人类治疗剂的制作方法

人类治疗剂
1.相关申请的交叉参考
2.本技术主张三篇临时申请案：2014年10月21日申请的sn 62/066,686、2015 年5月13日申请的sn 62/161,090及2015年6月24日申请的sn 62/184,051及 非临时申请案：2015年5月26日申请的申请案sn 14/721011的权利。以上临 时及非临时申请案中均以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明是关于一种用于治疗人类，且尤其用于治疗人类癌症的组合化学治 疗剂，以及用于治疗罹患癌症或其他疾病的人类的相应方法。本发明亦提供用 于投予人类患者的剂型及方案，以及调配及投予此类剂型以产生治疗结果的改 良的方法。更特定地，本发明涉及一种含有一或多种姜黄素组分、野芸香碱 (harmine)组分及异香兰素(isovanillin)组分以及其子组合的特定化学治疗剂 型(例如液体混合物、胶囊、丸剂或锭剂)的投药。


背景技术：

4.癌症是可影响身体的任何部分的大型疾病群体的通用术语，其它所使用的 术语还有恶性肿瘤及赘瘤。癌症的一个定义特征为快速产生异常细胞，其生长 超过其常见边界，紧接着可侵入身体的相邻部分并扩散至其他器官。此过程称 为转移。癌转移为癌症死亡的主要起因。
5.正常细胞转型成肿瘤细胞为多阶段过程，典型地为自癌前病灶转型成恶性 肿瘤的进程。此等变化为人的基因因子与三种类别的外部试剂之间的相互相用 的结果，所述三种类别的外部试剂包括：
6.·
生理致癌物，诸如紫外线及电离辐射
7.·
化学致癌物，诸如石棉、烟雾的组分、黄霉毒素(aflatoxin)(食品污染 物)及砷(饮用水污染物)
8.·
生物致癌物，诸如由某些病毒、细菌或寄生虫引起的感染。
9.与某些癌症相关的感染的一些实例：
10.·
病毒：b型肝炎及肝癌、人类乳头状瘤病毒(hpv)及宫颈癌，及人类免 疫缺乏病毒(hiv)及卡堡氏肉瘤(kaposi sarcoma)。
11.·
细菌：幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)及胃癌。
12.·
寄生虫：血吸虫病及膀胱癌。
13.老龄化为癌症发展的另一基本因素。癌症的发病率随着年龄增长而显著上 升，最可能由于随着年龄增长而增加的特定癌症风险的积累。整体风险积累与 细胞修复机制随着个体年龄增加而有效性降低的倾向组合。
14.烟草使用、酒精使用、水果及蔬菜摄入量低以及由b型肝炎(hbv)、c型 肝炎病毒(hcv)及一些类型的人类乳头状瘤病毒(hpv)引起的慢性感染为 低收入及中等收入国家中
癌症的主要风险因子。宫颈癌(其由hpv引起)为低 收入国家中女性癌症死亡的主要原因。在高收入国家中，烟草使用、酒精使用 及超重或肥胖为主要癌症风险因子。
15.最常见癌症治疗模式为手术、化学疗法及辐射治疗。所有此等技术在副作 用及患者不适方面具有显著缺陷。举例而言，化学疗法可引起白血球数量(嗜 中性白细胞减少症)、红血球数量(贫血)及血小板数量(血小板减少)显著降 低。此可引起疼痛、腹泻、便秘、口腔溃疡、脱发、恶心及呕吐。
16.生物疗法(有时称为免疫疗法、生物疗法或生物反应调节剂疗法)为癌症 治疗家族的相对新增成员。生物疗法直接或间接地使用身体免疫系统对抗癌症 或减轻可由一些癌症治疗引起的副作用。
17.在涉及多药物治疗的化学疗法期间，药物副作用为常见的，且与药物-药物 相互作用有关的实际毒性为住院主要原因中的一种(obach r s.drug-druginteractions:an important negative attribute in drugs[j].drugs of today,2003,39(5): 301-338.)。实际上，在任何单月周期中，在美国，所有接受调查的成年人中有 五分之一报导不良药物反应(hakkarainen k m,sundell k a,petzold m,et al. prevalence and perceived preventability of self-reported adverse drug events
–
apopulation-based survey of 7099 adults[j].plos one,2013,8(9):e73166.)。对年龄为 57-85周岁的成年人的大规模研究发现29％使用超过五种处方药且几乎5％处于 主要不良药物-药物相互作用风险中。在肿瘤学领域，对超过400名癌症患者的 审查测定表明77％使用视为具有中等严重的不良药物相互作用可能性的药物， 且9％具有主要不良药物相互作用(mani s,ghalib m,chaudhary i,et al. alterations of chemotherapeutic pharmacokinetic profiles by drug
–
druginteractions[j].expert opinion on drug metabolism&toxicology,2009,5(2): 109-130.)。
[0018]
此类相互作用为全球性健康问题，who亦确定不良药物相互作用为全世界 致病率及死亡率的主要起因，其中在美国，所有住院患者中多达7％是由不良药 物相互作用引起。单一医院的当前调查表明，83％住院患者使用具有引起不良反 应的潜力的药物组合(patel p s,rana d a,suthar j v,et al.a study of potentialadverse drug-drug interactions among prescribed drugs in medicine outpatientdepartment of a tertiary care teaching hospital[j].journal of basic and clinicalpharmacy,2014,5(2):44.)。
[0019]
著名不良药物相互作用的实例包括在服用辛伐他汀(simvastatin)及胺碘酮 (amiodarone)时发展横纹肌溶解症，一种严重肌肉疾病。因此，fda在药物 标记上引入关于相互相用的警告。用于高血压的钙离子通道阻断剂mibefradif 由于与对心脏的电活性起作用的药物的有害相互相用而退市。
[0020]
美国专利第8,039.025号描述补充有个别量的β-植固醇、异香兰素及亚麻油 酸的呈巴勒斯坦海芋(arum palaestinum boiss)的提取物形式的癌症治疗，且此 专利以全文引用的方式并入本文中。
[0021]
尽管全世界进行大量研究及取得防止癌症及其副作用的成果，但其多种表 现形式的疾病仍为巨大问题。因此，任何具有治愈性作用及/或改善癌症症状及 改良患者生活方式的能力的新型癌症治疗皆极有价值及重要。


技术实现要素：

[0022]
本发明提供具有新颖的化合物组合的经改良的化学治疗剂，其用于治疗人 类且尤其治疗人类癌症，其适用于广泛多种不同癌症且具有最小或不存在不良 副作用。一般而言，本发明的化学治疗剂包含个别量的姜黄素组分、野芸香碱 组分及异香兰素组分中的至少两者。较佳化学治疗剂包括此等组分中的所有三 者，但其子组合亦适用，亦即包含姜黄素组分及野芸香碱组分、姜黄素组分及 异香兰素组分以及野芸香碱组分及异香兰素组分的疗法。在尤其较佳具体实例 中，组成物的活性组分(亦即具有显著治疗作用的组分)基本上由姜黄素、野 芸香碱及异香兰素组分组成(在三组分组成物的情况下)，及基本上由所述三种 组分中的两者组成(在二组分组成物的情况下)。较佳至少一种姜黄素组分包含 姜黄素，至少一种野芸香碱组分包含野芸香碱且至少一种异香兰素组分包含异 香兰素或香草精(vanillin)。
[0023]
本发明亦提供用于治疗癌症的新颖方法，其藉由投予适量的本发明的抗癌 组成物。因此，组成物经特定设计以用于治疗癌症，且组成物可用以制造用于 抗癌治疗应用的医药品。此外，本发明提供用于治疗癌症的医药组成物，其包 含投予治疗有效量的藉由本身已知的方法制备的新颖组成物及医药学上可接受 的载剂。
[0024]
姜黄素(cas号：458-37-7)为二芳基庚烷类化合物且具有分子式 c21h20o6。姜黄素作为含有姜黄素、去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素的姜 黄色素植物提取物的一部分产生。一种市售有效姜黄色素以“来自姜黄(curcumalonga)(姜黄根)的姜黄素”形式出售，其含有超过65重量％姜黄素，可藉由 hplc分析测定。
[0025]
野芸香碱(cas号：442-51-3)为甲氧基甲基吡啶并吲哚，其属于β-咔啉 化合物家族且具有分子式c13h12n2o。野芸香碱在中东及南美洲的许多不同原 生植物中产生。
[0026]
异香兰素(cas号：621-59-0)为酚醛香草精异构体，且具有分子式c8h8o3。
[0027]
如本文所使用的“化学治疗”或“化学治疗剂”指本文中描述为适用于治 疗人类病状，尤其人类癌症的化合物的组合。化学治疗剂可对癌组织及/或细胞 具有细胞生长抑制性、选择性毒性或破坏性，但亦包括用于癌症治疗的无差别 细胞毒性化合物。
[0028]
已发现本发明的组合治疗剂可有效治疗多种人类癌症以及其他病状，诸如 男性中的psa计数升高。本发明的药剂的广泛效用本身极不寻常。然而，此特 征与不存在或最小的由药剂引起的副作用一起代表此项技术中令人吃惊的发 展。
附图说明
[0029]
图1为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导两种 不同类型的人类头颈癌细胞死亡的作用，如实施例1中所描述；
[0030]
图2a为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导儿科 白血病细胞死亡的作用，如实施例2中所描述；
[0031]
图2b为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导儿科 骨肉瘤细胞死亡的作用，如实施例2中所描述；
[0032]
图3a为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导淋巴 瘤细胞死亡的作用，如实施例3中所描述；
[0033]
图3b为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导肺癌 细胞死
亡的作用，如实施例3中所描述；
[0034]
图4a为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导卵巢 癌细胞死亡的作用，如实施例4中所描述；
[0035]
图4b为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导前列 腺癌细胞死亡的作用，如实施例4中所描述；
[0036]
图5a为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导人类 乳癌细胞死亡的作用，如实施例5中所描述；
[0037]
图5b为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02诱导胰脏 癌细胞死亡的作用，如实施例5中所描述；
[0038]
图6为细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其说明gz17-6.02在前列腺 癌及卵巢癌细胞中诱导细胞死亡的作用，如与非癌性纤维母细胞相比较，如实 施例6中所描述；
[0039]
图7a为说明gz17-6.02预防头颈癌细胞的迁移的作用的图，如实施例7中 所描述；
[0040]
图7b为说明gz17-6.02预防头颈癌细胞的侵袭的作用的图，如实施例7中 所描述；
[0041]
图8为标准化细胞数目对比单独的递增多柔比星(doxorubicin)剂量及在 添加两种不同浓度的gz17-6.02情况下的图，如实施例8中所描述；
[0042]
图9a为说明对照测试(如实施例9中所描述)中细胞凋亡的程度及说明经 由细胞凋亡使约19.8％细胞死亡的图；
[0043]
图9b为说明与图9a的对照测试相同，但包括gz17-6.02的测试(如实施 例9中所描述)中的细胞凋亡程度及说明经由细胞凋亡使约48.2％细胞死亡的 图；
[0044]
图10a为说明肺癌细胞中卡斯蛋白酶(caspase)3及7浓度回应于gz17-6.02 而升高，但卡斯蛋白酶9含量不回应于gz17-6.02而变化的图，如实施例10中 所描述；
[0045]
图10b为说明肺癌细胞中卡斯蛋白酶6浓度回应于gz17-6.02而升高的图， 如实施例10中所描述；
[0046]
图10c为说明肺癌细胞中atp含量(作为线粒体毒性的标记物)不由 gz17-6.02增加的图，如实施例10中所描述；
[0047]
图11a为说明藉由施用gz17-6.02进行的卵巢癌细胞死亡机制的图，如实 施例11中说明；
[0048]
图11b为说明藉由使用gz17-6.02进行的卵巢癌细胞死亡机制的图，如实 施例11中说明；
[0049]
图11c为说明藉由施用gz17-6.02进行的卵巢癌细胞死亡机制的图，如实 施例11中说明；
[0050]
图11d为说明藉由施用gz17-6.02进行的卵巢癌细胞死亡机制的图，如实 施例11中说明；
[0051]
图11e为说明藉由施用gz17-6.02进行的卵巢癌细胞死亡机制的图，如实 施例11中说明；
[0052]
图12a为说明藉由施用gz17-6.02进行的骨肉瘤细胞死亡机制的图，如实 施例12中说明；
[0053]
图12b为说明藉由施用gz17-6.02进行的骨肉瘤细胞死亡机制的图，如实 施例12中说明；
[0054]
图12c为说明藉由施用gz17-6.02进行的骨肉瘤细胞死亡机制的图，如实 施例12中说明；
[0055]
图12d为说明藉由施用gz17-6.02进行的骨肉瘤细胞死亡机制的图，如实 施例12中说明；
[0056]
图13为说明藉由施用gz17-6.02进行的人类头颈癌细胞死亡机制的图，如 实施例13中说明；
[0057]
图14a为对照定量墨点，其量测已知涉及实施例14中所描述的细胞增殖的 相关蛋白质量，其中蛋白质为表皮生长因子受体(egfr)、细胞外信号调节激 酶(erk1/2)、amp活化激酶(ampkα2)的催化子单元、β-索烃素及chk-2。
[0058]
图14b为与图14a中所描述类似的定量墨点，但说明在施用gz17-6.02时 的测试蛋白质量，如实施例14中所描述；
[0059]
图15a为描绘两位独立科学家的结果的图，每位科学家使用gz17-6.02对 卵巢癌细胞进行相同的诱导细胞死亡测试，如实施例15中所描述；
[0060]
图15b为描绘两位独立科学家的结果的图，每位科学家使用gz17-6.02对 肺癌细胞进行相同的诱导细胞死亡测试，如实施例4中所描述；及
[0061]
图16a为小鼠中在癌细胞接种之后，对照接种(乙醇媒剂)与含有媒剂及 gz17-6.02的测试接种之间，肿瘤体积对比天数的比较性图，其说明测试小鼠中 的肿瘤体积显著降低，如实施例16中说明；
[0062]
图16b为小鼠中在癌细胞接种之后，对侧肿瘤体积对比天数的比较性图， 其指示使用gz17-6.02的全身作用，如实施例16中说明；
[0063]
图16c为处理后部分肿瘤体积对比天数的图，其中使用植入媒剂将人类头 颈肿瘤细胞植入一组小鼠，且仅将媒剂植入对照组小鼠，以测定随时间推移的 肿瘤体积，如实施例16中所阐述；
[0064]
图17a为在卵巢癌细胞中测试的细胞数目对比gz17-6.02的剂量(空心圆) 对比包括以重量计1/3每种gz17-6.02组分的组合产物(实心圆)的图，如实施 例4中所描述；
[0065]
图17b为在肺癌细胞中测试的细胞数目对比gz17-6.02的剂量(空心圆) 对比包括以重量计1/3每种gz17-6.02组分的组合产物(实心圆)的图，如实施 例3中所描述；
[0066]
图17c为在前列腺癌细胞中测试的细胞数目对比gz17-6.02的剂量(空心 圆)对比包括以重量计1/3每种gz17-6.02组分的组合产物(实心圆)的图，如 实施例4中所描述；
[0067]
图18a为卵巢癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其 说明使用单独的异香兰素以及分别包括异香兰素加姜黄素及异香兰素加野芸香 碱的二组分产物的结果，其中异香兰素浓度始终保持恒定；
[0068]
图18b为肺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其说 明使用单独的异香兰素以及分别包括异香兰素加姜黄素及异香兰素加野芸香碱 的二组分产物的结果，其中异香兰素浓度始终保持恒定；
[0069]
图18c为前列腺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图， 其说明使用单独的异香兰素以及分别包括异香兰素加姜黄素及异香兰素加野芸 香碱的二组分产物的结果，其中异香兰素浓度始终保持恒定；
[0070]
图18d为淋巴瘤癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图， 其说明
使用单独的异香兰素以及分别包括异香兰素加姜黄素及异香兰素加野芸 香碱的二组分产物的结果，其中异香兰素浓度始终保持恒定；
[0071]
图19a为卵巢癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其 说明使用单独的姜黄素及分别包括姜黄素加异香兰素及姜黄素加野芸香碱的二 组分产物的结果，其中姜黄素浓度始终保持恒定；
[0072]
图19b为肺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其说 明使用单独的姜黄素以及分别包括姜黄素加异香兰素及姜黄素加野芸香碱的二 组分产物的结果，其中姜黄素浓度始终保持恒定；
[0073]
图19c为前列腺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图， 其说明使用单独的姜黄素以及分别包括姜黄素加异香兰素及姜黄素加野芸香碱 的二组分产物的结果，其中姜黄素浓度始终保持恒定；
[0074]
图19d为淋巴瘤癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图， 其说明使用单独的姜黄素以及分别包括姜黄素加异香兰素及姜黄素加野芸香碱 的二组分产物的结果，其中姜黄素浓度始终保持恒定；
[0075]
图20a为卵巢癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其 说明使用单独的野芸香碱以及分别包括野芸香碱加异香兰素及野芸香碱加姜黄 素的二组分产物的结果，其中野芸香碱浓度始终保持恒定；
[0076]
图20b为肺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其说 明使用单独的野芸香碱以及分别包括野芸香碱加异香兰素及野芸香碱加姜黄素 的二组分产物的结果，其中野芸香碱浓度始终保持恒定；
[0077]
图20c为前列腺癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图， 其说明使用单独的野芸香碱以及分别包括野芸香碱加异香兰素及野芸香碱加姜 黄素的二组分产物的结果，其中野芸香碱浓度始终保持恒定；
[0078]
图20d淋巴瘤癌细胞死亡百分比对比gz17-6.02的不同组分组合的图，其 说明使用单独的野芸香碱以及分别包括野芸香碱加异香兰素及野芸香碱加姜黄 素的二组分产物的结果，其中野芸香碱浓度始终保持恒定；
[0079]
图21a为以12μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度 个别地使用gz17-6.02的三种组分的淋巴瘤癌细胞致死率的图，且进一步说明三 种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0080]
图21b为以24μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度 个别地使用gz17-6.02的三种组分的淋巴瘤癌细胞致死率的图，且进一步说明三 种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0081]
