帕利哌酮缓释片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种帕利哌酮缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.帕利哌酮是非典型抗精神病药利培酮的活性代谢产物9-羟利培酮，为苯并异噁唑的衍生物，结构式如下所示，其主要通过阻断5-羟色胺2a(5-ht2a)受体和多巴胺d2(da2)受体发挥抗精神病作用。
[0003][0004]
帕利哌酮缓释片由强生公司开发，商品名：invega，2006年获得fda批准，规格包括1.5mg、3mg、6mg和9mg。强生公司开发的帕利哌酮缓释片采用的是oros技术(口服渗透泵给药控释系统)，由片芯、隔离包衣层、半透膜包衣层和着色包衣层组成，其中片芯由位于底部的助推层、位于顶部的第一药物层和位于中间的第二药物层组成，并在第一药物层一侧的隔离包衣层、半透膜包衣层上设有2个激光打孔的释药小孔。在胃肠道环境下，着色包衣层能够迅速被溶蚀，水通过半透膜包衣层进入片芯，片芯中的亲水性材料与帕利哌酮形成胶状物，推动药物从片剂顶端的释药小孔排出，而不溶性成分随粪便排出。半透膜包衣层可控制水进入片芯的速度，从而控制药物释放速度。
[0005]
在实现本发明的过程中，发明人发现，上述帕利哌酮缓释片在用药初期的药物释放量较少，具体的，上述帕利哌酮缓释片在用药后的前2小时内基本无药物释放，用药后4小时也仅有少量药物释放。


技术实现要素：

[0006]
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有帕利哌酮缓释片中存在的用药初期药物释放量较少的缺陷，从而提供一种帕利哌酮缓释片及其制备方法。
[0007]
为此，本发明提供一种帕利哌酮缓释片，包括片芯以及包覆在所述片芯外的半渗透包衣层，所述片芯包括位于两端的第一含药层和第二含药层，以及位于所述第一含药层和所述第二含药层之间的推动层，靠近所述第一含药层以及所述第二含药层的半渗透包衣层上具有释药孔；
[0008]
其中，所述第一含药层中添加有吸水剂和挤出润滑剂，所述推动层中添加有第一阻滞剂，所述第二含药层中添加有第二阻滞剂。
[0009]
可选的，以所述第一含药层的总重量为基准，所述吸水剂的含量为10～20wt％，所述挤出润滑剂的含量为1～2wt％；
[0010]
以所述推动层的总重量为基准，所述第一阻滞剂的含量为15～20wt％；
[0011]
以所述第二含药层的总重量为基准，所述第二阻滞剂的含量为5～10wt％。
[0012]
可选的，所述第一含药层、所述推动层与所述第二含药层的重量配比为(1～3)：(2～3)：(1～3)。
[0013]
可选的，所述吸水剂为海藻酸钠；所述挤出润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二甲硅油、甘油和氢化植物油中的至少一种，优选为山嵛酸甘油酯；所述第一阻滞剂为低取代羟丙纤维素；所述第二阻滞剂为低取代羟丙纤维素。
[0014]
可选的，所述低取代羟丙纤维素的粒径d90为50～100μm；
[0015]
可选的，所述第一阻滞剂与所述第二阻滞剂的重量比为(2～4)：1。
[0016]
可选的，所述第一含药层中还含有帕利哌酮、载体材料和压片润滑剂，以所述第一含药层的总重量为基准，派利哌酮的含量为2～4wt％，载体材料的含量为72～86wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％；
[0017]
所述推动层中还含有推动材料、渗透剂和压片润滑剂，以所述推动层的总重量为基准，推动材料的含量为56.5～63.5wt％，渗透剂的含量为10～30wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％；
[0018]
所述第二含药层中还含有帕利哌酮、载体材料和压片润滑剂，以所述第二含药层的总重量为基准，派利哌酮的含量为2～4wt％，载体材料的含量为83～91.5wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％；
[0019]
可选的，针对单片帕利哌酮缓释片，所述第一含药层和所述第二含药层中帕利哌酮的总重量为1.5～12mg；
[0020]
