一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法与流程

1.本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法。


背景技术：

2.延胡索酸泰妙菌素为泰妙菌素的延胡索酸盐，白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，用于鸡慢性呼吸道病，猪支原体肺炎和嗜血杆菌胸膜性肺炎，也可用于猪密螺旋体引起的痢疾；此外，延胡索酸泰妙菌素对支原体极其敏感，是目前治疗支原体病的最有效药物之一。
3.但是，目前延胡索酸泰妙菌素的使用中存在以下问题：在制剂的制备中经常使用有机溶剂， 一方面存在有机溶剂残留问题，影响动物健康，另一方面在制备中使用有机溶剂，需要考虑安全性问题，会增加投资成本和生产的复杂性；在制剂的制备中采用的填充剂和黏合剂等材料，制备的制剂产品不能充分的掩盖原料的刺激性气味，且溶解后，刺激性气味会进一步释放出来，影响动物的采食和饮水量；由于延胡索酸泰妙菌素分子量很大，分子太大难以完全进入β-环糊精的空腔内，所以包和效果比较差，稳定性较差，而且限制了原料的含量，不能制备高原料含量的可溶性粉；在延胡索酸泰妙菌素的饮水给药过程中对水质比较敏感，养殖现场多使用地下井水或普通自来水，水质较差，会导致有效成分析出浪费，影响使用效果。
4.针对上述问题，目前最主要的解决方法为使用肠溶包衣材料，但是肠溶包衣材料在酸性和中性条件下不溶解，仅能拌料给药，不适用于目前家禽养殖中饮水给药的场景，而且也不能解决不能制备高原料含量的可溶性粉和饮水给药过程中对水质敏感的问题。
5.中国专利cn100337622c中公开一种含延胡索酸泰妙菌素的固体分散体及其制备方法，将延胡索酸泰妙菌素与医用水溶性载体在有机溶剂的条件下，升温熔融后再降温固化，然后进行粉碎，干燥除去有机溶媒；该专利的不足：制备过程中使用了有机溶剂，而且制备的固体分散片在溶解后会产生刺激性气味。
6.中国专利cn104146949a中公开了一种延胡索酸泰妙菌素预混剂及其制备方法，将延胡索酸泰妙菌素原料与明胶进行粉碎、混合、制粒、筛分，得到最终的预混剂；该专利的不足：制备的延胡索酸泰妙菌素预混剂在溶解后会产生刺激性气味。
7.中国专利cn104490788b公开了延胡索酸泰妙菌素颗粒及其制备方法，通过向延胡索酸泰妙菌素原料加入填充剂和黏合剂，通过沸腾制粒，然后将制备的颗粒加入包衣液中进行包衣，所述黏合剂为预胶化淀粉或羟丙甲基纤维素中的至少一种，所述填充剂为可溶性淀粉、乳糖、葡萄糖中的至少一种，所述包衣剂为hpmc、peg、吐温-80、滑石粉和乙醇；该专利的不足：制备过程中使用了有机溶剂，而且制备的延胡索酸泰妙菌素颗粒在溶解后会产生刺激性气味。
8.中国专利cn105878228b公开了一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉及其制备方法，采用β-环糊精作为包和剂，将延胡索酸泰妙菌素溶于乙醇中，加入β-环糊精的饱和水溶液，通
过降温和加入过量乙醇，使包合物析出，过滤后烘干，再加入edta、十二烷基硫酸钠和填充剂得到最终的可溶性粉；该专利的不足：制备过程中使用了有机溶剂，而且包和效果比较差，稳定性差，限制了原料的含量，不能制备高原料含量的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉。
9.中国专利cn111419823b公开了一种延胡索酸泰妙菌素肠溶微丸及其制备方法和用途，将延胡索酸泰妙菌素加入熔融状态的peg6000中，然后降温固化再粉碎成颗粒，然后进行肠溶包衣，包衣液为hp-55、滑石粉和乙醇水；该专利的不足：制备中使用了有机溶剂。