图21c为以48μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度 个别地使用gz17-6.02的三种组分的淋巴瘤癌细胞致死率的图，且进一步说明三 种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0082]
图21d为以96μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度 个别地使用gz17-6.02的三种组分的淋巴瘤癌细胞致死率的图，且进一步说明三 种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0083]
图22a为以12μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度 个别地使
用gz17-6.02的三种组分的卵巢癌细胞致死率的图，且进一步说明三种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0084]
图22b为以24μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度个别地使用gz17-6.02的三种组分的卵巢癌细胞致死率的图，且进一步说明三种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0085]
图22c为以24μg/ml的剂量比率使用gz17-6.02及以gz17-6.02中的浓度个别地使用gz17-6.02的三种组分的乳癌细胞致死率的图，且进一步说明三种组分的理论累加效应对比gz17-6.02；
[0086]
图23a为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的香草精的图，如实施例1中所描述；
[0087]
图23b为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草酸的图，如实施例1中所描述；
[0088]
图23c为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的o-香草精的图，如实施例1中所描述；
[0089]
图23d为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草醇(isovanillylalcohol)的图，如实施例1中所描述；
[0090]
图23e为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的香草精的图，如实施例1中所描述；
[0091]
图23f为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草酸的图，如实施例1中所描述；
[0092]
图23g为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的o-香草精的图，如实施例1中所描述；
[0093]
图23h为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草醇的图，如实施例1中所描述；
[0094]
图23i为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的香草精的图，如实施例1中所描述；
[0095]
图23j为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草酸的图，如实施例1中所描述；
[0096]
图23k为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的o-香草精的图，如实施例1中所描述；
[0097]
图23l为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的异香草醇的图，如实施例1中所描述；
[0098]
图24a为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的骆驼蓬碱(harmaline)的图，如实施例1中所描述；
[0099]
图24b为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的四氢野芸香碱的图，如实施例1中所描述；
[0100]
图24c为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸哈尔酚(harmolhydrochloride)的图，如实施例1中所描述；
[0101]
图24d为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸骆驼蓬酚二水合物的图，如实施例1中所描述；
[0102]
图24e为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的哈尔碱(harmane)的图，如 实施例1中所描述；
[0103]
图24f为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的骆驼蓬碱的图，如实施例 1中所描述；
[0104]
图24g为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的四氢野芸香碱的图，如实 施例1中所描述；
[0105]
图24h为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸哈尔酚的图，如实施 例1中所描述；
[0106]
图24i为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸骆驼蓬酚二水合物的 图，如实施例1中所描述；
[0107]
图24j为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的哈尔碱的图，如实施例1 中所描述；
[0108]
图24k为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的骆驼蓬碱的图，如实施 例1中所描述；
[0109]
图24l为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的四氢野芸香碱的图，如 实施例1中所描述；
[0110]
图24m为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸哈尔酚的图，如实 施例1中所描述；
[0111]
图24n为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的盐酸骆驼蓬酚二水合物 的图，如实施例1中所描述；
[0112]
图24o为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的哈尔碱的图，如实施例 1中所描述；
[0113]
图25a为肺癌细胞数目对比单独的递增剂量的双去甲氧基姜黄素的图，如 实施例1中所描述；
[0114]
图25b为卵巢癌细胞数目对比单独的递增剂量的双去甲氧基姜黄素的图， 如实施例1中所描述；
[0115]
图25c为前列腺癌细胞数目对比单独的递增剂量的双去甲氧基姜黄素的 图，如实施例1中所描述；
[0116]
图26为卵巢癌细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其中产物在不同温度 下储存两个月，证实产物具有长期稳定性；
[0117]
图27为卵巢癌细胞数目对比gz17-6.02的剂量的图，其中gz17-6.02经历 一系列连续冷冻/解冻循环，证实产物具有极佳冷冻/解冻稳定性；
[0118]
图28a为细胞数目对比gz17-8.03的剂量的图，其说明gz17-8.03诱导两 种不同类型卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实 施例28中所描述；
[0119]
图28b为细胞数目对比gz17-8.04的剂量的图，其说明gz17-8.04诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；
[0120]
图28c为细胞数目对比gz17-8.05的剂量的图，其说明gz17-8.05诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞的死亡的作用，如实施例28中所 描述；
[0121]
图28d为细胞数目对比gz17-8.06的剂量的图，其说明gz17-8.06诱导卵 巢癌、肺
癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；
[0122]
图28e为细胞数目对比gz17-8.07的剂量的图，其说明gz17-8.07诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；
[0123]
图28f为细胞数目对比gz17-8.08的剂量的图，其说明gz17-8.08诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；
[0124]
图28g为细胞数目对比gz17-8.09的剂量的图，其说明gz17-8.09诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；
[0125]
图28h为细胞数目对比gz17-8.09的剂量的图，其说明gz17-8.09诱导卵 巢癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描 述；图28i为细胞数目对比gz17-8.10的剂量的图，其说明gz17-8.10诱导卵巢 癌、肺癌、前列腺癌、胰脏癌及纤维母细胞死亡的作用，如实施例28中所描述；
[0126]
图29a为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0127]
图29b为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导肺 癌的死亡的作用；
[0128]
图29c为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0129]
图29d为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0130]
图29e为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导乳 癌的死亡的作用；
[0131]
图29f为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导白 血病的死亡的作用；
[0132]
图29g为细胞数目对比gz17-8.11的剂量的图，其说明gz17-8.11诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0133]
图30a为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0134]
图30b为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导肺 癌的死亡的作用；
[0135]
图30c为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0136]
图30d为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0137]
图30e为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导乳 癌的死亡的作用；
[0138]
图30f为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导白 血病的死亡的作用；
[0139]
图30g为细胞数目对比gz17-8.12的剂量的图，其说明gz17-8.12诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0140]
图31a为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0141]
图31b为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导肺 癌的死亡的作用；
[0142]
图31c为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0143]
图31d为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0144]
图31e为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导乳 癌的死亡的作用；
[0145]
图31f为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导白 血病的死亡的作用；
[0146]
图31g为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.13诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0147]
图32a为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0148]
图32b为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导肺 癌的死亡的作用；
[0149]
图32c为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0150]
图32d为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0151]
图32e为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导乳 癌的死亡的作用；
[0152]
图32f为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导白 血病的死亡的作用；
[0153]
图32g为细胞数目对比gz17-8.14的剂量的图，其说明gz17-8.14诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0154]
图33a为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0155]
图33b为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导肺 癌的死亡的作用；
[0156]
图33c为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0157]
图33d为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0158]
图33e为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导乳 癌的死亡的作用；
[0159]
图33f为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导白 血病的死
亡的作用；
[0160]
图33g为细胞数目对比gz17-8.15的剂量的图，其说明gz17-8.15诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0161]
图34a为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0162]
图34b为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导肺 癌的死亡的作用；
[0163]
图34c为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0164]
图34d为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0165]
图34e为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导乳 癌的死亡的作用；
[0166]
图34f为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导白 血病的死亡的作用；
[0167]
图34g为细胞数目对比gz17-8.16的剂量的图，其说明gz17-8.16诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0168]
图35a为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0169]
图35b为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导肺 癌的死亡的作用；
[0170]
图35c为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0171]
图35d为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0172]
图35e为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导乳 癌的死亡的作用；
[0173]
图35f为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导白 血病的死亡的作用；
[0174]
图35g为细胞数目对比gz17-8.17的剂量的图，其说明gz17-8.17诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0175]
图36a为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0176]
图36b为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导肺 癌的死亡的作用；
[0177]
图36c为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0178]
图36d为细胞数目对比gz17-8.13的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0179]
图36e为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导乳 癌的死亡的作用；
[0180]
图36f为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导白 血病的死亡的作用；
[0181]
图36g为细胞数目对比gz17-8.18的剂量的图，其说明gz17-8.18诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0182]
图37a为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0183]
图37b为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导肺 癌的死亡的作用；
[0184]
图37c为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0185]
图37d为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0186]
