西奥罗尼用于小细胞肺癌的治疗的制作方法

西奥罗尼用于小细胞肺癌的治疗
1.本技术为申请日为2020年03月24日，申请号为cn202010213256.6，发明创造名称为“西奥罗尼用于小细胞肺癌的治疗”的分案申请
技术领域
2.本发明涉及药物技术领域，具体涉及化合物西奥罗尼在小细胞肺癌治疗中的应用。


背景技术：

3.肺癌发病率及死亡率均高居恶性肿瘤第一位，小细胞肺癌(small cell lung cancer，sclc)占肺癌总数的10％～15％，其临床特点和生物学行为异于其他类型肺癌，表现为倍增时间短，早期易发生转移，恶性程度极高。未接受治疗的患者常在2～4个月内死亡，尽管初治患者对化疗较敏感，但很容易产生耐药性和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，预后较差。确诊30％～40％的患者处于局限期，60％～70％的患者处于广泛期。局限期长期生存率在20％，广泛期则仅在2％。
4.依托泊苷/顺铂方案(ep方案)是目前sclc的主要化疗方案。iii期临床研究结果显示，在局限期sclc患者中，ep方案的2年和5年生存率优于环磷酰胺/表阿霉素/长春新碱方案(25％比10％，8％比3％)；对于广泛期sclc患者，ep方案同样可以带来生存获益。后续的一系列研究亦证实了ep方案的有效性，因此ep方案成为sclc的标准一线化疗方案。
5.伊立替康/顺铂(cpt-11/ddp)(ip方案)是治疗sclc的另一个常规化疗方案。在一项对照研究中，同时设置ip方案组和ep方案组，结果显示，两组患者的客观缓解率(orr)分别为84.4％、67.5％(p＝0.02)，中位生存期分别为12.8个月、9.4个月(p＝0.002)。
6.除了上述常规ep方案和ip方案外，还存在少数二线治疗方案，例如采用拓扑替康或紫杉醇的联合治疗。研究表明，拓扑替康联合最佳支持治疗组总生存期、生活质量及症状的改善均明显优于单用最佳支持治疗组，因此拓扑替康成为sclc的二线化疗药物。
7.尽管存在上述治疗方案，但总体而言，sclc仍缺乏有效的治疗手段，在常规ep或ip方案失败后，二线可选方案较少(如拓扑替康、紫杉醇等)，且二线治疗失败后，nccn等指南只推荐支持治疗或临床研究，此时缺乏可用的治疗方案。另外，无论是ep方案还是ip方案，顺铂的毒性往往会抑制其疗效，导致患者因耐受性影响治疗。因此，对于小细胞肺癌而言，尚需要探寻具有更好疗效和/或较少不良反应的治疗方案。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有更好疗效和/或较少不良反应的小细胞肺癌治疗方案。本发明人在研究中意外发现，式(i)化合物(其化学名为n-(2-氨基苯基)-6-(7-甲氧基喹啉-4-氧)-1-萘酰胺，中文通用名为西奥罗尼)可以有效治疗小细胞肺癌，对于小细胞肺癌有着令人满意的临床获益率，且具有相对明显优于对非小细胞肺癌、结肠癌等其他类型肿瘤的抑瘤活性。
[0009][0010]
因此，在本发明的一个方面，提供了西奥罗尼在制备用于治疗小细胞肺癌的药物中的应用。
[0011]
相应地，本发明还提供了一种治疗小细胞肺癌的方法，包括向有此需要的对象给予西奥罗尼。
[0012]
在本发明的上述制药应用和治疗方法中，西奥罗尼还可以与另外的活性药物成分联用。
[0013]
在本发明一些优选的实施方案中，所述小细胞肺癌为复发性或难治性小细胞肺癌。
[0014]
所述复发性或难治性小细胞肺癌意指在接受过1种或2种或更多种不同的治疗尤其是系统化疗方案(例如含铂化疗方案)后出现的小细胞肺癌疾病进展或复发。
[0015]
西奥罗尼是一个以多蛋白激酶为靶点的小分子抗肿瘤靶向药物。然而，目前还未有关于西奥罗尼针对小细胞肺癌的应用报道。
[0016]
我们进行了西奥罗尼针对晚期实体瘤患者的i期临床试验，入组了包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌、弥漫大b细胞型淋巴瘤、纤维肉瘤、肾低分化癌等8种肿瘤适应症的患者共18例，结果表明，未观察到临床主要疗效指标的客观缓解，包括全部缓解(cr)和部分缓解(pr)的病例。
[0017]
我们还进行了西奥罗尼针对复发难治的小细胞肺癌的ib期临床试验，入组小细胞肺癌患者25例，其中有疗效评价的患者20例。结果显示，有4例患者的最佳疗效评价为pr，客观缓解率(orr)为20％。考虑到小细胞肺癌的治疗难度，该治理结果是相当鼓舞人心的。
[0018]
上述试验结果显示，西奥罗尼在针对非小细胞肺癌、结肠癌等8种肿瘤的临床试验中，在临床主要疗效指标上还未观察到客观缓解患者。然而，西奥罗尼在小细胞肺癌的临床试验中显示出良好的疗效，客观缓解率(orr)为20％。表明小细胞肺癌是西奥罗尼的有效肿瘤适应症。与针对其他类型肿瘤的治疗效果相比，西奥罗尼对于小细胞肺癌的疗效是意料之外的。
[0019]
根据上述发现，本发明提出了西奥罗尼在小细胞肺癌患者中的应用，包括而不仅限于单独给予西奥罗尼治疗，以及与其它药物或辅助药物或治疗剂联合应用的治疗，也包括与其它治疗手段(如手术治疗、放疗等)联合应用的治疗。