技术实现要素：

10.针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够避免有机溶剂使用，延长药效，避免延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的刺激性气体及麻痹感，提高延胡索酸泰妙菌素可溶性粉中的有效物质含量和水溶性，降低延胡索酸泰妙菌素可溶性粉对水质的敏感。
11.为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，由以下步骤组成：制备黏合剂、制备混合料、制备延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；所述制备黏合剂的方法为，将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；所述制备黏合剂中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为3-5:25:5-10；所述制备混合料的方法为，将延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为50-75m3/h，进风温度为50-80℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为20-50%，加完黏合剂之后，调整进风量为60-90m3/h，进风温度为70-90℃，干燥15-20min后，得到混合料；所述制备混合料中，延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为60-80:33-40；所述制备延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的方法为，取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，将过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，然后一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为50-100rpm，混合时间为15-20min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；所述制备延胡索酸泰妙菌素可溶性粉中，过筛后的无水柠檬酸、过筛后的氯化钠、混合料的重量比为0.5-1:4-31.4:93-120。
12.与现有技术相比，本发明的有益效果为：（1）本发明的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够避免有机溶剂的使用，解决有机溶剂残留问题；（2）本发明的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够避免延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的刺激性气体及麻痹感，增加饮水量，将本发明制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm溶解于自来水中，用舌尖感受，无明显麻痹感，将本发明制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素125ppm溶解后，对白羽肉鸡进行
饮水给药，连续使用5日，日均饮水量为142-151ml；（3）本发明的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够提高延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的水溶性，将本发明制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm加入室温自来水中，加入后搅拌3min，浊度为8.9-13.5ntu；（4）本发明的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够提高延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的稳定性，降低延胡索酸泰妙菌素可溶性粉对水质的敏感，将本发明制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm溶解于20℃自来水中，然后静置24h后，液体澄清，无沉淀，无漂浮物，上层清液中的有效含量为97.5-98.2%；（5）本发明的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，能够延长延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的药效，提高饮水给药后的鸡的血药浓度，比现有产品提升14%以上。
附图说明
13.图1为实施例1-4和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的体内血药浓度对比图。
具体实施方式
14.为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
15.实施例1一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；其中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为3:25:5；2.将延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为75m3/h，进风温度为60℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为25%，加完黏合剂之后，调整进风量为90m3/h，进风温度为70℃，干燥17min后，得到混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为60:33；3.取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，将过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，然后一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为50rpm，混合时间为15min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；其中，过筛后的无水柠檬酸、过筛后的氯化钠、混合料的重量比为0.6:31.4:93。
16.实施例2一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；其中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为5:25:10；
2.将延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为75m3/h，进风温度为70℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为20%，加完黏合剂之后，调整进风量为90m3/h，进风温度为75℃，干燥20min后，得到混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为80:40；3.取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，分别称量过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，然后一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为70rpm，混合时间为20min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；其中，过筛后的无水柠檬酸、过筛后的氯化钠、混合料的重量比为1:4:120。