图37e为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导乳 癌的死亡的作用；
[0187]
图37f为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导白 血病的死亡的作用；
[0188]
图37g为细胞数目对比gz17-8.19的剂量的图，其说明gz17-8.19诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0189]
图38a为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0190]
图38b为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导肺 癌的死亡的作用；
[0191]
图38c为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0192]
图38d为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0193]
图38e为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导乳 癌的死亡的作用；
[0194]
图38f为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导白 血病的死亡的作用；
[0195]
图38g为细胞数目对比gz17-8.20的剂量的图，其说明gz17-8.20诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0196]
图39a为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0197]
图39b为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导肺 癌的死亡的作用；
[0198]
图39c为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导前 列腺癌的
死亡的作用；
[0199]
图39d为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0200]
图39e为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导乳 癌的死亡的作用；
[0201]
图39f为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导白 血病的死亡的作用；
[0202]
图39g为细胞数目对比gz17-8.21的剂量的图，其说明gz17-8.21诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0203]
图40a为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0204]
图40b为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导肺 癌的死亡的作用；
[0205]
图40c为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0206]
图40d为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0207]
图40e为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导乳 癌的死亡的作用；
[0208]
图40f为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导白 血病的死亡的作用；
[0209]
图40g为细胞数目对比gz17-8.22的剂量的图，其说明gz17-8.22诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0210]
图41a为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0211]
图41b为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导肺 癌的死亡的作用；
[0212]
图41c为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0213]
图41d为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0214]
图41e为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导乳 癌的死亡的作用；
[0215]
图41f为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导白 血病的死亡的作用；
[0216]
图41g为细胞数目对比gz17-8.23的剂量的图，其说明gz17-8.23诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0217]
图42a为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0218]
图42b为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导肺 癌的死亡的作用；
[0219]
图42c为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0220]
图42d为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0221]
图42e为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导乳 癌的死亡的作用；
[0222]
图42f为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导白 血病的死亡的作用；
[0223]
图42g为细胞数目对比gz17-8.24的剂量的图，其说明gz17-8.24诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0224]
图43a为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0225]
图43b为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导肺 癌的死亡的作用；
[0226]
图43c为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0227]
图43d为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0228]
图43e为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导乳 癌的死亡的作用；
[0229]
图43f为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导白 血病的死亡的作用；
[0230]
图43g为细胞数目对比gz17-8.25的剂量的图，其说明gz17-8.25诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0231]
图44a为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0232]
图44b为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导肺 癌的死亡的作用；
[0233]
图44c为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0234]
图44d为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0235]
图44e为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导乳 癌的死亡的作用；
[0236]
图44f为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导白 血病的死亡的作用；
[0237]
图44g为细胞数目对比gz17-8.26的剂量的图，其说明gz17-8.26诱导淋 巴瘤的死
亡的作用；
[0238]
图45a为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0239]
图45b为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导肺 癌的死亡的作用；
[0240]
图45c为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0241]
图45d为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0242]
图45e为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导乳 癌的死亡的作用；
[0243]
图45f为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导白 血病的死亡的作用；
[0244]
图45g为细胞数目对比gz17-8.27的剂量的图，其说明gz17-8.27诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0245]
图46a为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0246]
图46b为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导肺 癌的死亡的作用；
[0247]
图46c为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0248]
图46d为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0249]
图46e为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导乳 癌的死亡的作用；
[0250]
图46f为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导白 血病的死亡的作用；
[0251]
图46g为细胞数目对比gz17-8.28的剂量的图，其说明gz17-8.28诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0252]
图47a为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0253]
图47b为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导肺 癌的死亡的作用；
[0254]
图47c为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0255]
图47d为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0256]
图47e为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导乳 癌的死亡的作用；
[0257]
图47f为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导白 血病的死亡的作用；
[0258]
图47g为细胞数目对比gz17-8.29的剂量的图，其说明gz17-8.29诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0259]
图48a为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0260]
图48b为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导肺 癌的死亡的作用；
[0261]
图48c为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导前 列腺癌的死亡的作用；
[0262]
图48d为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导头 颈癌的死亡的作用；
[0263]
图48e为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导乳 癌的死亡的作用；
[0264]
图48f为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导白 血病的死亡的作用；
[0265]
图48g为细胞数目对比gz17-8.30的剂量的图，其说明gz17-8.30诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0266]
图49a为细胞数目对比gz17-8.31的剂量的图，其说明gz17-8.31诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0267]
图49b为细胞数目对比gz17-8.31的剂量的图，其说明gz17-8.31诱导肺 癌的死亡的作用；
[0268]
图49c为细胞数目对比gz17-8.31的剂量的图，其说明gz17-8.31诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0269]
图49d为细胞数目对比gz17-8.31的剂量的图，其说明gz17-8.31诱导白 血病的死亡的作用；
[0270]
图50a为细胞数目对比gz17-8.32的剂量的图，其说明gz17-8.32诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0271]
图50b为细胞数目对比gz17-8.32的剂量的图，其说明gz17-8.32诱导肺 癌的死亡的作用；
[0272]
图50c为细胞数目对比gz17-8.32的剂量的图，其说明gz17-8.32诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0273]
图50d为细胞数目对比gz17-8.32的剂量的图，其说明gz17-8.32诱导白 血病的死亡的作用；
[0274]
图51a为细胞数目对比gz17-8.33的剂量的图，其说明gz17-8.33诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0275]
图51b为细胞数目对比gz17-8.33的剂量的图，其说明gz17-8.33诱导肺 癌的死亡的作用；
[0276]
图51c为细胞数目对比gz17-8.33的剂量的图，其说明gz17-8.33诱导淋 巴瘤的死
亡的作用；
[0277]
图51d为细胞数目对比gz17-8.33的剂量的图，其说明gz17-8.33诱导白 血病的死亡的作用；
[0278]
图52a为细胞数目对比gz17-8.34的剂量的图，其说明gz17-8.34诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0279]
图52b为细胞数目对比gz17-8.34的剂量的图，其说明gz17-8.34诱导肺 癌的死亡的作用；
[0280]
图52c为细胞数目对比gz17-8.34的剂量的图，其说明gz17-8.34诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0281]
图52d为细胞数目对比gz17-8.34的剂量的图，其说明gz17-8.34诱导白 血病的死亡的作用；
[0282]
图53a为细胞数目对比gz17-8.35的剂量的图，其说明gz17-8.35诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0283]
图53b为细胞数目对比gz17-8.35的剂量的图，其说明gz17-8.35诱导肺 癌的死亡的作用；
[0284]
图53c为细胞数目对比gz17-8.35的剂量的图，其说明gz17-8.35诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0285]
图53d为细胞数目对比gz17-8.35的剂量的图，其说明gz17-8.35诱导白 血病的死亡的作用；
[0286]
图54a为细胞数目对比gz17-8.36的剂量的图，其说明gz17-8.36诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0287]
图54b为细胞数目对比gz17-8.36的剂量的图，其说明gz17-8.36诱导肺 癌的死亡的作用；
[0288]
图54c为细胞数目对比gz17-8.36的剂量的图，其说明gz17-8.36诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0289]
图54d为细胞数目对比gz17-8.36的剂量的图，其说明gz17-8.36诱导白 血病的死亡的作用；
[0290]
图55a为细胞数目对比gz17-8.37的剂量的图，其说明gz17-8.37诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0291]
图55b为细胞数目对比gz17-8.37的剂量的图，其说明gz17-8.37诱导肺 癌的死亡的作用；
[0292]
图55c为细胞数目对比gz17-8.37的剂量的图，其说明gz17-8.37诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0293]
图55d为细胞数目对比gz17-8.37的剂量的图，其说明gz17-8.37诱导白 血病的死亡的作用；
[0294]
图56a为细胞数目对比gz17-8.38的剂量的图，其说明gz17-8.38诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0295]
图56b为细胞数目对比gz17-8.38的剂量的图，其说明gz17-8.38诱导肺 癌的死亡的作用；
[0296]
图56c为细胞数目对比gz17-8.38的剂量的图，其说明gz17-8.38诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0297]
图56d为细胞数目对比gz17-8.38的剂量的图，其说明gz17-8.38诱导白 血病的死亡的作用；
[0298]
图57a为细胞数目对比gz17-8.39的剂量的图，其说明gz17-8.39诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0299]
图57b为细胞数目对比gz17-8.39的剂量的图，其说明gz17-8.39诱导肺 癌的死亡的作用；
[0300]
图57c为细胞数目对比gz17-8.39的剂量的图，其说明gz17-8.39诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0301]
图57d为细胞数目对比gz17-8.39的剂量的图，其说明gz17-8.39诱导白 血病的死亡的作用；
[0302]
图58a为细胞数目对比gz17-8.40的剂量的图，其说明gz17-8.40诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0303]