可选的，所述载体材料选自分子量100000～400000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和泊洛沙姆中的至少一种；所述压片润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的至少一种；所述推动材料选自分子量4000000～7000000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和泊洛沙姆中的至少一种；所述渗透剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖和枸橼酸钠中的至少一种；
[0021]
可选的，所述推动层中还含有0.5～1.5wt％的第一着色剂，所述第二含药层中还含有0.5～1.0wt％的第二着色剂，所述第一着色剂不同于所述第二着色剂，所述第一着色剂和所述第二着色剂各自独立地选自氧化铁红、氧化铁黄、亮蓝、靛蓝、胭脂红和姜黄素中的任一种。
[0022]
可选的，所述半渗透包衣层的重量为所述片芯重量的18～22％，所述半渗透包衣层中含有半渗透材料和致孔剂，以所述半渗透包衣层的总重量为基准，所述半渗透材料的含量为98～99wt％，所述致孔剂的含量为1～2wt％；
[0023]
可选的，所述半渗透材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的至少一种；所述致孔剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋汀中的至少一种；
[0024]
可选的，所述帕利哌酮缓释片还包括隔离包衣层，所述隔离包衣层位于所述片芯和所述半渗透包衣层之间，所述释药孔贯穿所述隔离包衣层；所述隔离包衣层的重量为所述片芯重量的8～12％，所述隔离包衣层中含有羟丙纤维素和聚维酮，以所述隔离包衣层的总重量为基准，羟丙纤维素的含量为50～90wt％，聚维酮的含量为10～50wt％；
[0025]
可选的，所述帕利哌酮缓释片还包括保护包衣层，所述保护包衣层包覆在所述半渗透包衣层外表面；所述保护包衣层的重量为所述片芯重量的5～10％，所述保护包衣层中
含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁红和滑石粉，以所述保护包衣层的总重量为基准，羟丙甲纤维素的含量为52～79wt％，聚乙二醇的含量为10～20wt％，二氧化钛的含量为5～15wt％，氧化铁红的含量为1～3wt％，滑石粉的含量为5～10wt％。
[0026]
可选的，靠近所述第一含药层一端的释药孔的数量为1～3个，靠近所述第二含药层一端的释药孔的数量为1～3个，所述释药孔的孔径为0.5～0.7mm。
[0027]
本发明还提供了一种制备上述任一项所述的帕利哌酮缓释片的方法，包括如下操作：
[0028]
对第一含药层预混粉、推动层预混粉和第二含药层预混粉进行分层压片，分别形成第一含药层、推动层和第二含药层，并使得第一含药层和第二含药层位于两端，推动层位于第一含药层和第二含药层之间，得到片芯；其中，所述第一含药层预混粉中添加有吸水剂和挤出润滑剂，所述推动层预混粉中添加有第一阻滞剂，所述第二含药层预混粉中添加有第二阻滞剂；
[0029]
利用半渗透包衣液对所述片芯进行包衣，在所述片芯外形成半渗透包衣层；
[0030]
对靠近所述第一含药层和所述第二含药层的半渗透包衣层进行激光打孔。
[0031]
可选的，以所述第一含药层预混粉的总重量为基准，所述吸水剂的含量为10～20wt％，所述挤出润滑剂的含量为1～2wt％；以所述推动层预混粉的总重量为基准，所述第一阻滞剂的含量为15～20wt％；以所述第二含药层预混粉的总重量为基准，所述第二阻滞剂的含量为5～10wt％。
[0032]
可选的，所述第一含药层预混粉、所述推动层预混粉和所述第二含药层预混粉的重量配比为(1～3)：(2～3)：(1～3)。
[0033]
可选的，所述吸水剂为海藻酸钠；所述挤出润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二甲硅油、甘油和氢化植物油中的至少一种，优选为山嵛酸甘油酯；所述第一阻滞剂为低取代羟丙纤维素；所述第二阻滞剂为低取代羟丙纤维素。
[0034]
可选的，所述低取代羟丙纤维素的粒径d90为50～100μm。
[0035]
可选的，所述第一阻滞剂与所述第二阻滞剂的重量比为(2～4)：1。
[0036]
可选的，所述第一含药层预混粉中还含有帕利哌酮、载体材料和压片润滑剂，以所述第一含药层预混粉的总重量为基准，派利哌酮的含量为2～4wt％，载体材料的含量为72～86wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％。
[0037]
可选的，所述推动层预混粉中还含有推动材料、渗透剂和压片润滑剂，以所述推动层预混粉的总重量为基准，推动材料的含量为56.5～63.5wt％，渗透剂的含量为10～30wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％。
