一种活性物质的溶液型无水乳膏及其制备方法与流程

1.本发明属于外用乳膏技术领域，具体涉及一种活性物质的溶液型无水乳膏及其制备方法。


背景技术：

2.目前常用的外用半固体制剂包括软膏剂和乳膏剂。其中，软膏剂是药物与脂溶性或水性基质均匀混合制成的半固体外用制剂，乳膏剂是药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的半固体外用制剂。乳膏剂一般由油相、水相和乳化剂组成乳剂型基质。实验结果表明，乳膏剂的透皮吸收率一般要高于软膏剂，这与乳膏基质中还含有一定表面活性剂有关；具有表面活性的基质可使膏体与皮肤表面密切接触，不论药物在油相还是在水性，其均通过皮肤角质层或进入毛囊或皮脂腺的几率更大。因此，活性成分透皮吸收要求高时，以乳膏剂为首选。
3.随着化合物的开发与筛选，越来越多的溶解度极低的活性物质被开发，且其治疗价值已获得认可。但是，相应的制剂开发工作基于活性物质的极低溶解度而存在较大的挑战性，同样的，部分活性物质在水中的稳定性较差，也限制了活性物质的制剂开发。
4.因此，市场亟需一种乳膏剂，满足在水中溶解度极低或水中不稳定的活性物质的制剂需求。