图58b为细胞数目对比gz17-8.40的剂量的图，其说明gz17-8.40诱导肺 癌的死亡的作用；
[0304]
图58c为细胞数目对比gz17-8.40的剂量的图，其说明gz17-8.40诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0305]
图58d为细胞数目对比gz17-8.40的剂量的图，其说明gz17-8.40诱导白 血病的死亡的作用；
[0306]
图59a为细胞数目对比gz17-8.41的剂量的图，其说明gz17-8.41诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0307]
图59b为细胞数目对比gz17-8.41的剂量的图，其说明gz17-8.41诱导肺 癌的死亡的作用；
[0308]
图59c为细胞数目对比gz17-8.41的剂量的图，其说明gz17-8.41诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0309]
图59d为细胞数目对比gz17-8.41的剂量的图，其说明gz17-8.41诱导白 血病的死亡的作用；
[0310]
图60a为细胞数目对比gz17-8.42的剂量的图，其说明gz17-8.42诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0311]
图60b为细胞数目对比gz17-8.42的剂量的图，其说明gz17-8.42诱导肺 癌的死亡的作用；
[0312]
图60c为细胞数目对比gz17-8.42的剂量的图，其说明gz17-8.42诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0313]
图60d为细胞数目对比gz17-8.42的剂量的图，其说明gz17-8.42诱导白 血病的死亡的作用；
[0314]
图61a为细胞数目对比gz17-8.43的剂量的图，其说明gz17-8.43诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0315]
图61b为细胞数目对比gz17-8.43的剂量的图，其说明gz17-8.43诱导肺 癌的死亡
的作用；
[0316]
图61c为细胞数目对比gz17-8.43的剂量的图，其说明gz17-8.43诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0317]
图61d为细胞数目对比gz17-8.43的剂量的图，其说明gz17-8.43诱导白 血病的死亡的作用；
[0318]
图62a为细胞数目对比gz17-8.44的剂量的图，其说明gz17-8.44诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0319]
图62b为细胞数目对比gz17-8.44的剂量的图，其说明gz17-8.44诱导肺 癌的死亡的作用；
[0320]
图62c为细胞数目对比gz17-8.44的剂量的图，其说明gz17-8.44诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0321]
图62d为细胞数目对比gz17-8.44的剂量的图，其说明gz17-8.44诱导白 血病的死亡的作用；
[0322]
图63a为细胞数目对比gz17-8.45的剂量的图，其说明gz17-8.45诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0323]
图63b为细胞数目对比gz17-8.45的剂量的图，其说明gz17-8.45诱导肺 癌的死亡的作用；
[0324]
图63c为细胞数目对比gz17-8.45的剂量的图，其说明gz17-8.45诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0325]
图63d为细胞数目对比gz17-8.45的剂量的图，其说明gz17-8.45诱导白 血病的死亡的作用；
[0326]
图64a为细胞数目对比gz17-8.46的剂量的图，其说明gz17-8.46诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0327]
图64b为细胞数目对比gz17-8.46的剂量的图，其说明gz17-8.46诱导肺 癌的死亡的作用；
[0328]
图64c为细胞数目对比gz17-8.46的剂量的图，其说明gz17-8.46诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0329]
图64d为细胞数目对比gz17-8.46的剂量的图，其说明gz17-8.46诱导白 血病的死亡的作用；
[0330]
图65a为细胞数目对比gz17-8.47的剂量的图，其说明gz17-8.47诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0331]
图65b为细胞数目对比gz17-8.47的剂量的图，其说明gz17-8.47诱导肺 癌的死亡的作用；
[0332]
图65c为细胞数目对比gz17-8.47的剂量的图，其说明gz17-8.47诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0333]
图65d为细胞数目对比gz17-8.47的剂量的图，其说明gz17-8.47诱导白 血病的死亡的作用；
[0334]
图66a为细胞数目对比gz17-8.48的剂量的图，其说明gz17-8.48诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0335]
图66b为细胞数目对比gz17-8.48的剂量的图，其说明gz17-8.48诱导肺 癌的死亡的作用；
[0336]
图66c为细胞数目对比gz17-8.48的剂量的图，其说明gz17-8.48诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0337]
图66d为细胞数目对比gz17-8.48的剂量的图，其说明gz17-8.48诱导白 血病的死亡的作用；
[0338]
图67a为细胞数目对比gz17-8.49的剂量的图，其说明gz17-8.49诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0339]
图67b为细胞数目对比gz17-8.49的剂量的图，其说明gz17-8.49诱导肺 癌的死亡的作用；
[0340]
图67c为细胞数目对比gz17-8.49的剂量的图，其说明gz17-8.49诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0341]
图67d为细胞数目对比gz17-8.49的剂量的图，其说明gz17-8.49诱导白 血病的死亡的作用；
[0342]
图68a为细胞数目对比gz17-8.50的剂量的图，其说明gz17-8.50诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0343]
图68b为细胞数目对比gz17-8.50的剂量的图，其说明gz17-8.50诱导肺 癌的死亡的作用；
[0344]
图68c为细胞数目对比gz17-8.50的剂量的图，其说明gz17-8.50诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0345]
图68d为细胞数目对比gz17-8.50的剂量的图，其说明gz17-8.50诱导白 血病的死亡的作用；
[0346]
图69a为细胞数目对比gz17-8.51的剂量的图，其说明gz17-8.51诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0347]
图69b为细胞数目对比gz17-8.51的剂量的图，其说明gz17-8.51诱导肺 癌的死亡的作用；
[0348]
图69c为细胞数目对比gz17-8.51的剂量的图，其说明gz17-8.51诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0349]
图69d为细胞数目对比gz17-8.51的剂量的图，其说明gz17-8.51诱导白 血病的死亡的作用；
[0350]
图70a为细胞数目对比gz17-8.52的剂量的图，其说明gz17-8.52诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0351]
图70b为细胞数目对比gz17-8.52的剂量的图，其说明gz17-8.52诱导肺 癌的死亡的作用；
[0352]
图70c为细胞数目对比gz17-8.52的剂量的图，其说明gz17-8.52诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0353]
图70d为细胞数目对比gz17-8.52的剂量的图，其说明gz17-8.52诱导白 血病的死亡的作用；
[0354]
图71a为细胞数目对比gz17-8.53的剂量的图，其说明gz17-8.53诱导卵 巢癌的死
亡的作用；
[0355]
图71b为细胞数目对比gz17-8.53的剂量的图，其说明gz17-8.53诱导肺 癌的死亡的作用；
[0356]
图71c为细胞数目对比gz17-8.53的剂量的图，其说明gz17-8.53诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0357]
图71d为细胞数目对比gz17-8.53的剂量的图，其说明gz17-8.53诱导白 血病的死亡的作用；
[0358]
图72a为细胞数目对比gz17-8.54的剂量的图，其说明gz17-8.54诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0359]
图72b为细胞数目对比gz17-8.54的剂量的图，其说明gz17-8.54诱导肺 癌的死亡的作用；
[0360]
图72c为细胞数目对比gz17-8.54的剂量的图，其说明gz17-8.54诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0361]
图72d为细胞数目对比gz17-8.54的剂量的图，其说明gz17-8.54诱导白 血病的死亡的作用；
[0362]
图73a为细胞数目对比gz17-8.55的剂量的图，其说明gz17-8.55诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0363]
图73b为细胞数目对比gz17-8.55的剂量的图，其说明gz17-8.55诱导肺 癌的死亡的作用；
[0364]
图73c为细胞数目对比gz17-8.55的剂量的图，其说明gz17-8.55诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0365]
图73d为细胞数目对比gz17-8.55的剂量的图，其说明gz17-8.55诱导白 血病的死亡的作用；
[0366]
图74a为细胞数目对比gz17-8.56的剂量的图，其说明gz17-8.56诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0367]
图74b为细胞数目对比gz17-8.56的剂量的图，其说明gz17-8.56诱导肺 癌的死亡的作用；
[0368]
图74c为细胞数目对比gz17-8.56的剂量的图，其说明gz17-8.56诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0369]
图74d为细胞数目对比gz17-8.56的剂量的图，其说明gz17-8.56诱导白 血病的死亡的作用；
[0370]
图75a为细胞数目对比gz17-8.57的剂量的图，其说明gz17-8.57诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0371]
图75b为细胞数目对比gz17-8.57的剂量的图，其说明gz17-8.57诱导肺 癌的死亡的作用；
[0372]
图75c为细胞数目对比gz17-8.57的剂量的图，其说明gz17-8.57诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0373]
图75d为细胞数目对比gz17-8.57的剂量的图，其说明gz17-8.57诱导白 血病的死亡的作用；
[0374]
图76a为细胞数目对比gz17-8.58的剂量的图，其说明gz17-8.58诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0375]
图76b为细胞数目对比gz17-8.58的剂量的图，其说明gz17-8.58诱导肺 癌的死亡的作用；
[0376]
图76c为细胞数目对比gz17-8.58的剂量的图，其说明gz17-8.58诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0377]
图76d为细胞数目对比gz17-8.58的剂量的图，其说明gz17-8.58诱导白 血病的死亡的作用；
[0378]
图77a为细胞数目对比gz17-8.59的剂量的图，其说明gz17-8.59诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0379]
图77b为细胞数目对比gz17-8.59的剂量的图，其说明gz17-8.59诱导肺 癌的死亡的作用；
[0380]
图77c为细胞数目对比gz17-8.59的剂量的图，其说明gz17-8.59诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0381]
图77d为细胞数目对比gz17-8.59的剂量的图，其说明gz17-8.59诱导白 血病的死亡的作用；
[0382]
图78a为细胞数目对比gz17-8.60的剂量的图，其说明gz17-8.60诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0383]
图78b为细胞数目对比gz17-8.60的剂量的图，其说明gz17-8.60诱导肺 癌的死亡的作用；
[0384]
图78c为细胞数目对比gz17-8.60的剂量的图，其说明gz17-8.60诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0385]
图78d为细胞数目对比gz17-8.60的剂量的图，其说明gz17-8.60诱导白 血病的死亡的作用；
[0386]
图79a为细胞数目对比gz17-8.61的剂量的图，其说明gz17-8.61诱导卵 巢癌的死亡的作用；
[0387]
图79b为细胞数目对比gz17-8.61的剂量的图，其说明gz17-8.61诱导肺 癌的死亡的作用；
[0388]
图79c为细胞数目对比gz17-8.61的剂量的图，其说明gz17-8.61诱导淋 巴瘤的死亡的作用；
[0389]
图79d为细胞数目对比gz17-8.61的剂量的图，其说明gz17-8.61诱导白 血病的死亡的作用；
[0390]
图80a为细胞数目对比gz17-10.04的剂量的图，其说明gz17-10.04诱导 卵巢癌的死亡的作用；
[0391]
图80b为细胞数目对比gz17-10.05的剂量的图，其说明gz17-10.05诱导 卵巢癌的死亡的作用；
[0392]
图80c为细胞数目对比gz17-10.06的剂量的图，其说明gz17-10.06诱导 卵巢癌的死亡的作用；
[0393]
图80d为细胞数目对比gz17-10.04的剂量的图，其说明gz17-10.04诱导 淋巴瘤的
死亡的作用；
[0394]
图80e为细胞数目对比gz17-10.05的剂量的图，其说明gz17-10.05诱导 淋巴瘤的死亡的作用；
[0395]
图80f为细胞数目对比gz17-10.06的剂量的图，其说明gz17-10.06诱导 淋巴瘤的死亡的作用；
[0396]
图80g为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04-10.06的比较性淋巴 瘤细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分组 成物的协同作用；
[0397]
图80h为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04及10.06的比较性淋 巴瘤细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分 组成物的协同作用；
[0398]
图80i为细胞数目对比gz17-10.04的剂量的图，其说明gz17-10.04诱导白 血病的死亡的作用；
[0399]
图80j为细胞数目对比gz17-10.05的剂量的图，其说明gz17-10.05诱导白 血病的死亡的作用；
[0400]
图80k为细胞数目对比gz17-10.06的剂量的图，其说明gz17-10.06诱导 白血病的死亡的作用；
[0401]
图80l为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04-10.06的比较性白血 病细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分组 成物的协同作用；
[0402]
图80m为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04及10.06的比较性白 血病细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分 组成物的协同作用；
[0403]
图80n为细胞数目对比gz17-10.04的剂量的图，其说明gz17-10.04诱导 乳癌的死亡的作用；
[0404]
图80o为细胞数目对比gz17-10.05的剂量的图，其说明gz17-10.05诱导 乳癌的死亡的作用；
[0405]
图80p为细胞数目对比gz17-10.06的剂量的图，其说明gz17-10.06诱导 乳癌的死亡的作用；
[0406]
图80q为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04-10.06的比较性乳癌 细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分组成 物的协同作用；
[0407]
图80r为比较性柱状图，其说明个别组分gz17-10.04及10.06的比较性乳 癌细胞杀死作用对比此等组分的理论累加作用，及其实际作用，说明三组分组 成物的协同作用；
[0408]
图81a为细胞数目对比gz17-08.512的剂量的图，其说明gz17-08.512诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0409]
图81b为细胞数目对比gz17-08.512的剂量的图，其说明gz17-08.512诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0410]
图81c为细胞数目对比gz17-08.512的剂量的图，其说明gz17-08.512诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0411]
图81d为细胞数目对比gz17-08.513的剂量的图，其说明gz17-08.513诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0412]
图81e为细胞数目对比gz17-08.513的剂量的图，其说明gz17-08.513诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0413]
图81f为细胞数目对比gz17-08.513的剂量的图，其说明gz17-08.513诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0414]