[0038]
可选的，所述第二含药层预混粉中还含有帕利哌酮、载体材料和压片润滑剂，以所述第二含药层预混粉的总重量为基准，派利哌酮的含量为2～4wt％，载体材料的含量为83～91.5wt％，压片润滑剂的含量为1～2wt％。
[0039]
可选的，所述载体材料选自分子量100000～400000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和泊洛沙姆中的至少一种；所述压片润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的至少一种；所述推动材料选自分子量4000000～7000000的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和泊洛沙姆中的至少一种；所述渗透剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖和枸橼酸钠中的至少一种。
[0040]
可选的，所述推动层预混粉中还含有0.5～1.5wt％的第一着色剂，所述第二含药层预混粉中还含有0.5～1.0wt％的第二着色剂，所述第一着色剂不同于所述第二着色剂，所述第一着色剂和所述第二着色剂各自独立地选自氧化铁红、氧化铁黄、亮蓝、靛蓝、胭脂红和姜黄素中的任一种。
[0041]
可选的，在利用半渗透包衣液对所述片芯进行包衣之前，所述方法还包括利用隔离包衣液对所述片芯进行包衣以在所述片芯表面形成隔离包衣层的操作，然后再利用半渗透包衣液在所述隔离包衣层表面进行包衣，以形成半渗透包衣层；
[0042]
在进行激光打孔时，对靠近所述第一含药层和所述第二含药层的隔离包衣层和半渗透包衣层进行激光打孔；
[0043]
可选的，所述方法还包括利用保护包衣液对激光打孔后的半渗透包衣层表面进行包衣以形成保护包衣层的操作；
[0044]
可选的，所述半渗透包衣液中含有半渗透材料和致孔剂；
[0045]
可选的，所述隔离包衣液中含有羟丙纤维素和聚维酮；
[0046]
可选的，所述保护包衣液中含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁红和滑石粉。
[0047]
可选的，所述隔离包衣液中含有羟丙纤维素和聚维酮，以所述隔离包衣液的干重为基准，羟丙纤维素的含量为50～90wt％，聚维酮的含量为10～50wt％。所述隔离包衣液的干重为所述第一含药层预混粉、所述推动层预混粉和所述第二含药层预混粉总重量的8～12％。
[0048]
可选的，所述半渗透包衣液中含有半渗透材料和致孔剂，以所述半渗透包衣液的干重为基准，所述半渗透材料的含量为98～99wt％，所述致孔剂的含量为1～2wt％；所述半渗透材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的至少一种；所述致孔剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋汀中的至少一种。所述半渗透包衣液的干重为所述第一含药层预混粉、所述推动层预混粉和所述第二含药层预混粉总重量的18～22％。
[0049]
可选的，所述保护包衣液中含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁红和滑石粉，以所述保护包衣液的干重为基准，羟丙甲纤维素的含量为52～79wt％，聚乙二醇的含量为10～20wt％，二氧化钛的含量为5～15wt％，氧化铁红的含量为1～3wt％，滑石粉的含量为5～10wt％。所述保护包衣液的干重为所述第一含药层预混粉、所述推动层预混粉和所述第二含药层预混粉总重量的5～10％。
[0050]
可选的，所述隔离包衣液的溶剂可以在一定的范围内选择，例如，所述隔离包衣液的溶剂可以选自乙醇、丙酮和水中的至少一种，优选为乙醇。
[0051]
可选的，所述半渗透包衣液的溶剂可以在一定的范围内选择，例如，所述半渗透包衣液的溶剂可以选自丙酮、水、乙醇和二氯甲烷中的至少一种，优选为丙酮和水的混合溶剂。
[0052]
可选的，所述保护包衣液的溶剂可以在一定的范围内选择，例如，所述保护包衣液的溶剂可以选自水和/或乙醇，优选为水。
[0053]
本发明技术方案，具有如下优点：
[0054]
1.本发明提供的帕利哌酮缓释片，在用药初期(例如用药后的2小时以内)即能释放部分帕利哌酮，能够在确保缓控释效果的情况下显著提升帕利哌酮释放的及时性，有利
于药效及时、快速的发挥。
[0055]