17.实施例3一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；其中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为3.5:25:7.5；2.将延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为75m3/h，进风温度为50℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为30%，加完黏合剂之后，调整进风量为90m3/h，进风温度为90℃，干燥15min后，得到混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为75:36；3.取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，分别称量过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，然后一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为100rpm，混合时间为20min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；其中，过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠，混合料的重量比为0.5:13.5:111。
18.实施例4一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；其中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为3.2:25:6.5；2.称量延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为50m3/h，进风温度为80℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为50%，加完黏合剂之后，调整进风量为60m3/h，进风温度为80℃，干燥18min后，得到混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为65:34.7；3.取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，分别称量过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为100rpm，混合时间为15min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；其中，过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠，混合料的重量比为0.9:24.4:99.7。
19.实施例5一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.将pvp-k30加入水中搅拌充分溶解，然后加入水溶性丙烯酸树脂lt-206，搅拌均匀，得到黏合剂；所述水溶性丙烯酸树脂lt-206的生产厂家为佛山市隽途新材料有限公司；其中，pvp-k30、水、水溶性丙烯酸树脂lt-206的重量比为4:25:7；2.将延胡索酸泰妙菌素加入流化床制粒机中，开启流化床制粒机，控制进风量为60m3/h，进风温度为60℃，通过蠕动泵加入黏合剂，控制蠕动泵的额定转速为25%，加完黏合剂之后，调整进风量为80m3/h，进风温度为80℃，干燥17min后，得到混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与黏合剂的重量比为70:35；3.取无水柠檬酸和氯化钠，分别用30目和80目筛处理，取30目到80目中间部分后，得到过筛后的无水柠檬酸和过筛后的氯化钠，将过筛后的无水柠檬酸，过筛后的氯化钠加入混合料中，然后一起加入混合桶内，开启料斗混合机进行混合，控制转速为70rpm，混合时间为17min，得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；其中，过筛后的无水柠檬酸、过筛后的氯化钠、混合料的重量比为0.6:28:100。
20.对比例1一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的制备方法，具体为:1.称量延胡索酸泰妙菌素，药用明胶，加入混料桶内，开启混合，控制转速为100rpm，混合20min后取出，得到初级混合料；所述延胡索酸泰妙菌素与药用明胶的重量比为80:20；2.将初级混合料转移至粉碎机中，开启粉碎机，控制转速为3000rpm，粉碎3min后得到粉碎料，将粉碎料过80目筛，取筛下物作为混合料；3.将混合料加入湿法制粒机中，加入纯化水进行湿法制粒得到湿颗粒，将湿颗粒转移至流化床中，进行干燥，干燥后得到延胡索酸泰妙菌素可溶性粉；所述混合料与纯化水的重量比为100:30。
21.对比例2市售延胡索酸泰妙菌素预混剂，厂家：洛阳亨尔生物科技有限公司，批号2108033，含量规格80%；对比例3市售延胡索酸泰妙菌素预混剂，厂家：上海申亚保健品有限公司，批号21120803，含量规格80%；试验例1对实施例1-4和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的水溶性进行测试，测试方法及测试结果如下：将实施例1-4和对比例1-3按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm加入室温自来水中，加入后搅拌3min，对溶解后浊度进行测试，测试结果如下：
浊度值越高代表溶解效果越差，溶液越浑浊，从上述结果可以看出，实施例1-4制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的水溶性比对比例1-3的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的水溶性好。
22.试验例2对实施例1-4和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的掩味效果进行测试，测试方法及测试结果如下：按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm溶解于自来水中，然后用舌尖感受是否有麻痹感，结果如下：为了进一步对比掩味效果，选取800只30日龄白羽肉鸡，平分为8组，每组100只，将实施例1-5和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素125ppm溶解后，分别对每组白羽肉鸡进行饮水给药，连续使用5日，同时记录每日的饮水量，计算得到5日的平均饮水量，计算结果如下：由上述结果可知，实施例1-5制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉可以保证家禽日饮水量为142-151ml，饮水量提升一方面同时增加采食量，提高养殖效率，另一方面在疾病爆发时，饮水量增加可以摄入足够的药物，保证药效。
23.试验例3对实施例1-5和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的稳定性进行测试，测试方法及测试结果如下：按照延胡索酸泰妙菌素1万ppm溶解于20℃自来水中，然后静置24h，24h后观察溶解状态，并取上层清液后检测有效含量，以此对比产品溶解后的稳定性，检测结果如下：
通常家禽饮水加药，需要在加药后的4-6h内饮完，所以在此时间段内药物的稳定性是关键，上述数据可以看出，本发明方案制备的产品可以在24h内维持较好的稳定性，无析出无漂浮物，溶液澄清，上层有效含量仍维持在97.5-98.2%，对比例的产品出现不同程度的析出和沉淀，导致上层有效含量下降，比本发明方案的低3.3-14.5%。
24.试验例4对实施例1-3和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉的体内吸收效果进行测试，测试方法及测试结果如下：为了进一步验证在体内吸收效果的差异，选取600只30日龄白羽肉鸡，平分为6组，每组100只，分别将实施例1-3和对比例1-3制备的延胡索酸泰妙菌素可溶性粉按照延胡索酸泰妙菌素125ppm溶解后对每组进行饮水给药，给药后0.5h开始采集鸡的血浆检测血药浓度，检测至给药后24h，得到的体内血药浓度对比图如图1所示；由图1的体内血药浓度对比可以看出，实施例1和实施例3在体内的生物利用度与对比例1-3相比有较大提升，auc提升14%以上，达峰时间接近，但是有效血药浓度维持的时间更长，说明发挥药效的时间更持久。
25.除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
26.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。