图81g为细胞数目对比gz17-08.514的剂量的图，其说明gz17-08.514诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0415]
图81h为细胞数目对比gz17-08.514的剂量的图，其说明gz17-08.514诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0416]
图81i为细胞数目对比gz17-08.514的剂量的图，其说明gz17-08.514诱导 头颈癌的死亡的作用；
[0417]
图81j为细胞数目对比gz17-08.515的剂量的图，其说明gz17-08.515诱导 卵巢癌的死亡的作用；
[0418]
图81k为细胞数目对比gz17-08.515的剂量的图，其说明gz17-08.515诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0419]
图81l为细胞数目对比gz17-08.515的剂量的图，其说明gz17-08.515诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0420]
图81m为细胞数目对比gz17-08.516的剂量的图，其说明gz17-08.516诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0421]
图81n为细胞数目对比gz17-08.516的剂量的图，其说明gz17-08.516诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0422]
图81o为细胞数目对比gz17-08.516的剂量的图，其说明gz17-08.516诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0423]
图81p为细胞数目对比gz17-08.517的剂量的图，其说明gz17-08.517诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0424]
图81q为细胞数目对比gz17-08.517的剂量的图，其说明gz17-08.517诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0425]
图81r为细胞数目对比gz17-08.517的剂量的图，其说明gz17-08.517诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0426]
图81s为细胞数目对比gz17-08.518的剂量的图，其说明gz17-08.518诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0427]
图81t为细胞数目对比gz17-08.518的剂量的图，其说明gz17-08.518诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0428]
图81u为细胞数目对比gz17-08.518的剂量的图，其说明gz17-08.518诱 导头颈癌的死亡的作用；
[0429]
图81v为细胞数目对比gz17-08.519的剂量的图，其说明gz17-08.519诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0430]
图81w为细胞数目对比gz17-08.519的剂量的图，其说明gz17-08.519诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0431]
图81x为细胞数目对比gz17-08.519的剂量的图，其说明gz17-08.519诱 导头颈癌
的死亡的作用；
[0432]
图81y为细胞数目对比gz17-08.520的剂量的图，其说明gz17-08.520诱 导卵巢癌的死亡的作用；
[0433]
图81z为细胞数目对比gz17-08.520的剂量的图，其说明gz17-08.520诱 导淋巴瘤的死亡的作用；
[0434]
图81aa为细胞数目对比gz17-08.520的剂量的图，其说明gz17-08.520 诱导头颈癌的死亡的作用；
[0435]
图81bb为细胞数目对比gz17-08.521的剂量的图，其说明gz17-08.521 诱导卵巢癌的死亡的作用；
[0436]
图81cc为细胞数目对比gz17-08.521的剂量的图，其说明gz17-08.521 诱导淋巴瘤的死亡的作用；及
[0437]
图81dd为细胞数目对比gz17-08.521的剂量的图，其说明gz17-08.521 诱导头颈癌的死亡的作用。
具体实施方式
[0438]
本发明的治疗剂以治疗有效量使用，亦即引起组织、系统或个体中所寻求 的生物或医学反应且尤其引起针对多种人类疾病且尤其癌症的某一所需治疗作 用的量；在癌症的情况下，药剂藉由预防及/或抑制癌细胞的增殖及/或存活，及 /或藉由延缓癌症的进程来起作用。本领域的技术人员认识到，即使个体中的病 状未完全根除或预防，但其或其症状及/或作用得到部分改善或缓解，则量仍可 视为治疗学上有效。当然，本文中药剂的适当组成及使用此类药剂的给药方案 将取决于所治疗的特定癌症、疾病的严重程度及如由本领域的技术人员所确定 的患者的其他相关因素。因此，如本文中所使用的术语“治疗性”或“治疗
”ꢀ
指根据本发明的产物或方法，其意欲在个体的现有病状(例如癌性组织、肿瘤 尺寸、癌转移等)中产生有利变化，诸如藉由降低临床症状的严重度及/或病状 的作用，及/或降低个体的症状/作用的持续时间。
[0439]
可包括其他成分与本发明的化学治疗剂一起投予个体。此类其他成分包括 其他活性剂、防腐剂、缓冲剂、盐、载剂、赋形剂、稀释剂或其他医药学上可 接受的成分。组成物中可包括的活性剂包括抗病毒剂、抗生素或其他抗癌化合 物。
[0440]
本发明的组合治疗剂较佳产生完全出人意料的协同结果。此外，当药剂投 予患者时，不存在副作用为极出人意料及实质上独特的。如本文中所使用，术 语“组合”意欲涵盖组成物，其中组分以物理方式互混为剂型，且指其中个别 组分在相对短时段内单独投予个体的情形，其将与单一剂型具有相同治疗作用。
[0441]
在使用时，向有需要的个体投予治疗有效量的本发明的药剂。此类投药可 包含单一单位剂量，或更通常，包含随时间推移而进行的较低剂量的周期性(例 如每天)投药。有利的是，此类治疗有效量的投药实现出人意料的治疗协同作 用。此表明本发明的治疗性两组分或三组分组成物呈现联合作用，其中组分中 的一或多者补充或促进其他组分中的至少一者的作用以产生大于可藉由使用相 等量的个别组分获得的作用，或产生不可由安全量的其他组分(个别或组合) 获得的作用。通常，组分中的一或多者共同起作用以产生大于其个别作用的总 和的作用。
[0442]
剂量可以任何便利的方式投予，诸如藉由经口、经直肠、经鼻、经眼、非 经肠(包括腹膜内、胃肠道、鞘内、静脉内、皮肤(例如经皮贴片)皮下(例 如注射或植入)或肌肉内)投药。本发明的剂型可呈液体、凝胶、悬浮液、溶 液或固体(例如锭剂、丸剂或胶囊)形式。此外，治疗有效量的本发明的药剂 可与其他化学治疗剂共同投予，其中两种产物实质上同时或以任何顺序方式投 予。
[0443]
本领域的技术人员在阅读本文中的揭示内容及以下具体实例后将显而易见 本发明的各种具体实例的其他优点。应理解，除非本文中另有指示，否则本文 中所描述的各种具体实例未必彼此互斥。举例而言，在一个具体实例中描述或 描绘的特征亦可包括于其他具体实例中，但非必须包括。因此，本发明涵盖本 文中所描述的特定具体实例的多种组合及/或整合。
[0444]
如本文中所使用，片语“及/或”当用于两个或更多个项目的清单中时是指 所列举项目中的任一者可单独使用或可使用所列举项目中的两者或更多者的任 何组合。举例而言，若组成物描述为含有或不包括组分a、b及/或c，则组成 物可含有或不包括单独的a；单独的b；单独的c；a与b的组合；a与c的 组合；b与c的组合；或a、b与c的组合。
[0445]
本说明书亦使用数值范围以定量与本发明的各种具体实例相关的某些参 数。应理解，当提供数值范围时，此类范围应解释为提供文字支持以主张仅引 证所述范围的下限值的限制以及主张仅引证所述范围的上限值的限制。举例而 言，所揭示的约10至约100的数值范围提供文字支持以主张叙述“大于约10
”ꢀ
(不具有上限范围)及主张叙述“小于约100”(不具有下限范围)。
[0446]
在随后的论述中，将个别地描述姜黄素、野芸香碱及异香兰素组分。在此 类论述中，当使用指定或暗示存在碳-碳链的术语(例如烷基、烯基、烷氧基、 烷基胺、烯基胺、醛、羧酸酯或其类似物)时，此等揭示内容应理解为指原生 (直链)、分支链或环状碳链基团。此外，除非另外指明，否则对芳基的参考指 苯基、经取代的苯基、萘基、经取代的萘基；且杂原子芳基是指含有氮、氧、 硼或硫原子的芳基，诸如吡啶；杂环基团是指含有3-7个原子的环状基团，所述 原子中的一或多者为氮、氧、硼或硫杂原子；且胺是指一级、二级、三级或四 级胺。
[0447]
如本文中所使用，关于组分的医药学上可接受的盐是指医药学上可接受的 本发明的组分化合物的盐，亦即适用于制备医药组成物的盐，所述医药组成物 通常为安全、无毒性且不在生物学上或以其他方式不合需要，且可接受用于人 类医药学用途，且其具有所需位准的药理学活性。此类医药学上可接受的盐包 括由无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸)或有机酸(诸 如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基
ꢀ‑
2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单羧酸及二羧酸、 脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、 环戊丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麸胺酸、乙醇酸、 庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、 杏仁酸、甲烷磺酸、黏康酸、邻-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、经 取代苯基的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、酒石 酸、第三丁基乙酸及其类似酸)形成的酸加成盐。医药学上可接受的盐亦包括 碱加成盐，其可在所存在的酸质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的 无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝及氢氧化钙。可接受的有 机
碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n-甲基还原葡糖胺及其类 似物。应认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重 要，只要盐整体上为药理学上可接受即可。医药学上可接受的盐的其他实例及 其制备及使用方法呈现于handbook of pharmaceutical salts properties,and use,p. h.stahl及c.g.wermuth编,isbn 978-3-90639-058-1(2008)中。
[0448]
如下文所述，姜黄素、野芸香碱及异香兰素组分可以高纯度合成化合物形 式获得，或由经改良的天然存在的来源获得。然而，在任一种情况下，较佳组 分经纯化达到至少约50重量％，更佳至少约70重量％，更佳至少约90重量％ 且最佳至少约98重量％的含量。
[0449]
组分的个别论述含有结构式。为了全文明确，基于姜黄素的化学式指示为
ꢀ“
c-编号”(不与指示为“c编号”的中间无连字符的碳链编号混淆)，基于野芸 香碱的化学式指示为“h-编号”且基于异香兰素的化学式指示为“i-编号”。
[0450]
在论述本发明的个别组分之前，应理解，使用组分的未经改良的天然存在 的来源通常不合适或不合需要，因为此等天然存在的产物含有相对较小量的所 需组分及/或其中具有潜在干扰化合物。举例而言，天然存在的姜黄中仅具有约 2-3重量％姜黄素且因此直接使用未经改良的姜黄将不适用于本发明。类似地， 天然存在的种子仅含有极少量野芸香碱且此类产物亦不合适。
[0451]
因此，本发明的较佳组分为以合成方式衍生或来源于一或多种已经显著改 良的天然存在的产物，以便含有至少约25重量％(更佳至少约50重量％且更佳 约70重量％)所需组分。如本文中所使用，“以合成方式衍生”是指使用特定起 始成分及一或多种化学及/或生物反应合成所述组分，以获得实质上纯化合物。 天然存在的产物的改良可涉及提取，或任何其他生理或化学步骤，以获得所需 最终产物，例如可由处理骆驼蓬(harmala)种子获得野芸香碱组分，或可由处 理姜黄获得姜黄素组分。
[0452]
举例而言，姜黄素可以合成方式衍生达到高纯度。或者，可藉由提取或天 然存在的姜黄的其他处理获得姜黄素，使得经改良的姜黄中的姜黄素含量具有 上述姜黄素含量。
[0453]
姜黄素组分
[0454]
如本文中所使用，“姜黄素组分”应指姜黄素、其代谢物及衍生物、其异构 体及互变异构体、前述中的任一者的酯、金属复合物(例如cu、fe、zn、pt、 v)及医药学上可接受的盐。姜黄素衍生物包括天然存在及合成衍生物，例如姜 黄素的自发降解产物、姜黄素代谢物及合成姜黄素衍生化合物。
[0455]
1.姜黄素
[0456]
姜黄素(二阿魏酰基甲烷，1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二 酮)为对称二酚，参见以下结构c-1。其在溶液中以对称二烯酮(二酮)与酮
‑ꢀ
烯醇互变异构体的平衡混合物形式存在；酮-烯醇形式由于分子内氢键而极有利。
[0457][0458]
姜黄素含有由具有对称β-二酮基团的不饱和7-碳连接子间隔的两个芳基环 (如本文中所使用，“β-二酮”涵盖两种互变异构形式，亦即二酮及烯醇形式)。 姜黄素的芳基环
含有对位中的羟基及间位中的甲氧基。
[0459]
2.姜黄素的降解产物
[0460]
已知在某些ph值及其他条件下，姜黄素将自发形成降解产物且尤其以下中的一或多者：
[0461][0462]
3.姜黄素代谢物
[0463]
已测定姜黄素视投药途径而在活体内以不同方式代谢，参见shen等人thepharmacologyofcurcumin:isitthedegradationproducts？trendsinmolecularmedicine,2012年3月第18卷,第2期，以全文引用的方式并入本文中。因此，当经口投予姜黄素时，代谢物通常包括以下中的一或多者：
[0464][0465]
另一方面，当投药途径为静脉内/腹膜内时，代谢物通常包括以下：
[0466][0467]
其他天然存在的姜黄素衍生物包括环姜黄素、双去甲氧基姜黄素、去甲氧 基姜黄素、二氢姜黄素、咖啡酸、肉桂酸、异丁香酚、二苯甲基甲烷、二氢姜 酮、辣椒碱、[6]-姜油、[6]-非洲豆蔻醇、绿原酸、益智酮a(yakuchinone a)、 奥瑞因(oregonin)、卡斯因a(cassumuin a)及卡斯因b。
[0468]
4.合成姜黄素衍生物
[0469]
预期姜黄素衍生物可有利地用于本发明的治疗方法。术语“姜黄素衍生物
”ꢀ
可与术语“姜黄素类似物(curcumin analog)”及“姜黄素类似物(curcuminanalogue)”(替代性拼写)互换使用，且包括例如姜黄素衍生物、类似物、姜黄 色素及查耳酮(chalcones)。在一个具体实例中，姜黄素衍生物包括借助于连接 子或连接基团共价连接的第一及第二芳基。在另一具体实例中，不存在第二芳 基，使得姜黄素衍生物含有第一芳基及连接子，但无连接子末端处的第二芳基。 第一及/或第二芳基视情况为杂芳基。第一及第二芳基可独立地经取代或未经取 代。
[0470]
呈现改良的药物动力学特性及/或降低的毒性的姜黄素衍生物较佳。举例而 言，预期包括杂芳基及/或不饱和连接子的姜黄素衍生物可赋予化合物改良的药 物动力学特性及/或降低的毒性，因为预期其在活体内的化学反应性较低。较佳 姜黄素衍生物的一个实例包括在连接区域中包括一个或两个羰基的姜黄素衍生 物，包括保留姜黄素的烯酮功能性的衍生物。预期包括杂芳基及/或不饱和连接 子的衍生物不大可能在生理学条件下降解及/或形成毒性加合物或中间物。
[0471]
因此，在一个实施方案中，本发明的姜黄素衍生物通常由下式涵盖：
[0472]
ar1—l—ar2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c12
[0473]
其中ar1及ar2独立地为芳基，且l为包括3至7个主链碳原子的二价连 接基团，其中主链碳原子中的一或多者包括羰基或羟基部分。
[0474]
a.芳基
[0475]
较佳芳基包括苯基、萘基、噻吩基、吡啶鎓及吡啶基。
[0476]
芳基ar1及ar2可经取代或未经取代，且环碳中的一或多者可经杂原子且 尤其n、s、b或o取代。
[0477]
举例而言，在本发明的一个具体实例中，ar1可为下式的芳基：
[0478][0479]
且ar2可为下式的芳基：
[0480][0481]
其中ar1及ar2的芳环碳中的一或多者可独立地经选自n、s、b或o的杂 原子取代，且r1-r10独立地选自由以下组成的群：h、羟基、卤素、胺、硝基、 磺酸酯基、亚砜、硫基、酯、羧酸酯基、酰胺、硼酸酯基、c1-c4硼酸酯基、 c1-c8烷基、c2-c8烯基、c1-c6卤烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6胺、c2-c8羧 基、c2-c8酯、c1-c4醛及葡萄糖苷酸基团；l为包括3-7个形成视具体情况连 接ar1、ar2及r11的链的主链碳原子的二价连接子，其中l包括羰基或羟基中 的至少一者。在其他具体实例中，ar1及ar2为苯基；r1-r10独立地选自由以 下组成的群：h、羟
基、卤素、胺、硝基、磺酸酯基、硫基、硼酸酯基、c1-c2 硼酸酯基、亚砜、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基胺、c2-c6烯基胺、 c1-c6乙酰氧基、c1-c4羧基，其中r1-r5及r6-r10中的至少一者为羟基。
[0482]
b.二价连接基团
[0483]
连接子l为间隔基，其较佳包括3、4、5、6或7个形成连接第一及第二芳 基的直链碳链的碳原子。碳链中形成第一芳基与视情况存在的第二芳基之间的 最短路径的碳原子在本文中称为“主链”碳原子。直链烷基中主链碳原子的数 目可容易地测定。在包括环烷基作为直链的组成的连接子中，主链碳原子包括 可能的最少数目的环碳。主链碳原子的数目在本文中以简写方式用于表示所使 用的连接子的长度。举例而言，7碳连接子为二价连接子，其包括7个主链碳原 子。
[0484]
较佳主链碳原子中的至少一者包括于羰基(c＝o)或硫基羰基(c＝s)部分 中。连接子经取代或未经取代。连接子亦可为饱和或不饱和。在一个较佳具体 实例中，连接子含有奇数个碳原子(亦即3、5或7个碳原子)及至少一个不饱 和碳-碳键。在其他具体实例中，连接子可包括代替至少一个羰基部分或除至少 一个羰基部分以外的羟基部分。
[0485]
本发明的姜黄素衍生物包括连接基团l，其较佳在一端共价连接至芳基ar1。 连接基团l亦可视情况在另一端共价连接至第二芳基ar2，其与ar1独立地选 择。连接基团l为二价连接基团，其较佳包括具有3至7个主链碳原子且更有 利的奇数个主链碳原子(亦即3、5或7个碳原子)的伸烷基或伸烯基。连接子 亦较佳具有至少一个羰基部分，且可进一步包括代替至少一个羰基部分或除至 少一个羰基部分以外的羟基部分。连接基团可经取代或未经取代，且可为饱和 或不饱和。连接基团较佳具有相对于ar1及/或ar2的α与β碳之间的碳-碳双键 (例如参见式c-1及c-19至c-33，其说明此类双键)。连接基团更佳包括共轭 双键。表1展示具有7碳连接子的化合物；表2展示具有5碳连接子的化合物； 且表3展示具有3碳连接子的化合物。
[0486]
