][0067]
制备工艺：
[0068]
将suppocire a和suppocire nb预先在80℃完全熔化，加入羊毛醇，开始搅拌混合溶解，完全溶解后，继续边搅拌边降温至70℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边控温至70℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0069]
对比实施例1
[0070]
三苄糖苷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
200g
[0071]
利多卡因
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40g
[0072]
suppocire a
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1400g
[0073]
制备工艺：
[0074]
将suppocire a预先在60℃完全熔化，边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0075]
对比实施例2
[0076][0077]
制备工艺：
[0078]
将suppocire a预先在40℃完全熔化，加入三苄糖苷和利多卡因，搅拌至完全溶解并混合均匀。向上述混合物中加入聚乙烯，在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0079]
对比实施例3
[0080][0081]
制备工艺：
[0082]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0083]
对比实施例4
[0084][0085]
制备工艺：
[0086]
将suppocire a和suppocire nb预先在60℃完全熔化，加入羊毛脂，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，搅拌直至完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0087]
对比实施例5
[0088]
三苄糖苷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
200g
[0089]
利多卡因
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40g
[0090]
suppocire nb
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1400g
[0091]
将suppocire nb预先在60℃完全熔化，继续边搅拌边降温至50℃，加入利多卡因，开启搅拌，直至利多卡因原料完全溶解。继续边搅拌边降温至40℃，加入三苄糖苷原料，搅拌均匀，开始向双铝泡罩中灌装，并于冷冻箱中进行梯度降温冷却，即先降温至15～25℃，冷却10～15分钟，再降温至0～5℃，冷却15～20分钟，封口即得。
[0092]
验证实施例：
[0093]
以下验证试验例的样品，除上述实施例1-11外，发明内容中涉及的其他硬脂或其组合得到的样品同样具有相同的性质。
[0094]
试验例1：三苄糖苷利多卡因栓外观性状
[0095]
表1三苄糖苷利多卡因栓外观性状
[0096]
[0097][0098]
由表1可以看出，对比实施例2制备时温度过高，导致栓粒偏黄，另外对比实施例1在30℃以上放置时表面有油，偏软易变形。对比实施例4中的添加的羊毛脂，羊毛脂与基质相容性差故制出的栓粒表面有花斑，可造成药物不均匀。其他实施例栓粒完整光滑，无色斑，温度超过30℃时，无龟裂变形现象。
[0099]
试验例2：三苄糖苷利多卡因硬度
[0100]
取各实施栓剂，用栓剂硬度测定仪测定硬度，结果见表2.
[0101]
表2三苄糖苷利多卡因栓硬度
[0102]
[0103][0104]
栓剂硬度关系到栓剂的储存及运输，栓剂应有适宜的硬度避免在储存和运输过程中发生变形、龟裂等现象。由表2看出，除对比例1硬度较小以外，其他实施例所制备的栓剂硬度均能满足要求。
[0105]
试验例3：三苄糖苷利多卡因栓软化时间
[0106]
栓剂的软化时间极大的影响了栓剂的效果，按照欧洲药典通则2.9.22.softening time determination of lipophilic suppositories的规定进行栓剂软化时间测定，一般要求栓剂软化时间应小于20分钟。经研究栓剂刚制备出来时软化时间均较短，放置于25℃环境中1个月后软化时间基本稳定，故以下数据均为栓剂放置于25℃/60％rh中1个月后测定。
[0107]
表3三苄糖苷利多卡因栓软化时间
[0108]
实施例软化时间实施例19min42s实施例210min31s实施例39min16s实施例49min25s实施例510min18s实施例612min13s实施例77min56s实施例87min35s实施例97min41s实施例109min38s实施例1110min14s对比实施例14min53s对比实施例214min35s对比实施例39min28s对比实施例410min05s对比实施例519min47s原研制剂11min39s
[0109]
从表3可以看出，对比实施例1软化时间太短，对比实施例2添加聚乙烯后，软化时
间偏长。对比实施例5中基质全部用硬度及熔点均较大的suppocire nb时，软化时间过长，有超限的风险。
[0110]
试验例4：三苄糖苷利多卡因栓有关物质
[0111]
本试验例是检测三苄糖苷的杂质，特别是苯甲醛杂质。
[0112]
检测方法：取本品1粒(相当于三苄糖苷200mg和利多卡因40mg)，称重，置10ml量瓶中，加入适量乙腈，置于50℃水浴中，使栓剂完全熔化，冷却至室温，定容摇匀，置于-10℃冰箱中冷冻约1小时，立即离心，作为供试品溶液。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，本品三苄糖苷主峰β和α依次出峰，两峰间的分离度不得小于3.0。照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b，按下表进行梯度洗脱。检测波长为254nm，柱温为25℃，流速1.5ml/min，进样量：20μl。
[0113][0114]
表4三苄糖苷利多卡因栓最大单杂苯甲醛(％)情况
[0115]
稳定性考察条件：30℃
±
2℃，65％rh
±
5℃，加速6个月。
[0116][0117]
[0118]
试验例5：三苄糖苷利多卡因栓含量
[0119]
按照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。
[0120]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.01mol/l醋酸铵溶液(55:45)为流动相，流速为每分钟1.0ml，检测波长为254nm。取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0121]
测定法：取本品1粒(相当于三苄糖苷200mg和利多卡因40mg)，称重，置50ml量瓶中，加入适量乙腈，置于50℃水浴中，使栓剂完全熔化，冷却至室温，定容摇匀，置于-10℃冰箱中冷冻约30min，立即离心，作为供试品溶液。另称取三苄糖苷对照品200.0mg、利多卡因对照品40.0mg，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液。按外标法以峰面积分别计算，即得。
[0122]
表5三苄糖苷利多卡因含量
[0123]
稳定性考察条件：30℃
±
2℃，65％rh
±
5℃，加速6个月。
[0124]
[0125][0126]
从表5可以看出，栓剂加速6个月后，利多卡因含量相对稳定，三苄糖苷的含量变化明显，三苄糖苷的稳定性成为本制剂考察的关键指标。从表5中可以看出本发明实施例1-11得到的产品，三苄糖苷指标符合制剂要求。对比实施例1-5不含吸水剂羊毛醇，稳定性较差。三苄糖苷含量下降明显。所以，着重考察了三苄糖苷中的主要杂质即苯甲醛杂质，从表4可以看出，本发明实施例1-11得到的产品，苯甲醛杂质增加不明显；对比实施例1-5得到产品，苯甲醛有不同程度的增加，其中添加聚乙烯的对比实施例2产品中苯甲醛杂质增加明显。
[0127]
综上可见，本发明产品的外观性状、栓剂硬度、软化时间、有关物质、活性成分含量上均符合制剂要求，甚至高于原研制剂水平。