技术实现要素：

5.针对现有技术中的问题，本发明提供这一种活性物质的溶液型无水乳膏，呈无水溶液状态，可用于对水不稳定或在水中溶解度极低的活性物质，解决了新型活性物质在制剂过程中的难点。
6.为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比为乳化剂8-30份、增稠剂1-20份、油相基质1-40份、有机相20-90份、附加剂0-5份，且所述乳化剂由主乳化剂、助乳化剂和表面活性剂组成。所述乳化剂中的主乳化剂和助乳化剂的质量比为2:1，所述表面活性剂质量不超过主乳化剂。
7.所述乳化剂中的主乳化剂、助乳化剂和表面活性剂均选自单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物，聚乙二醇2硬脂酸酯，丙二醇单月桂酸酯，油酰聚氧乙烯甘油酯，硬脂山梨坦，丙二醇单辛甘酯，聚甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯40氢化蓖麻油，乙酰丙酯，鲸蜡醇（和）鲸蜡醇聚醚
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20（和）硬脂醇聚醚-20的混合物，聚乙二醇-7-硬脂酸酯，泊洛沙姆188，吐温-80，吐温-20，司盘-20，三乙醇胺，聚氧乙烯-15-硬脂酸酯，及其他聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯硬脂酸酯类，十二烷基硫酸钠，十二烷基磺酸钠。
8.所述主乳化剂为o/w型乳化剂，其hlb值在6-14，所述助乳化剂采用w/o型乳化剂，其hlb值在2-5，所述表面活性剂采用可溶于有机相的o/w型乳化剂，其hlb值在16-40。主乳化剂和助乳化剂的比例为2-4:1，主乳化剂和表面活性剂的比例为1-8:1。以o/w型乳化剂为
表面活性剂和主乳化剂，并以w/o型乳化剂为助乳化剂，形成w/o-o/w复合乳化体系。该体系为多层次复合体系，连续相为有机相，分散相为油相基质，分散的油相基质表面为双层膜状结构，可在显微镜下观察到。其膜结构是由w/o和o/w型乳化剂组成的。该体系中的hlb具有可调性，能够与有机相的组成与特性相契合，从而提供整个体系的稳定性。
9.所述增稠剂包括但不限于单双酸硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、质量比为5:5的十六十八醇、质量比为3:7的十六十八醇。优选为十六十八醇系增稠剂，即优选为质量比为5:5的十六十八醇和质量比为3:7的十六十八醇，十六十八醇属于增稠剂，能够提升复合乳化体系的稳定，达到共同乳化的效果， 同时，十六十八醇能够与表面活性剂形成协同作用，形成微观结构呈凝胶状的复合结构，大大提升乳化剂的性能，进而对活性物质形成大体系上的包裹特点，达到一定的缓释效果。
10.进一步而言，增稠剂中含有环糊精，且所述环糊精的质量是增稠剂质量的20-30%。所述环糊精采用β-环糊精，具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端（较大开口端）由c2和c3的仲羟基构成，下端（较小开口端）由c6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到c-h键的屏蔽作用形成了疏水区。在使用过程中，环糊精能基于自身的外缘亲水而内腔疏水的特新，形成类似酶一样的疏水结合部位，能够包络活性物质，并形成内部的固定，且在该体系下的空腔边缘受到乳化剂的影响形成表面的动态封端，达到稳定活性物质的效果，同时基于表面的亲水基团的存在，减少水分子与活性物质的接触影响。其次，环糊精自身带有的一定乳化作用，能够与复合乳化体系相合，不会造成沉淀化的问题；并且包合结构的环糊精对活性物质形成缓释效果，与十六十八醇产生的降低释放效率作用相结合，达到稳定释放的效果。
11.所述油相基质包括但不限于中链甘油三酸酯，白凡士林，轻质液状石蜡，羊毛脂，橄榄油，氢化橄榄油，植物油，氢化植物油。
12.所述有机相包括但不限于聚乙二醇-200，聚乙二醇-300，聚乙二醇-400，聚乙二醇4000，二甲基亚砜，甘油，二乙二醇单乙醚，氮酮，乙醇，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。有机相以聚乙二醇类和其他多羟基化合物为主，其分子结构与使用的乳化剂的亲水端结构类似，因此，乳化剂的亲水端与有机相有较强的亲和力，从而形成有机相-乳化剂层-油相的微观结构。
13.所述附加剂包括但不限于，抗氧化剂、防腐剂、ph调节剂、增溶剂；其中，所述抗氧化剂包括但不限于生育酚，生育酚醋酸酯，二丁基羟基甲苯；防腐剂包括但不限于羟苯甲酯，羟苯丙酯，ph调节剂采用三乙醇胺；增溶剂采用共聚维酮。
14.所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂混合至有机相中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5-10min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速4000-10000rpm，时间2-8min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏；其中，所述附加剂基于自身在有机相和油相基质中的溶解度，直接添加至有机相
或油相基质中；所述活性物质在有机相或油相使用前进行溶解，且活性物质的溶解以溶解度为考虑依据。
15.进一步的，所述无水乳膏中还包括吡咯烷酮羧酸钠，所述吡咯烷酮羧酸钠在整个体系中的质量分数为1-3份；吡咯烷酮羧酸钠自身属于皮肤内的天然物质，具有良好的可吸收性与渗透性，能够直接渗透至皮肤内，达到优异的渗透吸收性，但是需要的注意是，吡咯烷酮羧酸钠自身具有不溶于油的问题，难以在普通乳膏内使用，在本技术方案的复合乳化体系中，采用w/o-o/w复合体系下，以及环糊精的使用下，吡咯烷酮羧酸钠能够形成均匀的乳化结构，起到稳定就结构的同时，能够均匀分散至整个无水乳膏内；在使用过程中，复合乳化体系能够对皮肤内的油脂形成溶解式松动，确保了吡咯烷酮羧酸钠向内渗透，实现由内至外的皮肤调理作用，有助于活性物质的透皮吸水性，即，吡咯烷酮羧酸钠对皮肤的渗透改善特点，提升了活性物质的渗透与吸水。所述吡咯烷酮羧酸钠在制备方法过程中与助乳化剂形成预混后加入至有机相内。
16.再进一步的，所述无水乳膏中还包括羟丙基四氢吡喃三醇，所述吡咯烷酮羧酸钠在整个体系中的质量分数为1-2份；羟丙基四氢吡喃三醇属于天然提取的木糖衍生物，能够促进整合素， 层粘蛋白-5，胶原蛋白vii和胶原蛋白iv的合成，其作用区域主要在于真皮与表皮间，提高皮肤饱和度，实现皮肤紧致化和弹性，促进皮肤的呼吸作用；同时能够提高细胞外基质间的水分含量，刺激蛋白多糖等物质的生成。无水乳膏中的吡咯烷酮羧酸钠与羟丙基四氢吡喃三醇形成结合，吡咯烷酮羧酸钠自身的渗透性将羟丙基四氢吡喃三醇携带至皮肤内，形成特定性作用，同时环糊精的包合特性，能够保证活性物质在羟丙基四氢吡喃三醇改善的基质间保持稳定，并形成缓慢释放的效果。利用羟丙基四氢吡喃三醇和吡咯烷酮羧酸钠对皮肤的修复改善作用效果，提供了皮肤的活性，有助于将缓释的活性物质持续吸收，从而实现了头皮吸收的提高。所述吡咯烷酮羧酸钠在制备方法过程中与助乳化剂形成预混后加入至有机相内。
17.从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：1本发明提供的乳膏呈无水溶液状态，可用于对水不稳定或在水中溶解度极低的活性物质，解决了新型活性物质在制剂过程中的难点。
18.2.本发明的乳膏稳定性，能够形成优异的乳化包合体系，保持活性物质的长效稳定性，同时具有一定的活性缓释效果。
19.3.本发明利用有机相结合复合乳化体系中的亲水端，形成有机相-乳化剂层-油相的微观结构，将活性物质形成稳定的分散体系。
附图说明
20.图1是本发明实施例1的无水乳膏在100倍显微镜下的照片。