二价连接基团包括两个具有不饱和价数的碳，其提供价点，其中可与亦包 括具有不饱和价数的碳的相邻烷基或芳基形成共价键。通常，在化学式中藉由 一个展示为未连接至另一基团的键来表示价点(例如ch3—，其中—表示价点)。
[0487]
在其中姜黄素衍生物不含第二芳基ar2的具体实例中，连接基团上的末端 价点可填充有任何相关取代基，较佳为短链烷基(例如c1-c6，更佳c1-c4)或 氢(h)。不含第二芳基的化合物可由下式表示：
[0488]
ar1—l—r11
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c-15
[0489]
r11可为例如杂环基或烷基，较佳为具有四个或更少个碳原子的烷基，例如 甲基，r11可替代地为胺、羟基、氢、硝基、磺酸酯基、亚砜、硫基、酯、羧酸 酯基、酰胺、硼酸酯基或c1-c4硼酸酯基。
[0490]
i.包括7碳连接基团的姜黄素衍生物
[0491]
在本发明的一个具体实例中，姜黄素衍生物包括一个或两个芳基(ar1及视 情况存在的ar2)及连接基团l，亦即7碳连接基团(亦即包括7个主链碳原子 的连接基团)。7碳连接基团较佳包括至少一个不饱和碳-碳键。7碳连接基团的 实例包括
[0492]
—ch＝ch—(co)—cr12＝c(oh)—ch＝ch—，
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c-16
[0493]
—ch＝ch—(co)—c(r12)2—(co)—ch＝ch—，及
ꢀꢀꢀꢀꢀ
c-17
[0494]
—ch＝ch—(co)—ch＝c(oh)—ch＝ch—
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c-18
[0495]
其中r12包括包含10个或更少个碳原子的取代基烷基、芳基烷基或芳基。 在一些具体实例中，r12可为甲基、乙基或苯甲基。此等连接基团为以下的二价 形式：4-烷基-1,6庚二烯-3,5-二酮；4,4-二烷基-1,6-庚二烯-3,5-二酮；及庚烷-3,5
‑ꢀ
二酮。
[0496]
表1展示包括7碳连接子的姜黄素衍生物的许多实例。化合物展示含有两 个由具有两个羧基的7碳连接子间隔的芳基环(或等效酮-烯醇互变异构体)。在 许多(但非所有)化合物中，连接子为不饱和的。“bn”指苯甲基。
[0497]
表1 7碳连接子类似物
[0498]
[0499]
[0500][0501]
ii.包括5碳连接基团的姜黄素衍生物
[0502]
在本发明的另一具体实例中，姜黄素衍生物包括一个或两个由连接基团l 连接的芳基(ar1及视情况存在的ar2)，所述连接基团l为5碳连接基团(亦 即包括5个主链碳原子的连接基团)。5碳连接基团较佳包括至少一个不饱和碳
‑ꢀ
碳键。5碳连接基团的实例包括：
[0503]
—ch＝ch—(co)—ch＝ch—，c-42
[0504]
—ch2—ch2—(co)—ch2—ch2—，
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c-43
[0505]
—ch2—ch2—ch(oh)—ch2—ch2—，
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
c-44
[0506]
及
[0507]
此等连接基团为以下的二价形式：1,4-戊二烯-3-酮；戊-3-酮；戊-3-醇，2,6； 双(亚甲基)环己酮；及1,2,4,5-二环氧基戊-3-酮。如本文中所指出，姜黄素衍生 物可包括环状连接基团。举例而言，1-甲基-2,6-二苯基-4-哌啶酮向化合物提供由 三级胺桥联的5碳连接基团，以形成包括杂原子氮的环状伸烷基连接基团。
[0508]
表2展示包括5碳连接子的姜黄素衍生物的许多实例。化合物展示含有两 个由具有单一羰基或羟基的5碳连接子间隔的芳基环。在许多(但非所有)化 合物中，连接子为不饱和的。
[0509]
表2 5碳连接子类似物
[0510]
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515][0516]
iii.包括3碳连接基团的姜黄素衍生物
[0517]
在本发明的另一具体实例中，姜黄素衍生物包括一个或两个由连接基团l 连接的芳基(ar1及视情况存在的ar2)，所述连接基团l为3碳连接基团(亦 即包括3个主链碳原子的连接基团)。3碳连接基团较佳包括至少一个不饱和碳
‑ꢀ
碳键。3碳连接基团的实例为—ch＝ch—(co)
‑‑
；亦即丙烯酮的二价形式。
[0518]
表3展示包括3碳连接子的姜黄素衍生物的许多实例。化合物展示通常具 有不饱和3碳连接子，其具有单个羰基。尽管大部分实例展示具有两个由连接 子间隔的芳基，但若干具体实例仅包括单个芳基。在仅包括单个芳基的实例中， 在连接基团的另一端提供甲基。一种化合物包括杂原子n代替主链碳原子中的 一者；然而，此仍视为3-c连接子，因为沿两个芳基之间的最短桥存在3个原 子(c、n及c)。
[0519]
表3 3碳连接子类似物
[0520]
[0521][0522]
iv.其他姜黄素衍生物
[0523]
本发明的姜黄素衍生物可包括多种连接基团及ar基团，同时保持所需活 性。因此，涵盖其他姜黄素类似物。此等类似物包括根据下式的含有中央亚甲 基取代基(诸如乙基、丙基、丁基、异丙基及经取代的苯甲基)的姜黄素类似 物：
[0524][0525]
所涵盖的其他类似物为具有吡啶环的类似物，所述吡啶环在7碳连接子上 具有及不具有中央亚甲基取代基，诸如下式中所展示的类似物：
[0526][0527]
多种具有5碳连接子的姜黄素类似物具有显著活性。此系列中的其他活性 类似物可含有取代基，诸如芳基环上的羟基及甲氧基。此等类似物的实例展示 于下式中：
[0528][0529]
其他类似物包括杂环部分，其可经取代或未经取代，如下式中所示：
[0530][0531]
v.经由不同反应方案制备的合成姜黄素衍生物
[0532]
许多天然存在及合成姜黄素衍生物(后者参考其合成方法说明)揭示于 anand等人“biological activities of curcumin and its analogues(congeners)madeby man and mother nature.”biochemical pharmacology 76(2008):1590-1611中， 其以全文引用的方式并入本文中。代表性合成姜黄素衍生物阐述于下文中。
[0533]
[0534]
[0535]
[0536][0537]
其中r18、r19及r20各自独立地选自由以下组成的群：h、c1-c4烷基及c1-c4胺基。
[0538]
vi.其他姜黄素组分
[0539]
[0540][0541]
其中r24及r25独立地选自由以下组成的群：oh、c1-c4烷氧基及c1-c4 烷基羰氧基；r26及r27独立地选自由以下组成的群：h、oh、c1-c4烷氧基 及c1-c4烷基羰氧基；r28选自由以下组成的群：h、oh及c1-c4烷基羰氧基； 且r29选自由以下组成的群：h及c1-c4烷氧基。
[0542][0543]
其中r30、r31、r32、r33、r34、r35及r36独立地选自由以下组成的群： h、oh、c1-c4烷氧基及c1-c4烷基羰氧基。
[0544][0545]
其中r37及r38独立地选自由以下组成的群：甲氧基及oh，且中央苯环 可在1,3位置或1,4位置经丙烯酰基取代。
[0546]
此外，式c-148至c-162中的一些或所有羰基(c＝o)部分可经硫基羰基 (c＝s)部分取代。
[0547]
vii.当前较佳姜黄素组分
[0548]
基于姜黄素及姜黄素衍生物的结构活性关系，式c-13a的姜黄素组分为较 佳：
[0549][0550]
其中r1-r5如先前所定义，且*表示化合物的其余部分连接的价点。亦即， 较佳组分具有c-13a中描绘的部分及由先前揭示内容例示的其余部分，例如连 接子l及ar2或r11的其余结构。
[0551]
最佳姜黄素组分由式c-12例示，其中：
[0552]
·
ar1及ar2各自为芳基，且尤其为苯基、萘基、噻吩基、吡啶鎓及吡啶基， 且最佳为苯基，其中所有前述基团可经取代或未经取代；
[0553]
·
l含有5或7个主链碳原子且羰基或羟基中的至少一者；
[0554]
·
r1-r5及r6-r10中的至少一者为羟基。
[0555]
更佳姜黄素组分应具有：
[0556]
·
式c-13及c-14的r2及r7或r3及r7取代基，如羟基；
[0557]
·
式c-13及c-14的r3及r8取代基，如甲氧基或乙氧基(最佳为甲氧基)；
[0558]
·
式c-12的连接子l中式β-二酮基团；及/或
[0559]
·
式c-12的连接子l中的至少一个且较佳两个碳-碳双键，其中双键中的 至少一者相对于ar1及/或ar2位于α与β碳之间；
[0560]
·
其中姜黄素组分不为夹竹桃麻素。
[0561]
亦可使用由davospharma以名称“rescu”出售的市售、专属姜黄素产品， 且证实其为标准姜黄素的生物可用性更高的形式。已关于本发明测试此市售产 品且发现其为适合的姜黄素组分。
[0562]
野芸香碱组分
[0563]
如本文中所使用，“野芸香碱组分”应指野芸香碱、其代谢物及衍生物、其 异构体及互变异构体以及上述中任一者的酯及医药学上可接受的盐。
[0564]
野芸香碱属于β-咔啉生物碱的家族，其化学名称为7-甲氧基-1-甲基9h-吡 咯[3,4-b]吲哚，且其分子式为c13h12n2o。β-咔啉的基部结构展示于h-0中。
[0565][0566]
野芸香碱的分子量为212.25且熔点为261℃。野芸香碱最初自骆驼蓬 (peganum harmala)分离，骆驼蓬在中东及北非广泛用作传统草本药物。野芸 香碱、1-甲基-7-甲氧基至β-咔啉的化学结构展示如下：
[0567][0568]
野芸香碱衍生物(其为经不同取代的β-咔啉)说明于下式中，其不同的处 在于h-2在2号位置具有四级铵基团，而h-3在2号位置具有三级氮。
[0569][0570]
参见式h-2及h-3：
[0571]
z1为氢；c1-c6烷基或卤烷基、c2-c6烯基或卤烯基；芳基或芳基烷基， 其中芳基在任何位置视情况经卤素、硝基、羟基、c1-c3烷氧基、胺基、磺酸酯 基、亚砜、硫基、酯、羧酸酯基、酰胺、硼酸酯基或c1-c4硼酸酯基取代，且 其中烷基选自c1-c4烷基；或杂环基；
[0572]
z2为氢；c1-c6羧基、酯、羧酸酯基、酰胺基、酰基卤化物、磺酸酯基、 亚砜、硫基、酰胺或烷氧羰基；芳氧基羰基；视情况经羟基或烷氧羰基取代的 烷基；胺基甲酸酯基；酰基肼；或杂环氧羰基，其中杂环部分含有3-7个原子及 氮、氧、硼或硫杂原子；
[0573]
z3为氢；c1-c6烷基或卤烷基；磺酸酯基、亚砜、硫基、羧酸酯基、酰胺、 c2-c6烯基；羟基；c1-c6烷氧基；c1-c6羧酸酯基；芳基烷氧基，其中烷氧基 部分含有1-6个碳原子；或含有3-7个原子及氮、氧、硼或硫杂原子的杂环基；
[0574]
z4为氢；c1-c6烷基、卤烷基；c2-c6烯基；羟基烷基，其中烷基部分含 有1-6个碳原子；芳基烷基，其中芳基在任何位置视情况经卤素、硝基、羟基、 c1-c3烷氧基、硼酸酯基、c1-c4硼酸酯基、磺酸酯基、亚砜、硫基、酯、羧酸 酯基、酰胺或胺基取代，且其中烷基选自c1-c4烷基；芳基酮；或含有3-7个 原子及氮、氧、硼或硫杂原子的杂环基；
[0575]
z5为氢；c1-c6烷基；在任何位置经(1)-(2)中的一或多者取代的芳基， 其中(1)为c1-c4烷基，且(2)为c1-c6羰基、羟基羰基、酯、磺酸酯基、 亚砜、硫基、酯、羧酸酯基、酰胺或胺基；芳基烷基，其中烷基为c1-c6烷基； 经1-5取代的芳基烷基；芳基烃基；芳基羰基；芳基酯基；芳胺基；或含有3-7 个原子及氮、氧、硼或硫杂原子的杂环基；
[0576]
在以上式h-2及h-3的化合物中，x为卤素；磺酸基、硫酸基、硝酸基或 羧酸酯基；
[0577]
z1较佳为氢、cl-c4烷基或芳基烷基；更佳为氢或cl-c2烷基；且最佳为 甲基；
[0578]
z2较佳为氢或cl-c4烷氧羰基；更佳为cl-c2烷氧羰基；且最佳为氢；
[0579]
z3较佳为氢、羟基或c1-c4烷氧基；更佳为甲氧基；
[0580]
z4较佳为氢、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基或视情况经取代的芳基烷基； 更佳为氢、c1-c2烷基或c1-c2羟基烷基；更佳为乙基或苯甲基；且最佳为氢。
[0581]
在某些其中z1为氢、c1-c4烷基或芳基烷基的具体实例中，z2为氢、羟基、 c1-c4羧基、c1-c4酯基、羧酸酯基、卤素或c1-c4烷氧羰基；z3为氢、羟基 或c1-4烷氧基；z4为氢、c1-c2烷基、c1-c2羟基烷基或视情况经取代的芳基 烷基；且z5为氢、c1-c6烷基或视情况经取代的芳基-烷基。
[0582]
在某些其中z1为氢的具体实例中，z2为c1-c2烷氧羰基，z3为氢且z4 为c1-c2烷基，或视情况经取代的芳基烷基。
[0583]
在某些其中z1为氢的具体实例中，z2为乙氧羰基，z3为氢且z4为乙基 或苯甲基。
[0584]
在某些其中z1为甲基的具体实例中，z2为乙氧羰基，z3为氢，z4为五氟 苯甲基且z5为氢。
[0585]
在某些其中z1为氢的具体实例中，z2为氢，z3为氢，z4为苯甲基，z5 为苯甲基且x为溴。
[0586]
某些较佳野芸香碱组分包括β-咔啉、色烃、甲基吡啶、野芸香碱、哈梅洛 尔(harmalol)、去水盐酸骆驼蓬酚、四氢野芸香碱、哈尔碱、哈尔酚、鸭嘴花 碱及鸭嘴花碱酮。
[0587]
其他野芸香碱衍生物包括：
[0588][0589]
其中z1、z2及z9阐述于下文中，且x1为卤素，较佳为cl、br及f或羧 酸根阴离子。
[0590]
基于野芸香碱及野芸香碱衍生物的结构-活性关系，较佳组分由式h-6说明：
[0591][0592]
其中三个*表示组分的各别其他部分连接的价点；h-6的右侧六员环中的点 线指示环可视情况为芳族；z1及z4独立地为h或c1-c6烷基，更佳为c1-c4 烷基且最佳为甲基(z1)及氢(z4)；且六员环上的其余位置(亦即左侧苯基及 右侧六员环)各自独立地选自由如先前所定义的z1组成的群。亦即，较佳野芸 香碱组分具有h-1中描绘的部分及由前述揭示内容例示的其他部分。n+视情况 经如先前所定义的z5取代。在一些情况下，存在如先前所定义的x-。一般本领 域的技术人员将理解，指示存在双键或单键。举例而言，当*ch3与o键结 时，其他*基团及苯基环上的其余位置皆为h，且z4为h且z1为甲基，且z5 及x不存在，所得化合物为野芸香碱。
[0593][0594]
一种较佳野芸香碱组分展示于式h-3中，其中z3为甲氧基或乙氧基且z4 为苯甲基。第二较佳类别的野芸香碱组分展示于式h-2中，其中z1为甲基，z2 为氢，z3为苯甲氧基，z4及z5为苯甲基。
[0595]
异香兰素组分
[0596]
如本文中所使用，“异香兰素组分”指异香兰素、其代谢物及衍生物、其异构体及互变异构体以及前述中任一者的酯及医药学上可接受的盐。
[0597]
异香兰素为具有间位处的羟基及对位处的甲氧基的酚醛。在以下结构中说明异香兰素：
[0598][0599]
异香兰素活体内代谢成香草精，除了羟基及甲氧基取代基互换以外，其与结构i-1相同，亦即在香草精中，羟基位于对位且甲氧基位于间位。
[0600]
适用的异香兰素衍生物具有以下通式：
[0601][0602]
其中q1-q6中的至少一者为烷氧基及/或醛基团，尤其当烷氧基及/或醛基团含有1-6个碳原子时；更佳的是，其中q1为醛、醇、胺、羰基、羧酸酯基、c1-c6烷基羟基、酯、咪唑、硝基、磺酸酯基、亚砜、硫基、酰胺、硼酸酯基或硼酸酯基，或半卡巴腙(semicarbazone)基团；q2-q6基团独立地选自氢、羟基、卤基、硝基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基或烯基，其限制条件为q2-q6基团中的至少一者为烷氧基。在更佳形式中，醛、醇、胺、羰基、羧酸酯基及酯基应具有c1-c6碳链长度，硼酸酯基为c1-c4硼酸酯基，且q2-q6基团中的至少一者为烷氧基(最佳为甲氧基)，且另一者为羟基；有利的是，烷氧基及羟基彼此相邻。在尤其较佳形式中，除烷氧基及羟基以外，q2-q6基团的剩余部分皆为h。有利的是，本发明的异香兰素组分应仅包括一个苯基且不含任何稠环结构(如本文中所使用，“稠环结构”指诸如在萘或蒽中发现的其中两个环共用共有原子的结构)。
[0603]
一些较佳异香兰素组分选自异香兰素、香草精、乙基香草精、邻香草精、香草酸、异香草酸、香草醇、异香草醇、6-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛、4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛、4,5-二羟基-3-甲氧基苯甲醛、5-羟基-4-甲氧基苯甲醛、2-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲醛、2-(2-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑、n-1-(2-苯甲氧基-3-甲氧基苯甲基)-2-(2-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑及(s)-苯磺酸1-(2-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氯乙酯(关于最后四种化合物，参见al-mudaris等人,anticancerpropertiesofnovelsyntheticvanillinderivatives(2012))。
[0604]
已证实某些咪唑衍生物(诸如硝基-咪唑)具有显著抗癌活性，参见例如sharma等人,“imidazolederivativesshowanticancerpotentialbyinducingapoptosisandcellularsenescence,”med.chem.commun.2014,5,1751，其以引用的方式并入本文中。代表性咪唑衍生物包括：
[0605]
[0606][0607]
其他相关异香兰素衍生物为：
[0608]
[0609]
应了解，式i-14-i-18中的芳基取代基可位于芳基环上的任何所需位置，例 如-oh无需相邻且杂原子取代基可位于任何所需位置。
[0610]
基于异香兰素及异香兰素衍生物的结构-活性关系，较佳组分由式i-13说明：
[0611][0612]
其中两个*表示组分的各别其他部分连接的价点，其余苯环位置独立地为如 先前关于式c-13所定义的r1，且q7为h或c1-c6烷基，更佳为c1-c4烷基 且最佳为甲基。亦即，较佳异香兰素组分具有i-13中描绘的部分及由前述揭示 内容例示的其他部分。举例而言，当*为cho时，取代基-o-q7位于对位，q7 为甲基，且-o-*基团位于间位，其*为h，且苯环上的其余位置皆为h，所得化 合物为异香兰素。在较佳形式中，异香兰素组分不为夹竹桃麻素。
[0613]
本发明的完全组成物
[0614]
在本发明的藉由组合个别量的一般高度纯化姜黄素组分、野芸香碱组分及 异香兰素组分而制得的较佳三组分组成物的情况下，所添加的量应产生约 10:1.7:0.85(异香兰素组分:野芸香碱组分:姜黄素组分)的重量比，但更广泛的 是，所述比率为约0.1-25:0.1-5:0.1-5(异香兰素组分:野芸香碱组分:姜黄素组分)。 在此实施方案中，以重量计，将发现较佳gz17-6.02产物的异香兰素组分为组成 物中的主要组分，且以重量计，野芸香碱及姜黄素组分以较小量存在。通常， 在最佳产物中，异香兰素组分应以比野芸香碱及姜黄素组分中的每一者大至少 三倍(更佳至少五倍)的含量存在，亦以重量计。然而，本发明不受限于此类 重量比。如实施例17中所述，1:1:1的异香兰素组分:野芸香碱组分:姜黄素组分 亦有效。在三种组分的量方面，以三种组分的总重量视为100重量％计，异香兰 素组分应以约25-85重量％的含量存在，野芸香碱组分应以约7-50重量％的含量 存在，且姜黄素组分应以约5-40重量％的含量存在。
[0615]
在本发明的由姜黄素组分加野芸香碱组分组成的二组分组成物的情况下， 以组成物中两种组分的总重量视为100重量％计，姜黄素组分:野芸香碱组分的 重量比应在约0.01:1至10:1范围内；且姜黄素组分的重量应在约20重量％至75 重量％范围内(更佳约30-55重量％，且最佳约45重量％)，且野芸香碱组分的 重量应在约25重量％至80重量％范围内(更佳约45重量％至70重量％，且最 佳约55重量％)。通常，野芸香碱组分的量应大于此等二组分组成物中姜黄素组 分的量。