附图说明
[0020]
图1示出了i期临床研究中西奥罗尼对多种肿瘤的疗效瀑布图；
[0021]
图2示出了ib期临床研究中西奥罗尼对小细胞肺癌的疗效瀑布图。
具体实施方式
[0022]
本发明公开了西奥罗尼在小细胞肺癌治疗中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0023]
在本发明中，西奥罗尼可以以其原型化合物或盐形式(可药用盐)或应用。所述可药用盐可以通过使用例如以下的无机酸或有机酸而制得：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
[0024]
本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)中，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐即可。
[0025]
本发明的西奥罗或其可药用盐可包括溶剂化物形式，优选地，所述溶剂化物为水合物。
[0026]
在西奥罗尼与另外的治疗药物联合应用的治疗中，所述另外的治疗药物意指对癌症的治疗或预防有作用，包括可以减轻、减少、调节、改善或消除其病因，或改善其症状或有助于患者整体治疗效果的任何化合物或成分。
[0027]
在本发明的治疗应用中，西奥罗尼的给药剂量可以是每日1mg至500mg，例如每日1mg至100mg，优选每日5mg至80mg、每日5mg至70mg、每日5mg至60mg或每日5mg至50mg，更优选的每日剂量可以是例如每日1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。其具体应用剂量可以根据患者的实际情况、治疗方案以及与其他药物联用的情况进行调整。
[0028]
在本发明的治疗应用中，西奥罗尼可以以任何适合的药物组合物的形式给予对象。所述药物组合物可以是诸如口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径)的剂型，例如胶囊、片剂、颗粒、粉末、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
[0029]
在本发明的联合治疗应用中，西奥罗尼可以与另外的治疗剂分别、同时或依次给予待治疗的对象；西奥罗尼可以与另外的治疗剂可以存在于同一药物组合物中，或者以不同的药物组合物(或试剂盒或药盒)的形式分别施用。以下就本发明所提供的西奥罗尼的应用做进一步说明。
[0030]
实施例1：西奥罗尼治疗晚期实体瘤患者的i期临床试验
[0031]
试验药物：西奥罗尼胶囊，规格：5mg、25mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司生产。
[0032]
给药方案：起始剂量10mg/天，起始剂量后，依据改良的fibonacci方法，剂量由低到高依次入组患者，设定的剂量组分别为20mg、35mg、50mg、65mg
……
剂量组，直到确定mtd。
[0033]
西奥罗尼胶囊口服给药，每天早晨服药一次。在未获知食物影响的生物利用度分析数据前，均采用空腹服药方式。
[0034]
病例数：入组18例。
[0035]
入选标准：
[0036]
1.经组织学或细胞学明确诊断的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胃癌等；
[0037]
2.经标准方案治疗失败或缺乏标准治疗方案的患者；
[0038]
3.体重指数在18～28范围内；
[0039]
4.年龄：18～65岁，性别不限；
[0040]
5.ecog评分：0或1分；
[0041]
6.主要器官功能符合以下标准：
[0042]
a)血常规检查：血红蛋白(hb)≥100g/l(14天内未输血)；中性粒细胞绝对值(anc)≥1.5
×
109/l；血小板(plt)≥100
×
109/l；
[0043]
b)生化检查：血清肌酐cr≤正常值上限(uln)；胆红素bil≤1.25
×
uln；谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)≤1.5
×
uln；空腹甘油三酯(tg)≤3.0mmol/l，空腹总胆固醇(tc)≤7.75mmol/l；
[0044]
c)凝血功能：国际标准化比率(inr)＜1.5。
[0045]
7.女性必须在研究期间和研究结束后6个月内采用避孕措施，研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，必须为非哺乳期患者；男性必须在研究期间和结束后6个月内采用避孕措施；
[0046]
8.自愿签署书面知情同意书。
[0047]
治疗计划：
[0048]
每天空腹口服规定剂量的西奥罗尼胶囊一次，每28天为一个治疗周期；治疗周期间无停药间隔，所有入组患者均接受试验药物治疗至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