具体的，该帕利哌酮缓释片的片芯包括位于两端的第一含药层和第二含药层，以及位于第一含药层和第二含药层之间的推动层，且第一含药层中添加有吸水剂和挤出润滑剂，推动层中添加有第一阻滞剂，第二含药层中添加有第二阻滞剂；其中，第一含药层中含有的吸水剂和挤出润滑剂能够软化吸水后的第一含药层并降低其与释药孔的摩擦力，从而加快第一含药层的释放速度，使得该帕利哌酮缓释片能够在用药初期开始释放药物；推动层中含有的第一阻滞剂，能够在第一含药层被完全从释药孔挤出后，延缓推动层从释药孔中的挤出，使得推动层仍能产生足够的推动力推动第二含药层挤出；第二含药层中含有的第二阻滞剂，能够延缓第二含药层从释药孔的挤出，从而使得第二含药层在用药后的初期不释放，在用药后的中后期开始释放。
[0056]
2.本发明提供的帕利哌酮缓释片，通过对第一阻滞剂和第二阻滞剂的相对用量进行优选，进一步优化了推动层对第二含药层的挤出效果以及第二含药层的缓释效果。
[0057]
3.本发明提供的帕利哌酮缓释片，选择低取代羟丙纤维素作为第一阻滞剂和第二阻滞剂，并对低取代羟丙纤维素的粒径进行了优选，进一步优化了该帕利哌酮缓释片的缓控释效果。
附图说明
[0058]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0059]
图1是本发明实验例中几种帕利哌酮缓释片的释放度曲线。
具体实施方式
[0060]
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
[0061]
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0062]
实施例1
[0063]
按照如下方法制备4000片帕利哌酮缓释片：
[0064]
(1)按照表1所示处方取帕利哌酮、聚氧乙烯(载体材料，分子量为200000)、海藻酸钠(吸水剂)、山嵛酸甘油酯(挤出润滑剂)和硬脂酸镁(压片润滑剂)，过20目筛后混合，得第一含药层预混粉；
[0065]
(2)按照表1所示处方取聚氧乙烯(推动材料，分子量为7000000)、氯化钠(渗透剂)、低取代羟丙纤维素(第一阻滞剂，粒径d90为83.2μm)、氧化铁红(第一着色剂)和硬脂酸镁(压片润滑剂)，过20目筛后混合，得推动层预混粉；
[0066]
(3)按照表1所示处方取帕利哌酮、聚氧乙烯(载体材料，分子量为200000)、低取代羟丙纤维素(第二阻滞剂，粒径d90为83.2μm)、氧化铁黄(第二着色剂)和硬脂酸镁(压片润滑剂)，过20目筛后混合，得第二含药层预混粉；
[0067]
(4)利用三层压片机对步骤(1)-(3)中得到的第一含药层预混粉、推动层预混粉和第二含药层预混粉进行压片，使得第一含药层和第二含药层位于两端，推动层位于第一含药层和第二含药层之间，得到片芯；
[0068]
(5)按照表1所示处方配制隔离包衣液，并利用该隔离包衣液在40～50℃下对步骤(4)所得片芯进行包衣，以在片芯表面形成隔离包衣层，包衣后于60℃下进行干燥，直到水分＜3％；
[0069]
(6)按照表1所示处方配制半渗透包衣液，并利用该半渗透包衣液在25～35℃下对步骤(5)所得干燥后的包衣产物进行包衣，以在隔离包衣层表面形成半渗透包衣层，包衣后于60℃下进行干燥，直到水分＜3％；
[0070]
(7)对步骤(6)所得干燥后的包衣产物中靠近第一含药层和第二含药层的隔离包衣层和半渗透包衣层进行激光打孔，每端打一个孔径为0.6mm的释药孔；
[0071]
(8)按照表1所示处方配制保护包衣液，并利用该保护包衣液在40～50℃下对步骤(7)打孔后的产物进行包衣，以在半渗透包衣层表面形成保护包衣层，包衣后于60℃下进行干燥，直到水分＜3％，得到帕利哌酮缓释片。
[0072]
表1实施例1帕利哌酮缓释片处方
[0073]
[0074][0075]
本实施例制备得到的帕利哌酮缓释片包括片芯，以及依次包覆在片芯外的隔离包衣层、半渗透包衣层和保护包衣层；片芯包括位于两端的第一含药层和第二含药层，以及位于第一含药层和第二含药层之间的推动层，第一含药层中添加有吸水剂(海藻酸钠)和挤出润滑剂(山嵛酸甘油酯)，推动层中添加有第一阻滞剂(低取代羟丙纤维素)，第二含药层中添加有第二阻滞剂(低取代羟丙纤维素)；靠近第一含药层和第二含药层的隔离包衣层和半渗透包衣层上具有释药孔。
[0076]
其中，第一含药层、推动层与第二含药层的重量配比为50：100：50；以第一含药层的总重量为基准，吸水剂(海藻酸钠)的含量为10wt％，挤出润滑剂(山嵛酸甘油酯)的含量为1wt％；以推动层的总重量为基准，第一阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为15wt％；以第二含药层的总重量为基准，第二阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为5wt％；第一阻滞剂的重量为第二阻滞剂的6倍。