[0616]
以组成物中两种组分的总重量视为100重量％计，由异香兰素组分加姜黄素 组分组成的二组分组成物应具有约0.5:1至25:1范围内的异香兰素组分:姜黄素 组分的重量比；且异香兰素组分的重量应在约25重量％至95重量％范围内(更 佳约75重量％至95重量％且最佳约88重量％)，且姜黄素组分的重量应在约5 重量％至75重量％范围内(更佳约5重量％至25重量％且最佳约12重量％)。
[0617]
最终，以组成物中两种组分的总重量视为100重量％计，由异香兰素组分加 野芸香碱组分组成的二组分组成物应具有约0.5:1至15:1范围内的异香兰素组分: 野芸香碱组分的重量比；且异香兰素组分的重量应在约25重量％至95重量％范 围内(更佳约75重量％至95重量％且最佳约85重量％)，且野芸香碱组分的重 量应在约5重量％至75重量％范围内(更佳约5重量％至25重量％且最佳约15 重量％)。
[0618]
在此方面，应理解，前述含有异香兰素组分的二组分或三组分组成物中的 任一者中的异香兰素组分可由初始添加的异香兰素组分加其他产生异香兰素组 分范围内的产物的其他组分的降解产物组成；举例而言，已知在某些情形下， 姜黄素将自发降解以产生某些量的香草精，且在此类情形中，异香兰素组分的 总量将为初始添加的量及此等降解产物。更广泛地，应基于所述组分的实际含 量测定本发明的组成物中姜黄素、野芸香碱及异香兰素组分的最终量，与此等 组分是否来源于最初添加的组分或一些或所有此等最初添加的组分的降解产物 无关。
[0619]
如先前所指示，使用本发明的组成物的给药量可由于诸如患者年龄、患者 生理条件、所治疗的病状的类型(例如特定癌症)及病状的严重性而显著变化。 然而，通常与所使用的剂型或投药途径(诸如液体溶液或悬浮液、胶囊、丸剂 或锭剂、经口、非经肠或注射)无关，应每天投予约5至2000mg且更通常每 天约100-800mg组成物。此类剂量可基于每天单次投药，但更通常每天多次投 药。
[0620]
最终，本发明亦涵盖提供个别组分及单独投予个体的组成物及方法，只要 实质上保留本发明的治疗作用即可。
[0621]
实施例1-28
[0622]
以下实施例阐述本发明的较佳治疗剂及方法，但应理解，此等实施例仅作 为说明提供且不应视为对本发明的整体范畴的限制。许多实施例阐述使用本发 明的较佳药物gz17-6.02(其有时称为gz17syn-6.02)的多种测试。
[0623]
藉由以下步骤制得实施例中的gz17-6.02产物：将某些量的固体合成异香兰 素(771mg，98重量％纯度)、合成野芸香碱(130.3mg，99重量％纯度)及藉 由在1ml乙醇中处理姜黄而获得的市售姜黄素产物(98.7mg，含有99.76重量％ 姜黄色素，亦即71.38％姜黄素、15.68％去甲氧基姜黄素及12.70％双去甲氧基姜 黄素)以771:130.3:98.7(异香兰素:野芸香碱:姜黄素产物)的重量比分散于乙醇 中，接着对分散液进行音波处理。接着使用此储备溶液的等分试样，使用所述 细胞的储备培养基制备不同gz17-6.02稀释物。
[0624]
以与gz17-6.02药剂相同的方式制备实施例23中所描述的二组分产物，且 两种组分的重量比如正如上文阐述，例如异香兰素/野芸香碱子组合含有 771:130.3的重量比等。
[0625]
实施例1
[0626]
在此实施例中，藉由两种不同人类头颈癌(hn5及osc19)测试较佳 gz17-6.02为，以测定由产物诱导的细胞死亡程度。
[0627]
方法
[0628]
各别细胞在使用含有11.1mmd-葡萄糖(具有10％胎牛血清)、10mmhepes、2mm l-麸酰胺酸、1mm丙酮酸钠、0.05mm 2-巯基乙醇及抗生素-抗 霉菌素的rpmi-1640培养基制备的生长培养基中个别地培养。此等细胞在含湿 气培育箱中，在t75组织培养烧瓶中保持在37℃及5％co2下。在第三天，在 涂布细胞之后更换培养基，且细胞在第5天藉由胰蛋白酶消化继代。
[0629]
形成癌症球状体
[0630]
将细胞(美国专利第8,735,154号，其以引用的方式并入本文中)装载至具 有100μm直径孔的定制微型模具中。每天藉由部分置换来更换培养基。在微型 模具中经72小时形成细胞聚集体且转移至100mm未经处理的组织培养皿中再 保持3天。球状体穿过70μm及100
μm细胞过滤器(目录号3431751及目录号 43152，corning,tewksbury,ma)且保持在包含以下的hepes平衡盐溶液中： 20mm hepes、114mm nacl、4.7mm kcl、1.2mm kh2po4、1.16mm mgso4、 2.5mm cacl2、25.5mm nahco3及0.2％牛血清白蛋白(无脂肪酸)，ph 7.2。
[0631]
gz17-6.02对头颈癌球状体的作用的测试
[0632]
将15-20个癌症球状体装载至96孔盘的每个个别孔中且暴露于所选择剂量 的gz17-6.02。每个试验在每种剂量下至少一式4份地进行。在暴露于所选择剂 量的gz17-6.02历时24小时之后，prestoblue(life technologies公司)添加至 各孔中且在4-6小时后使用微板读取器(enspire multimode,perkinelmer)在485 nm的激励波长及560nm的发射波长下读取萤光。在减去背景后获取结果的平 均值且针对未经处理的细胞对照物标准化。
[0633]
图1说明gz17-6.02以剂量依赖性方式大量杀死hn5及osc19癌细胞。x 轴为gz17-6.02的递增剂量且y轴为暴露于所述剂量的gz17-6.02历时24小时 后，各孔中活细胞的平均数量。
[0634]
实施例2
[0635]
在此实施例中，发现gz17-6.02以剂量依赖性方式引起人类儿科白血病细胞 及儿科骨肉瘤中的显著癌细胞死亡。
[0636]
杰卡特白血病(jurkat leukemia)细胞在培养基(补充有10％fbs的rpmi) 中在悬浮液中生长，保持约500,000个细胞/毫升。将细胞涂于96孔培养盘中且 各孔暴露于所选择剂量的gz17-6.02历时24小时(每种剂量最少一式4份)。此 等细胞未经用于产生球状体的处理，但直接涂至孔培养盘上。在暴露于所选择 剂量的gz17-6.02历时24小时之后，prestoblue(life technologies公司)添加 至各孔中且在4-6小时后使用微板读取器(enspire multimode,perkinelmer)在 485nm的激励波长及560nm的发射波长下读取萤光。在减去背景后获取结果的 平均值且针对未经处理的细胞对照物标准化。
[0637]
当暴露于gz17-6.02历时24小时时，人类骨肉瘤细胞(hos)亦在细胞死 亡方面具有显著剂量依赖性增加。产生及测试骨肉瘤球状体的方法与实施例1 中所描述的方法相同。
[0638]
如图2a及2b中所说明，递增剂量的gz17-6.02在所测试的白血病及骨肉 瘤单元类型中引起大量细胞死亡。
[0639]
实施例3
[0640]
在此实施例中，测试递增剂量的gz17-6.02杀死人类淋巴瘤细胞(mo205) 及人类肺癌细胞(h358)的作用。
[0641]
所使用的淋巴瘤处理方法与实施例2中关于儿科白血病细胞所描述相同， 而肺癌处理方法与实施例1中所描述相同。
[0642]
图3a及3b阐述此等测试的结果，且说明gz17-6.02诱导淋巴瘤及肺癌细 胞死亡的效用。
[0643]
实施例4
[0644]
在此实施例中，测试递增剂量的gz17-6.02杀死人类卵巢癌细胞(a1847) 及人类前列腺癌细胞(22rv1)的作用。
[0645]
如实施例1中所阐述处理及测试细胞。
[0646]
此测试证实两种细胞在暴露于gz17-6.02时皆经历剂量依赖性死亡，参见图 4a及4b。
[0647]
实施例5
[0648]
在此实施例中，测试递增剂量的gz17-6.02杀死人类乳癌细胞(du4475)及 人类胰脏癌细胞(panc-1)的作用。
[0649]
除了使用不同生长培养基，亦即具有10％胎牛血清及1％青霉素/链霉素混 合物的杜贝克改良伊格尔培养基(dulbecco's modified eagle medium/dmem) (sigma-aldrich)以外，如实施例1中所阐述处理及测试细胞。
[0650]
此测试证实两种细胞在暴露于gz17-6.02时皆经历剂量依赖性死亡，参见图 5a及5b。
[0651]
如可自实施例1-5显而易见，用gz17-6.02测试十种不同癌症类型且其皆对 治疗剂敏感。在大部分癌症(头颈癌(osc19)、白血病、骨肉瘤(骨癌)、淋 巴瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌及胰脏癌)中，化合物在3.13-6.25mg/ml 的剂量下杀死培养皿中几乎所有细胞。此癌症类型组代表大部分人类癌症。此 外，结果证实治疗剂在实体肿瘤癌症及血液癌症中有效。
[0652]
实施例6
[0653]
在此测试中，用gz17-6.02测试非癌性外皮(经皮)纤维母细胞(hgf-1) 且与前列腺癌(22rv1)及卵巢癌细胞(a1847)进行比较，以测定gz17-6.02 对非癌性细胞对比前列腺癌卵巢癌细胞的作用。
[0654]
如下处理纤维母细胞：细胞在实施例5的dmem培养基中生长至汇合，且 接着放入96孔培养盘中，其在培养盘中黏着于培养盘底部。各孔接着暴露于所 选择剂量的gz17-6.02保持24小时(每种最少一式4份)且根据实施例1进行 测试。自前述实施例4获得前列腺癌及卵巢癌结果。
[0655]
如图6中所说明，与非癌性纤维母细胞相比，癌细胞在较低gz17-6.02剂量 下开始死亡，表明相比于非癌性纤维母细胞，gz17-6.02对癌细胞的毒性更高。
[0656]
实施例7
[0657]
细胞自原发性肿瘤迁移，接着此等肿瘤细胞首先侵袭至血管中且随后自血 管进入其他组织，其为自原发性肿瘤形成癌转移的两个基本步骤。细胞在实施 例5的dmem培养基中生长。
[0658]
使用市售迁移分析套组cultrex 96孔迁移分析法(r&d systems)测试头颈 癌细胞(osc19)。量测细胞自上隔室至下隔室的移动作为细胞迁移的代表。亦 使用gz17-6.02媒剂(亦即在生长培养基中稀释至与生长培养基中的gz17-6.02 相同的浓度的乙醇)量测阴性对照迁移。
[0659]
亦使用cultrex细胞侵袭分析法(r&d systems)分析头颈癌细胞的迁移。 藉由对离开上部腔室且穿过胶原蛋白包围的下部腔室的细胞进行计数来量测头 颈癌细胞侵袭胶原蛋白基质的能力。类似地，亦使用与迁移分析法中所使用相 同的乙醇媒剂量测阴性对照的侵袭。
[0660]
如图7a中所说明，gz17-6.02显著抑制迁移使得几乎无头颈癌细胞可自来 源位点迁移。类似地，gz17-6.02显著抑制侵袭(图7b)超过60％。
[0661]
实施例8
[0662]
在此测试中，测试gz17-6.02及多柔比星(常用化学疗法药物)对卵巢癌细 胞的协同作用。在此测试中，投予卵巢癌球状体递增剂量的多柔比星且量测细 胞死亡，如实施例1中所描述。方案涉及测试单独的多种剂量的多柔比星(图8， 单独的多柔比星-实心圆)，及使用多种剂量的多柔比星与0.2mg/ml(图8空心 圆)或0.4mg/ml(图8实心三角形)gz17-6.02的组合的比较性测试。此外， 测定由使用单独的0.2mg/ml gz17-6.02(图8，第a行)及单独的0.4mg/mlgz17-6.02(图8，第b行)诱导的细胞死亡结果。
[0663]
如自图8显而易见，即使在最低剂量的多柔比星(0.002μm)情况下，以 0.2及0.4mg/ml添加gz17-6.02(低于单独的任一种化合物的含量)可显著增 加细胞死亡。在低剂量的单独的多柔比星(至多0.158μm)情况下，多柔比星 无效。gz17-6.02以0.2mg/ml的剂量单独投予，引起由图8中上部水平点线表 示的程度的细胞死亡。此外，以0.4mg/ml的剂量单独投予的gz17-6.02引起由 图8中下部水平点线表示的程度的细胞死亡。因此，即使在此等低剂量下，添 加gz17-6.02可显著增加细胞死亡(参见图8中水平点线下的资料点)。此说明 gz17-6.02与多柔比星的组合的协同作用，即使在低剂量的gz17-6.02及多柔比 星情况下。此趋势在较高剂量的多柔比星下得到证实，其中组合产物始终比单 独的多柔比星更有效。
[0664]
实施例9
[0665]
存在多种可藉由化学疗法阻断癌症(血液或实体肿瘤)的一般方法。一种 方法为实际上诱导癌细胞死亡(细胞凋亡)，且第二种方法为阻断细胞接收养分 的能力，基本上使其饥饿死亡(坏死)。此测试表明在gz17-6.02对头颈癌细胞 (osc19)的ed
50
下经由细胞凋亡引起细胞死亡。在测试中，头颈癌细胞藉由 凋亡萤光团染色且藉由流动式细胞测量术筛选，其使得可对单一细胞进行计数 且同时量测萤光。图9a及9b中的此直方图说明萤光强度偏移至较低程度，表 明凋亡型细胞死亡。而对照物(图9a，无gz17-6.02的头颈癌细胞)具有极少 凋亡型细胞死亡(19.8％)，48.2％暴露于gz17-6.02的细胞死于细胞凋亡(图9b)。 此指示gz17-6.02的一种作用机制。
[0666]
实施例10
[0667]
卡斯蛋白酶蛋白质为涉及凋亡型渐进式细胞死亡路径的细胞内蛋白质。在 其中活肺癌细胞数目降低而卡斯蛋白酶蛋白质增加的实施例中，其可藉由卡斯 蛋白酶经活化且因此与细胞死亡的分子路径相关联的关联性来推断。
[0668]
在此等测试中，使用卡斯蛋白酶测试套组(promega caspase-glo 3/7、 promega caspase-glo 2、promega caspase-glo 6、promega caspase-glo 8及 promega caspase-9)分析肺癌细胞(h358)。样品肺癌细胞在所提供的制备缓冲 液中在冰上均质化且在盘振荡器上以低速(约300rpm)搅拌。上清液暴露于所 提供的分析溶液且在微板读取器上读取发光输出(enspire multimode, perkinelmer)。
[0669]
测试结果表明半胱天冬酶3及7(图10a，实心三角形)与细胞死亡(实心 圆)的关联显著增加。此外，结果表明卡斯蛋白酶6(图10b，空心圆)与细胞 死亡(实心圆)的关联增加。相比之下，卡斯蛋白酶9未经活化(图10a，空 心圆)。此暗示受体介导的细胞死亡路径且非线粒体细胞死亡路径。为了证实此 观点，进行atp分析法(celltiter-glo,promega)，其中基于atp浓度量测线粒 体的毒性，同时量测细胞死亡。若线粒体毒性可引起细胞死亡，则其将在较低 剂量下或在发生细胞死亡之前发生。图10c证实在存在细胞死亡(空心圆)时 不
存在显著线粒体毒性(实心圆)。
[0670]
实施例11
[0671]
根据实施例10的程序，测试gz17-6.02对卵巢癌细胞(a1847)的作用。 半胱天冬酶3及7在低剂量的gz17-6.02下活化，指示受体介导的细胞死亡(图 11a，实心圆)。卡斯蛋白酶6在低剂量的gz17-6.02下活化(图11b，实心圆)。 然而，卡斯蛋白酶8经活化，其典型地经由线粒体(图11c实心圆)信号传导 细胞死亡且卡斯蛋白酶9亦经活化(图11d，实心圆)。为了证实线粒体细胞死 亡路径，相比于细胞死亡监测线粒体毒性(图11e，实心圆)，指示线粒体毒性 至少部分涉及后续细胞死亡。
[0672]
实施例12
[0673]
根据实施例10的程序，测试gz17-6.02对骨肉瘤细胞(hos)的作用。此 等测试指示在细胞死亡之前或在细胞死亡期间，半胱天冬酶3及7的含量在暴 露于超过0.4mg/ml的剂量的gz17-6.02时显著较高(图12a，实心圆)。卡斯 蛋白酶6在高剂量的gz17-6.02下经活化(图12b，实心圆)。相比之下，卡斯 蛋白酶2(图12c，实心圆)及卡斯蛋白酶9(图12d，实心圆)未展示活化， 其指示其涉及由gz17-6.02诱导的细胞死亡路径。
[0674]
实施例13
[0675]
根据实施例10的程序，测试gz17-6.02对人类头颈癌细胞(osc19)的作 用。图13(实心圆)指示在头颈癌细胞中，不存在涉及gz17-6.02诱导的细胞 死亡的线粒体毒性。
[0676]
实施例14
[0677]
除直接杀死癌细胞以外，化学治疗剂可藉由阻断癌细胞的快速增殖来发挥 作用，由此最终阻止癌症进程。
[0678]
在此测试中，在对照测试(无gz17-6.02)及不活化测试(具有gz17-6.02， 在头颈癌细胞的ed
50
下)中，使用用于增殖性蛋白质的基于多重墨点的威斯登 分析法(western assay)量测已知涉及细胞增殖信号传导的蛋白质的相对量。
[0679]
在暴露于gz17-6.02或媒剂24小时后，头颈癌细胞(osc19)经均质化且 使用以下程序将溶解物装载至人类磷酸激酶阵列套组(human phospho-kinasearray kit)(r&d systems)上。抗体连接膜与各别细胞溶解物一起在4℃下培育 隔夜，接着反复洗涤且在侦测抗体中培育24小时。在后续反复洗涤之后，经30 分钟施用抗生蛋白链菌素-hrp。洗涤膜且在施用化学发光试剂混合物之后暴露 于薄膜。
[0680]
一式两份地测试对细胞增殖路径具有特异性的细胞蛋白质(产生图14a中 每种蛋白质的2个并列斑点)。墨点越深，则均质物中存在越多的相关蛋白质。 如图14b中所示，当暴露于头颈癌细胞ed
50
剂量的gz17-6.02时，展示细胞增 殖蛋白质的量的显著降低。展示最大降低的蛋白质包括表皮生长因子受体(阻 断a与阻断a'相比)、细胞外信号调节的激酶(阻断b与阻断b'相比)、amp活 化激酶的催化子单元(阻断c与阻断c'相比)、β-索烃素(阻断d与阻断d'相比)、 stat2(阻断e与阻断e'相比)及chk-2(阻断f与阻断f'相比)。
[0681]
实施例15
[0682]
在此实施例中，两位独立的科学家使用实施例1中所描述的技术对卵巢癌 症及肺癌细胞(a1847及h358)进行相同测试，以测定施用gz17-6.02时诱导 的细胞死亡。几乎相同的结果(实心圆对比空心圆)可证实测试作为gz17-6.02 效用的测定的可靠性。图15a阐述卵巢癌结果，而图15b提供肺癌细胞结果。
[0683]
实施例16
[0684]
将人类头颈癌细胞(osc19)两侧接种至六周龄foxn1小鼠的侧腹区域， 以诱导形成可触知肿瘤。在细胞注射之后一周量测两侧肿瘤，且使每个肿瘤生 长至约9mm3的平均体积。在肿瘤细胞接种之后第7天开始，一半小鼠每天注 射每公斤体重15毫克gz17-6.02储备溶液至右侧肿瘤中。另一半小鼠注射相同 体积的储备溶液的乙醇载剂至右侧肿瘤中。因此，每只小鼠具有2个可触知肿 瘤，一个在任一侧腹上，但仅一侧注射gz17-6.02。每隔2-4天，在2个垂直维 度上用游标测径规量测每只小鼠的两侧上的肿瘤且计算体积。
[0685]
图16a展示在经处理的小鼠中，gz17-6.02显著阻止肿瘤生长，使得在第3 周，媒剂处理的对照物与gz17-6.02处理的小鼠之间存在不同且统计显著差异。 此外，gz17-6.02处理的小鼠中的趋势为肿瘤体积自第21天起开始降低(尽管 降低不统计显著)，肿瘤尺寸在第28天开始降低。图16a展示直接注射gz17-6.02 的肿瘤中肿瘤体积的降低。图16b展示经处理的小鼠的颈部的对侧上，未经注 射的肿瘤中出现的肿瘤生长停止。图16b说明gz17-6.02具有全身性抗癌作用， 亦即在未直接注射gz17-6.02情况下发生的对侧肿瘤尺寸降低指示药剂经由小 鼠的血流传播。
[0686]
在整个研究中，动物未展示并发症、痛苦或毒性的迹象。因此，研究中超 过30只小鼠皆未呈现任何可观测的不良反应。小鼠的每天观测结果表明无小鼠 罹患任何重量减轻、新肿瘤形成、食欲不振、毛皮外观变化或清整行为，或由 嗜睡引起的活动性变化。此外，在尸检时，小鼠的任何内脏皆不存在光泽度异 常。因此推断不存在多重药物抗癌组成物中常见的药物-药物相互作用。
[0687]
在另一项小鼠研究中，以手术方式自人类患者移除头部和颈部肿瘤，且使 用含5％乙醇的生理食盐水媒剂经由经口管饲将肿瘤的约35mg部分植入十只裸 foxn1小鼠的第一随机组中。十只小鼠的第二随机组仅用作为对照的媒剂以与 第一组相同的方式处理。第一小鼠组每周用30毫克/公斤/天的剂量的gz17-6.02 处理五天，且在第二周处理期间，剂量增加至50毫克/公斤/天。两组小鼠处理 总共三周，且使用游标测径规每周两次量测肿瘤体积。此研究的结果阐述于图 16c中，其说明在第一组小鼠中，部分肿瘤体积相对于处理前肿瘤尺寸降低，而 对照小鼠呈现逐渐增加的肿瘤负担。