21.图2是本发明对比例的无水乳膏在100倍显微镜下的照片。
22.图3是本发明实施例1的无水乳膏在400倍显微镜下的照片。
23.图4是本发明对比例的无水乳膏在400倍显微镜下的照片。
具体实施方式
24.结合图1至图4，详细说明本发明的一个具体实施例，但不对本发明的权利要求做任何限定。
25.实施例1一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00增稠剂十六十八醇（5：5）6.00油相中链甘油三酸酯5.00有机相基质peg-40050.70保湿剂甘油10.00溶剂二甲基亚砜10.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.10所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌10min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间5min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
26.对比例为市售无水乳膏，图1和图2是实施例1与对比例的无水乳膏在100倍显微镜下的照片，图3和图4是实施例1与对比例的无水乳膏在400倍显微镜下的照片。从图片的对比上来看，本制备方法制备的无水乳膏均匀分散性，颗粒小且分散均匀，均质化效果极佳，而对比例的颗粒大小分布不均匀，且结构交错严重，特别是400倍的显微镜下，实施例1的颗粒较为均衡，而对比例的颗粒大小相差较大。通过比对得出，本发明的无水乳膏稳定性与均匀性优于市售产品。与此同时，甘油不仅能够作为保湿剂，同时也能够作为有机相溶剂。
27.实施例2一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂聚氧乙烯-15-硬脂酸酯6.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯3.00增稠剂十六十八醇（3:7）5.00
油相中链甘油三酸酯5.00有机相基质peg-40044.70保湿剂甘油5.00溶剂二甲基亚砜25.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.10所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间2min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
28.实施例3一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00油相中链甘油三酸酯8.00增稠剂十六醇2.00有机相基质peg-40046.70保湿剂甘油5.00溶剂二甲基亚砜25.00表面活性剂泊洛沙姆1881.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.10所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌7min，得到
初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间6min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
29.实施例4一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00增稠剂十六十八醇（5：5）6.00油相中链甘油三酸酯5.00有机相基质peg-40050.70保湿剂甘油10.00溶剂二甲基亚砜10.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂二丁基羟基甲苯0.10所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间4min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
30.实施例5一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00增稠剂十六十八醇（5：5），且β-环糊精占比为20%6.00油相白凡士林5.00有机相基质peg-30048.70保湿剂甘油10.00溶剂n,n-二甲基甲酰胺10.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10
防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂生育酚醋酸酯0.10渗透剂吡咯烷酮羧酸钠1.00 羟丙基四氢吡喃三醇1.00所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间4min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
31.实施例6一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00增稠剂十六十八醇（5：5），且β-环糊精占比为20%6.00油相白凡士林5.00有机相基质peg-30048.60保湿剂甘油8.00溶剂n,n-二甲基甲酰胺9.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂生育酚醋酸酯0.10ph调节剂三乙醇胺0.10渗透剂吡咯烷酮羧酸钠3.00 羟丙基四氢吡喃三醇2.00所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂、羟丙基四氢吡喃三醇和渗透剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5min，得到初乳；
步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间4min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
32.实施例7一种活性物质的溶液型无水乳膏，其质量配比如下：类别名称比例（%）主乳化剂单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯75硬脂酸酯混合物8.00助乳化剂聚乙二醇2硬脂酸酯4.00增稠剂十六十八醇（5：5），且β-环糊精占比为20%6.00油相白凡士林5.00有机相基质peg-30048.60保湿剂甘油9.00溶剂n,n-二甲基甲酰胺10.00表面活性剂吐温-806.00防腐剂羟苯甲酯0.10防腐剂羟苯丙酯0.10抗氧化剂生育酚醋酸酯0.10增溶剂共聚维酮0.10渗透剂吡咯烷酮羧酸钠2.00 羟丙基四氢吡喃三醇1.00所述无水乳膏的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按照要求称取原料；步骤2，将主乳化剂，助乳化剂，增稠剂、抗氧化剂混合至油相基质中，加热至60-80℃；步骤3，将表面活性剂、防腐剂、保湿剂、羟丙基四氢吡喃三醇和渗透剂混合至有机相基质和溶剂的混合液中，并加热至60-80℃；步骤4，在搅拌条件下将有机相缓慢加入油相基质中，完全加入后搅拌5min，得到初乳；步骤5，使用高速分散机对初乳进行均质，转速6000rpm，时间4min；停止加热，在缓慢搅拌下冷却得到无水乳膏。
33.实施例2-7的溶液型无水乳膏均具有良好的分散性，同时在含有环糊精的乳膏中，粒径分布更为均匀。当活性物质根据溶解需要进行油相或有机相溶解，得到含有活性物质的溶液型无水乳膏，该无水乳膏均具有良好的吸收性，特别是实施例5-7的无水乳膏的皮肤渗透性良好，同时具有优异的活性物质吸收性，吸收性与吸收效率提升了5-8%。
34.可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。