[0077]
实施例2
[0078]
按照实施例1的方法制备4000片帕利哌酮缓释片，不同的是：本实施例的帕利哌酮缓释片处方如表2所示。
[0079]
表2实施例2帕利哌酮缓释片处方
[0080][0081][0082]
本实施例制备得到的帕利哌酮缓释片，第一含药层、推动层与第二含药层的重量
配比为50：100：50；以第一含药层的总重量为基准，吸水剂(海藻酸钠)的含量为20wt％，挤出润滑剂(山嵛酸甘油酯)的含量为2wt％；以推动层的总重量为基准，第一阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为20wt％；以第二含药层的总重量为基准，第二阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为10wt％；第一阻滞剂的重量为第二阻滞剂的4倍。
[0083]
实施例3
[0084]
按照实施例1的方法制备4000片帕利哌酮缓释片，不同的是：本实施例的帕利哌酮缓释片处方如表3所示。
[0085]
表3实施例3帕利哌酮缓释片处方
[0086]
[0087][0088]
本实施例制备得到的帕利哌酮缓释片，第一含药层、推动层与第二含药层的重量配比为50：100：75；以第一含药层的总重量为基准，吸水剂(海藻酸钠)的含量为20wt％，挤出润滑剂(山嵛酸甘油酯)的含量为2wt％；以推动层的总重量为基准，第一阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为15wt％；以第二含药层的总重量为基准，第二阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为10wt％；第一阻滞剂的重量为第二阻滞剂的2倍。
[0089]
实施例4
[0090]
按照实施例1的方法制备4000片帕利哌酮缓释片，不同的是：本实施例的帕利哌酮缓释片处方如表4所示。
[0091]
表4实施例4帕利哌酮缓释片处方
[0092]
[0093][0094]
本实施例制备得到的帕利哌酮缓释片，第一含药层、推动层与第二含药层的重量配比为50：100：50；以第一含药层的总重量为基准，吸水剂(海藻酸钠)的含量为20wt％，挤出润滑剂(山嵛酸甘油酯)的含量为2wt％；以推动层的总重量为基准，第一阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为15wt％；以第二含药层的总重量为基准，第二阻滞剂(低取代羟丙纤维素)的含量为10wt％；第一阻滞剂的重量为第二阻滞剂的3倍。
[0095]
实验例
[0096]
取实施例1～4制备的帕利哌酮缓释片以及市售帕利哌酮缓释片(名称：芮达；厂
家：janssen cilag manufacturing l.l.c.；批号：19ad4321)，采用桨法测试释放度，转速为50rpm，释放介质为ph 1.0的盐酸水溶液，释放介质体积为500ml，分别在试验开始后的第1、2、4、6、8、12、14、18和24小时取溶液10ml，使用0.45μm滤膜过滤弃去初滤液3ml，续滤液作为供试品溶液，后采用高效色谱法测定，色谱条件为：c18色谱柱(ace c18 4.6
×
150mm色谱柱)，流动相为甲酸铵缓冲溶液(取甲酸铵4.2g，加水适量使溶解，加甲酸5ml，加水稀释至4000ml)-乙腈，体积比为70:30，流速1.0ml/min，色谱柱温度35℃，检测波长275nm，进样量10μl，测试结果如表5和图1所示。
[0097]
表5几种帕利哌酮缓释片的释放度
[0098]
取样时间，h实施例1实施例2实施例3实施例4市售产品15.0％6.0％6.0％5.0％0.7％210.0％15.0％13.0％11.0％1.5％420.0％27.0％28.0％22.0％6.4％630.0％38.0％41.0％32.0％14.4％841.0％49.0％54.0％43.0％25.2％1265.0％73.0％76.0％62.0％52.1％1477.0％84.0％82.0％72.0％65.0％1890.0％93.0％88.0％83.0％88.0％24100.0％101.0％93.0％91.0％100.0％
[0099]
由表1和图1可以看出，相较于市售产品，本发明的帕利哌酮缓释片在用药后的2小时以内释放部分帕利哌酮，在确保缓控释效果的情况下显著提升了帕利哌酮释放的及时性，有利于药效及时、快速的发挥。
[0100]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。