[0049]
疗效评估：肿瘤治疗临床获益包括:
[0050]
完全缓解(cr)
[0051]
部分缓解(pr)
[0052]
判断标准：依据实体瘤recist 1.1版(2009年)标准进行疗效评价。
[0053]
安全性评估：包括体格检查、生命体征、ecog体能评分、血常规、尿常规、12导联ecg、血生化、电解质、凝血功能、心肌酶、肌钙蛋白、tsh、ft3、ft4、淀粉酶、超声心动图、24小时尿蛋白定量(必要时)、不良事件。
[0054]
临床试验结果：
[0055]
试验共入组18例患者，均纳入fas、ss和pps分析集。18例患者中，有7例(38.9％)结直肠癌，5例(27.8％)非小细胞肺癌，另有胃癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌、弥漫大b细胞型淋巴瘤、纤维肉瘤、肾低分化癌各1例。
[0056]
结果表明，未观察到有临床主要疗效指标获得客观缓解的病例，所述客观缓解包括全部缓解(cr)和部分缓解(pr)。
[0057]
实施例2：西奥罗尼单药治疗复发难治的小细胞肺癌的ib期临床试验
[0058]
试验药物：西奥罗尼胶囊，规格：5mg、25mg。由深圳微芯生物科技股份有限公司生产。
[0059]
给药方案：西奥罗尼胶囊按50mg/天、qd给药(对体重或体表面积不做调整)。每天
上午空腹服用，用水送服，完整吞服整粒胶囊。连续给药28天为1个治疗周期，每个治疗周期间无间隔。
[0060]
病例数：入组25例。
[0061]
入选标准：
[0062]
1.年龄≥18岁，≤75岁，性别不限；
[0063]
2.组织学或细胞学证实的小细胞肺癌；
[0064]
3.既往至少接受过2种不同的系统化疗方案(其中包括含铂化疗方案)后均出现疾病进展或复发；
[0065]
4.根据recist1.1标准，至少有一个可测量的靶病灶，放疗或局部区域治疗的病灶必须有疾病进展的影像学证据方可视为靶病灶；
[0066]
5.ecog体力评分0-1分；
[0067]
6.主要器官功能符合以下标准：
[0068]
a)血常规：中性粒细胞绝对值≥1.5
×
109/l，血小板≥75
×
109/l，血红蛋白≥80g/l；
[0069]
b)血生化：总胆红素≤正常值上限的1.5倍，ast/alt≤正常值上限的2.5倍(若肝转移，则≤正常值上限的5倍)，血清肌酐≤正常值上限的1.5倍；
[0070]
凝血功能：凝血酶原时间-国际标准化比率(pt-inr)《1.5。
[0071]
7.预期生存时间≥3个月；
[0072]
8.自愿签署书面知情同意书。
[0073]
治疗计划：
[0074]
试验受试者每天口服西奥罗尼胶囊50mg一次，每28天为一个治疗周期，治疗周期间无停药间隔期。整个试验期间，所有受试者均持续治疗直至出现以下任一情况(以先发生者为准)：疾病进展、不能耐受的毒性反应、死亡、撤回知情同意或失访。
[0075]
疗效评估：根据recist1.1标准，分别在基线期以及治疗后第4周末评估一次，后续每8周重复进行，直到疾病进展。肿瘤影像学检查包括颈部、胸部、全腹、盆腔ct或mri，其他部位检查根据临床指征，有需要时进行，病灶基线和后续评估测量应采用同样的技术和方法。
[0076]
安全性评估：包括体格检查、生命体征、ecog体能评分、血常规、尿常规、12导联ecg、血生化、电解质、凝血功能、心肌酶、肌钙蛋白、tsh、ft3、ft4、淀粉酶、超声心动图、24小时尿蛋白定量(必要时)、不良事件。
[0077]
临床试验结果：
[0078]
阶段性入组小细胞肺癌患者25例，其中有疗效评价的患者20例。结果表明，有4例患者的最佳疗效评价为pr，客观缓解率(orr)为20％。这些结果显示西奥罗尼可有效用于治疗小细胞肺癌。
[0079]
实施例3：西奥罗尼治疗其它肿瘤与小细胞肺癌的疗效对比
[0080]
图1为西奥罗尼i期临床多种肿瘤疗效瀑布图，包含入组的18例患者中有可测量病灶的15例患者，包含的肿瘤类型有结直肠癌，非小细胞肺癌，胃癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌、肾低分化癌。在治疗后，没有出现靶病灶相对于基线缩小30％以上的患者，其中靶病灶相对于基线缩小30％是肿瘤治疗临床客观缓解的一个标准。
[0081]
图2为西奥罗尼ib期治疗小细胞肺癌疗效瀑布图，包含入组的25例患者中有疗效评价的20例患者。治疗后，有5例患者(25％)靶病灶相对于基线缩小30％以上，其中4例患者的临床疗效评价为部分缓解(pr)。
[0082]
下表为西奥罗尼治疗小细胞肺癌及其它肿瘤的疗效对比，西奥罗尼在小细胞肺癌中客观缓解、临床获益、靶病灶缩小等疗效指标相对于其它肿瘤有明显优势。
[0083]
对比项目i期临床ib期临床肿瘤类型8种常见肿瘤小细胞肺癌评价患者人数1820pr(％)04(20)靶病灶缩小30％以上(％)05(25)
[0084]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。