[0688]
实施例17
[0689]
在此实施例中，使用不同比率的异香兰素、野芸香碱及姜黄素，如与 gz17-6.02比较，亦即以重量计每种组分的1/3。藉由在1ml乙醇中混合三种 gz17-6.02组分来制备此调配物，以获得第二储备溶液。图17a展示初始储备溶 液(实心圆)及第二储备溶液(空心圆)在卵巢癌细胞(a1847)杀死率方面生 物等效。图17b及17c展示对肺癌细胞(h358)及前列腺癌细胞(22rv1)的相 同一般作用。
[0690]
实施例18
[0691]
在此实施例中，选择已知卵巢癌细胞杀死率的gz17-6.02，且针对gz17-6.02 测试此剂量中异香兰素的量(0.78mg/ml)。此外，测试异香兰素:姜黄素及异香 兰素:野芸香碱的子组合，其中两种成分的浓度与gz17-6.02中相同。因此，异 香兰素:姜黄素产物的浓度为每毫升0.78mg异香兰素及每毫升0.13mg姜黄素， 且异香兰素:野芸香碱产物的浓度为每毫升0.78mg异香兰素及每毫升0.099mg 野芸香碱。图18a-18d说明卵巢癌细胞(a1847)、肺癌细胞(h358)、前列腺 癌细胞(22rv1)及淋巴瘤细胞(mo205)中的结果。如可显而易见，与
单独的 异香兰素相比较，二组分产物各呈现较大杀死率。
[0692]
实施例19
[0693]
除了测试单独的姜黄素对比gz17-6.02以及姜黄素:异香兰素及姜黄素:野芸 香碱二组分产物以外，遵循实施例18的程序。在此测试中，姜黄素以0.78mg/ml 的含量存在且姜黄素:异香兰素产物中的浓度为每毫升0.78mg姜黄素及每毫升 3.59mg异香兰素，且在姜黄素:野芸香碱产物中，浓度为每毫升0.78mg姜黄素 及每毫升0.59mg野芸香碱。图19a-19d说明此测试的结果，且证实二组分产 物与单独的姜黄素相比产生较好结果。
[0694]
实施例20
[0695]
除了测试单独的野芸香碱对比gz17-6.02以及野芸香碱:异香兰素及野芸香 碱:姜黄素二组分产物以外，遵循实施例18的程序。在此测试中，野芸香碱以 0.78mg/ml的含量存在且野芸香碱:异香兰素产物中的浓度为每毫升0.78mg野 芸香碱及每毫升6.09mg异香兰素，且野芸香碱:姜黄素产物中，浓度为每毫升 0.78mg姜黄素及每毫升1.03mg姜黄素。图20a-20d说明此测试的结果，且证 实二组分产物与单独的野芸香碱相比产生较好结果。
[0696]
实施例21
[0697]
在此实施例中，在gz17-6.02中发现的组分浓度下，在12、24、48及96μg/ml 的剂量比率下针对淋巴瘤癌细胞(mo205)测试gz17-6.02的个别组分。亦在 各种情况下计算3种组分的理论累加作用(黑色柱)且展示与使用gz17-6.02 发现的实际测试结果的对比。图21a-21d说明此等测试的结果，且证实在测试 剂量下，gz17-6.02与个别组分及其理论累加作用相比具有更大作用，由此产生 协同作用。在此方面，本领域的技术人员应理解，实际上投予患者的抗癌产物 的剂量视许多因素而定，包括年龄、体重、性别、生理条件、癌症类型及癌症 状态。同样地，亦应理解，在组分的某些剂量含量及/或特定浓度下，可能无法 复制图21a-21d的结果。此等相同考虑因素适用于以下实施例22及23中所阐 述的测试。然而，在大多数情况下，在所选择剂量下提供治疗协同作用的组成 物为较佳。
[0698]
实施例22
[0699]
在此实施例中，在gz17-6.02中发现的组分浓度下，在12及24μg/ml的剂 量比率下针对卵巢癌细胞(a1847)及乳癌细胞(du4475)测试gz17-6.02的个 别组分。亦在各种情况下计算3种组分的理论累加作用(黑色柱)且展示与使 用gz17-6.02发现的实际测试结果的对比。图22a及22b说明此等卵巢癌症测 试的结果，且证实在测试剂量下，gz17-6.02产物与个别组分及其理论累加作用 相比具有更大的作用。在另一个在48μg/ml剂量比率下进行的测试中，未观测 到此作用。图22c阐述使用乳癌细胞的结果。
[0700]
实施例23
[0701]
在此实施例中，使用实施例1的技术，使用肺癌细胞(h358)、卵巢癌细胞 (a1847)及前列腺癌细胞(22rv1)测试递增浓度的不同异香兰素衍生物或代 谢物，以测定所述衍生物/代谢物的抗癌作用。衍生物/代谢物(香草精、异香草 酸、o-香草精及异香草醇)中的每一者皆展示抗癌作用(参见图23a-23l)。
[0702]
实施例24
[0703]
在此实施例中，使用实施例1的技术，使用肺癌细胞(h358)、卵巢癌细胞 (a1847)及前列腺癌细胞(22rv1)测试递增浓度的不同野芸香碱衍生物或代 谢物，以测定所述衍生物/代谢物的抗癌作用。衍生物/代谢物(骆驼蓬碱、四氢 野芸香碱、盐酸哈尔酚、盐酸骆驼
蓬酚及哈尔碱)中的每一者皆展示抗癌作用 (参见图24a-24o)。
[0704]
实施例25
[0705]
在此实施例中，使用实施例1的技术，使用肺癌细胞(h358)、卵巢癌细胞 (a1847)及前列腺癌细胞(22rv1)测试递增浓度的姜黄素衍生物双去甲氧基 姜黄素，以测定所述衍生物的抗癌作用。所述结果证实此衍生物的抗癌作用(参 见图25a-25c)。
[0706]
实施例26
[0707]
在此测试中，较佳在多种温度下储存gz17-6.02产物超过两个月时间，且接 着针对卵巢癌细胞(a1847)进行测试。结果阐述于图26中，其说明在-20℃及 4℃的储存温度下，产物保持其效能。
[0708]
实施例27
[0709]
在此测试中，gz17-6.02产物经历连续冷冻/解冻循环。在每次循环中，产 物在-20℃下冷冻，接着使产物温度在室温下平衡。在每次循环结束时，使用实 施例1的方法针对卵巢癌细胞(a1847)测试产物。对同一样品进行总共10次 连续冷冻/解冻循环。图27说明gz17-6.02针对卵巢癌细胞的功效不存在显著变 化。
[0710]
实施例28
[0711]
在此系列测试中，针对卵巢癌症(a1847)、肺癌(h358)、前列腺癌(22rv1)、 胰脏癌及纤维母细胞(hgf-1)测试gz17-8.02(其与较佳gz17-6.02组成物相同) 及姜黄素、野芸香碱及异香兰素衍生物的若干不同组合，以证实此类衍生物组 合有效。在各种情况下，异香兰素组分:姜黄素组分:野芸香碱组分的重量比为 7.7:1:1.3，且如上文所描述制备组成物且如实施例1、2及6中所描述进行测试。 如下鉴别组成物，包括提供测试结果的各别曲线：
[0712]
·
gz17-8.02(图28a)
[0713]
·
含有香草精、姜黄衍生的姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.03(图28b)
[0714]
·
含有邻香草精、姜黄衍生的姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.04，及(图28c)
[0715]
·
含有异香草醇、姜黄衍生的姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.05(图28d)
[0716]
·
含有异香草酸、姜黄衍生的姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.06(图28e)
[0717]
·
含有异香兰素、至衍生的姜黄素及骆驼蓬碱的gzi7-8.07(图28f)
[0718]
·
含有异香兰素、姜黄衍生的姜黄素及哈尔碱的gzi7-8.08(图28g)
[0719]
·
含有异香兰素、100％合成姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.09(图28h)
[0720]
·
含有异香兰素、双去甲氧基姜黄素及野芸香碱的gzi7-8.10(图28i)
[0721]
实施例29-79
[0722]
在以下实施例中的每一者中，如实施例1-6中所阐述针对癌细胞测试具有异 香兰素、姜黄素及野芸香碱组分的不同组合的各别组成物，以测定其抗癌效用。 每种情况下使用的特定癌细胞株如先前所描述。在所有情况下，异香兰素组分: 姜黄素组分:野芸香碱组分的重量比为7.7:1:1.3，且如上文关于gz17-6.02的制 备所描述来制备组成物。提供每种测试的单独的图，其鉴别所测试的癌细胞。
[0723]
下表阐述此系列测试的实施例编号、组成物名称、组分及相应图式编号。 当指定“姜黄素”时，此指姜黄衍生的姜黄素，且当指定“姜黄素(syn)”时， 此指实质上纯的以合成方式衍生的姜黄素。
[0724]
[0725][0726]
此等测试结果证实所有组成物皆为有效抗癌剂。
[0727]
实施例80
[0728]
在此系列测试中，制备以下组成物：
[0729]
组成物异香兰素组分姜黄素组分野芸香碱组分gz17-10.00邻香草精姜黄素骆驼蓬碱gz17-10.01邻香草精-骆驼蓬碱gz17-10.02邻香草精姜黄素-gz17-10.03-姜黄素骆驼蓬碱gz17-10.04邻香草精
‑‑
gz17-10.05-姜黄素-gz17-10.06
‑‑
骆驼蓬碱
[0730]
gz17-10.00与上述gz17-6.02相同，具有相同量的组分及制备方法。二组 分组成物具有相同相关比率，亦即对于gz17-10.01为7.7:1.3，对于gz17-10.02 为7.7:1且对于gz17-10.03为1:1.3。单组分组成物含有与三组分及二组分组成 物中所使用相同量的组分。
[0731]
使用实施例1-6的方法，针对如先前鉴别的不同癌细胞株测试此实施例的各 别组成物，如随附相关曲线80a-80r中所阐述。此等曲线(图80g、h、l、m、 q及r)中的六者为阐述组分的理论累加作用及使用完全调配物获得的结果的比 较性柱状图，从而表明本发明的组成物的协同作用。
[0732]
此等测试结果证实所有组成物皆为有效抗癌剂。
[0733]
实施例81
[0734]
在此系列测试中，制备以下组成物：
[0735]
组成物异香兰素组分(组分比率＝7.7)野芸香碱组分(组分比率＝1.3)gz17-08.512异香兰素野芸香碱
gz17-08.513异香兰素骆驼蓬碱gz17-08.514异香兰素哈尔碱gz17-08.515异香兰素哈梅洛尔gz17-08.516异香兰素哈尔酚gz17-08.517香草精野芸香碱gz17-08.518香草精骆驼蓬碱gz17-08.519香草精哈尔碱gz17-08.520香草精哈梅洛尔gz17-08.521香草精哈尔酚
[0736]
使用实施例1-6的方法，针对如先前鉴别的不同癌细胞株测试此实施例的各 别组成物，如随附相关曲线81a-81dd中所阐述。
[0737]
此等测试结果证实所有组成物皆为有效抗癌剂。
[0738]
实施例82
[0739]
此研究的目的为测定gz17-6.02在胰脏癌小鼠模型中对生长的消退及癌转 移的抑制的作用。十二只免疫功能不全(裸)小鼠藉由注射经基因转型以表现 tdtomato的miapaca-2细胞(胰脏癌细胞株)及用于活体内肿瘤成像的萤光素 来进行处理。在肿瘤达到可量测的尺寸(约2周)之后，将一般小鼠随机分配 至实验组且另一半小鼠分配至对照组。
[0740]
实验组用gz17-6.02以100mg/kg体重的日剂量处理。药物投药为经口进行，溶 解于小百肽(peptamen)中。向对照小鼠供应单独的媒剂(小百肽)。每周一次 轻微麻醉小鼠以使用ivis成像来检测肿瘤尺寸。在第5天，自对照(供应安慰 剂)及供应gz17-6.02的小鼠量测的萤光量中不存在统计差异。然而，在第20 天，与对照组相比，在供应gz17-6.02的小鼠中存在萤光量的统计显著降低，表 明总肿瘤负荷降低。此外，经安慰剂处理的小鼠具有gz17-6.02组中存在的大量 腹水。
[0741]
在用gz17-6.02或安慰剂处理21天结束后，处死小鼠且自胰腺、肝及肺移 出肿瘤样品。将原发性胰腺肿瘤称重。供应安慰剂的动物的胰腺肿瘤在统计学 上比供应gz17-6.02的小鼠大平均2.4倍。
[0742]
实施例83
[0743]
前列腺特异性抗原(psa)计数为8.2的63岁男性患者开始使用gz17-6.02 的剂型的治疗方案。具体来说，藉由使乙醇自先前所描述的gz17-6.02药剂汽化 而制备的固体gz17-6.02分散于相等重量的水中，例如5公克固体gz17-6.02 于5公克水中。每天使用此剂型三次持续六周，每次给药为四液盎司(fluidounces)50％:50％分散液。在六周结束时，患者的psa计数降低至2.1，且所有 前列腺及泌尿测试正常。治疗医师未解释psa的降低。患者未经历由用 gz17-6.02治疗引起的可观测的不良反应。
[0744]
尽管不希望受任何操作理论束缚，本发明人相信本发明的治疗剂可改善许 多病状或疾病，且尤其藉由增强或刺激患者的免疫系统来减少和/或消除癌症和/ 或其症状。在此意义上，相信本发明为生物疗法的形式。由此，认为本发明适 用于几乎所有癌症，诸如以下：急性淋巴母细胞白血病，成年人；急性淋巴母 细胞白血病，儿童期；急性骨髓白血病，成年人；急性骨髓白血病，儿童期； 肾上腺皮质癌瘤；肾上腺皮质癌瘤，儿童期；青少年癌症；aids相关癌症；aids 相关淋巴瘤；肛门癌；阑尾癌；星形细胞瘤，儿童期；非典型畸胎样/杆
状肿瘤， 儿童期，中枢神经系统；基底细胞癌；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿童 期；骨癌、骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶瘤，儿童期；脑肿瘤， 成年人；脑肿瘤，脑干神经胶瘤，儿童期；脑肿瘤，中枢神经系统非典型畸胎 样/杆状肿瘤，儿童期；脑肿瘤，中枢神经系统胚胎肿瘤，儿童期；脑肿瘤，星 形细胞瘤，儿童期；脑肿瘤，颅咽管瘤，儿童期；脑肿瘤，室管膜母细胞瘤， 儿童期；脑肿瘤，室管膜瘤，儿童期；脑肿瘤，神经管胚细胞瘤，儿童期；脑 肿瘤，髓上皮瘤，儿童期；脑肿瘤，中间分化的松果体实质性肿瘤，儿童期； 脑肿瘤，小脑幕上原始神经外胚层肿瘤及成松果体细胞瘤，儿童期；大脑及脊 髓肿瘤，儿童期(其他)；乳癌；乳癌及妊娠；乳癌，儿童期；乳癌，雄性；支 气管肿瘤，儿童期；伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)；类癌，儿童期；类癌， 胃肠道；起因未知的癌瘤；中枢神经系统非典型畸胎样/杆状肿瘤，儿童期；中 枢神经系统胚胎肿瘤，儿童期；中枢神经系统(cns)淋巴瘤，原发性；宫颈 癌；宫颈癌，儿童期；儿童期癌症；脊索瘤，儿童期；慢性淋巴球性白血病； 慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生病；结肠癌；结肠直肠癌，儿童期；颅咽管 瘤，儿童期；皮肤t细胞淋巴瘤；胚胎肿瘤，中枢神经系统，儿童期；子宫内 膜癌；室管膜母细胞瘤，儿童期；室管膜瘤，儿童期；食道癌；食道癌，儿童 期；敏感性神经胚细胞瘤，儿童期；肿瘤的尤文氏肉瘤家族(ewing sarcomafamily)；颅外生殖细胞肿瘤，儿童期；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼 癌，眼内黑素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃癌；胃癌，儿童期；胃 肠道类癌；胃肠道基质肿瘤(gist)；胃肠道基质细胞肿瘤，儿童期；生殖细胞 肿瘤，颅外，儿童期；生殖细胞肿瘤，性腺外；生殖细胞肿瘤，卵巢；妊娠期 滋养细胞肿瘤；神经胶质瘤，成年人；神经胶质瘤，儿童期脑干；毛细胞白血 病；头颈癌；心脏癌症，儿童期；肝细胞(肝)癌，成年人(原发性)；肝细胞 (肝)癌，儿童期(原发性)；组织细胞增多病，兰格汉氏细胞(langerhans cell)； 霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin lymphoma)，成年人；霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；下 咽癌；眼内黑素瘤；胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)；卡堡氏肉瘤(kaposi sarcoma)； 肾脏(肾细胞)癌症；肾脏癌症，儿童期；兰格汉氏细胞组织细胞增多病；喉 癌；喉癌，儿童期；白血病，急性淋巴母细胞性，成年人；白血病，急性淋巴 母细胞性，儿童期；白血病，急性骨髓性，成年人；白血病，急性骨髓性，儿 童期；白血病，慢性淋巴球性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛状细胞；嘴 唇及口腔癌症；肝癌，成年人(原发性)；肝癌，儿童期(原发性)；肺癌，非 小细胞性；肺癌，小细胞性；淋巴瘤，aids相关；淋巴瘤，伯基特；淋巴瘤， 皮肤t细胞；淋巴瘤，霍奇金，成年人；淋巴瘤，霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤， 非霍奇金氏，成年人；淋巴瘤，非霍奇金氏，儿童期；淋巴瘤，原发性中枢神 经系统(cns)；巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦氏骨骼的恶性 纤维组织细胞瘤及骨肉瘤；神经管胚细胞瘤，儿童期；髓上皮瘤，儿童期；黑 素瘤；黑素瘤，眼内(眼)；梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)；间皮瘤， 成年人恶性；间皮瘤，儿童期；具有隐性原发性的转移性鳞状颈部癌症；口腔 癌；多发性内分泌瘤症候群，儿童期；多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤；蕈样真菌病； 骨髓发育不良症候群；骨髓发育不良/骨髓增生赘瘤；骨髓性白血病，慢性；骨 髓白血病，成年人急性；骨髓白血病，儿童期急性；骨髓瘤，多重性；骨髓增 生病，慢性；鼻腔及鼻窦癌症；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童期；神经母细胞瘤；非 霍奇金氏淋巴瘤，成年人；非霍奇金氏淋巴瘤，儿童期；非小细胞肺癌；口腔 癌，儿童期；口腔癌，嘴唇及；口咽癌；骨肉瘤及骨骼的恶性纤维组织细胞瘤； 卵巢癌，儿童期；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜能肿瘤；胰 脏癌；胰脏癌，儿童期；胰脏癌，胰岛细胞瘤；乳头状瘤症，儿童期；鼻窦及 鼻腔癌症；副甲状腺癌症；阴茎癌；
咽部癌症；中间分化的松果体实质性肿瘤， 儿童期；成松果体细胞瘤及小脑幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童期；垂体肿瘤； 浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤，儿童期；妊娠期及乳癌；原发性 中枢神经系统(cns)淋巴瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾脏)癌；肾盂 及尿管，移行细胞癌症；伴有染色体15变化的呼吸道癌症；视网膜母细胞瘤； 横纹肌肉瘤，儿童期；唾液腺癌症；唾液腺癌症，儿童期；肉瘤，肿瘤的尤文 氏肉瘤家族；肉瘤，卡堡氏；肉瘤，软组织，成年人；肉瘤，软组织，儿童期； 肉瘤，子宫；塞扎里症候群(s
é
zary syndrome)；皮肤癌(非黑色素瘤)；皮肤 癌，儿童期；皮肤癌(黑素瘤)；皮肤癌瘤，梅克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌； 软组织肉瘤，成年人；软组织肉瘤，儿童期；鳞状细胞癌；具有隐性原发性的 鳞状颈部癌症，转移性；胃癌；胃癌，儿童期；小脑幕上原始神经外胚层肿瘤， 儿童期；t细胞淋巴瘤，皮肤；睪丸癌；睪丸癌，儿童期；咽喉癌；胸腺瘤及胸 腺癌；胸腺瘤及胸腺癌，儿童期；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童期；肾盂及尿管 的移行细胞癌症；滋养细胞肿瘤，妊娠期；未知原发性位点癌瘤，成年人；未 知原发性位点癌症，儿童期；儿童期不寻常癌症；尿管及肾盂，移行细胞癌症； 尿道癌；子宫癌，子宫内膜；子宫肉瘤；阴道癌；阴道癌，儿童期；外阴癌； 瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；威尔姆斯氏肿瘤(wilms tumor)；女性癌症。