一种卡马西平固体片剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，尤其是治疗癫痫的药物制剂领域，具体涉及 一种卡马西平固体片剂及其制备方法。


背景技术：

2.卡马西平片主要用于治疗癫痫，也常用于治疗外周神经痛、狂躁抑郁和 心率失常等疾病，在临床上一般用作治疗癫痫的首选药物。
3.卡马西平片由novartis公司开发，于19822年1月经fda批准用于 治疗癫痫，商品名为tegretol，该药为口服片剂。其相对分子质量为236.27， cas登记号为298-46-4，结构如下式所示：
[0004][0005]
卡马西平是一种低溶解高渗透的药物，属于bcsⅱ类，口服利用度较低、 在临床上需要使用大剂量给药才能保证拥有较好的生物利用度，bcsⅱ类药 物的生物利用度通常受其溶解速率限制，若溶解速率的增加可能导致生物利 用度的较大改善。因此，提高bcsⅱ类药物的溶解速率是提高其生物利用度 的关键。
[0006]
为了提高水溶性差药物的溶解速率，常用的方法有采用微粉化降低粒径、 喷雾干燥制备固体分散体、纳米结晶等技术。但是这些传统的方法存在制备 工艺复杂，限制条件多，过程难于控制以及溶剂残留中的杂质难以去除等缺 点，使得这些技术对设备、工艺、人员操作要求很高。
[0007]
近些年出现热熔挤出技术在药物制剂领域中的应用引起了国内外的广 泛关注。热熔挤出提供了多种优势，这包括：可以减少与安全或环境相关的 担忧、可以节省溶剂回收步骤中的能量以及可以保障人员操作的安全。此外， 与常规的间歇式生产系统不同，热熔挤出允许连续生产。因此，如何通过热 熔挤出技术提高卡马西平的溶解速率成为卡马西平的工业化生产中重要的 研究课题。


技术实现要素：

[0008]
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中卡马西平溶出速率较慢的 问题，而提供一种卡马西平片剂及其制备方法。本发明提供的卡马西平片剂， 具有杂质含量低、稳定性高、溶出速率快等优点。
[0009]
本发明提供了一种卡马西平片剂，其包括，卡马西平固体分散体、稀释 剂、崩解剂和润滑剂，所述卡马西平固体分散体包括卡马西平和载体，
[0010]
所述卡马西平固体分散体采用热熔挤出技术制备获得；
[0011]
所述载体为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、聚乙烯 醇、聚维酮
k12、聚维酮k30、聚维酮k90、共聚维酮va64和soluplus中 的一种或几种。
[0012]
优选地，所述卡马西平固体分散体还包括增塑剂。
[0013]
优选地，所述卡马西平固体分散体由卡马西平和载体组成。
[0014]
优选地，所述卡马西平固体分散体由卡马西平、载体和增塑剂组成。
[0015]
优选地，所述卡马西平片剂由以下组分组成：卡马西平固体分散体、稀 释剂、崩解剂和润滑剂。
[0016]
优选地，所述卡马西平片剂，包括以下重量百分比的组分，卡马西平1％
‑ꢀ
50％、载体10％-80％、增塑剂0-40％、稀释剂1％-60％、崩解剂1％-10％和 润滑剂1％-5％。
[0017]
优选地，所述卡马西平的重量百分比为10％-30％，最优选为25％，以上 百分比指组分在卡马西平片剂中的重量百分比。
[0018]
优选地，所述载体为羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、聚维酮 k12、聚维酮k30、聚维酮k90和soluplus中的一种或几种；更优选为聚维 酮k30、soluplus、或聚维酮k30与soluplus的组合。
[0019]
优选地，当所述载体为聚维酮k30与soluplus的组合时，所述聚维酮 k30和soluplus的重量比为1:1-1:5，优选为1:1。
[0020]
优选地，所述载体的重量百分比为10％-60％，更优选为25％-50％，最 优选为25％或50％，以上百分比指组分在卡马西平片剂中的重量百分比。
[0021]
优选地，所述增塑剂为山梨醇、木糖醇和甘露醇中的一种或几种，优选 为甘露醇。
[0022]
优选地，所述增塑剂的重量百分比为1％-20％，更优选为5％-15％，最 优选为6.25％、10％或12.5％，以上百分比指组分在卡马西平片剂中的重量 百分比。
[0023]
优选地，所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇 和磷酸氢钙中的一种或几种，优选为微晶纤维素和/或乳糖。
[0024]
优选地，当所述稀释剂为微晶纤维素与乳糖的组合时，所述微晶纤维素 和乳糖的重量比为1:1-5:1，优选为2:1。
[0025]
优选地，所述稀释剂的重量百分比为1％-50％，更优选为5％-45％，最 优选为6.25％、8.75％、12.5％、18.75％或43.75％，以上百分比指组分在卡马 西平片剂中的重量百分比。
[0026]
优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维 酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为低取代羟丙基纤维素和/或 交联羧甲基纤维素钠，最优选为低取代羟丙基纤维素。
[0027]
优选地，所述崩解剂的重量百分比为3％-5％，更优选为4％-5％，最优 选为4.375％，以上百分比指组分在卡马西平片剂中的重量百分比。
[0028]
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或几 种，优选为硬脂酸镁。
[0029]
优选地，所述润滑剂的重量百分比为1％-3％，更优选为1％-2％，最优 选为1.875％，以上百分比指组分在卡马西平片剂中的重量百分比。
[0030]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 25％、微晶纤维素43.75％、低取代羟丙基纤维素4.375％和硬 脂酸镁1.875％。
[0031]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、聚维
酮k30 25％、微晶纤维素43.75％、低取代羟丙基纤维素4.375％ 和硬脂酸镁1.875％。
[0032]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量比的组分组成，卡马西平25％、 soluplus 50％、甘露醇6.25％、微晶纤维素12.5％、低取代羟丙基纤维素4.375％ 和硬脂酸镁1.875％。
[0033]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 25％、聚维酮k30 25％、微晶纤维素18.75％、低取代羟丙基 纤维素4.375％和硬脂酸镁1.875％。
[0034]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 50％、乳糖6.25％、微晶纤维素12.5％、低取代羟丙基纤维素 4.375％和硬脂酸镁1.875％。
[0035]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 25％、聚维酮k30 25％、甘露醇6.25％、微晶纤维素12.5％、 低取代羟丙基纤维素4.375％和硬脂酸镁1.875％。
[0036]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 25％、聚维酮k30 25％、甘露醇10％、微晶纤维素8.75％、低 取代羟丙基纤维素4.375％和硬脂酸镁1.875％。
[0037]
优选地，所述卡马西平片剂，由以下重量百分比的组分组成，卡马西平 25％、soluplus 25％、聚维酮k30 25％、甘露醇12.5％、微晶纤维素6.25％、 低取代羟丙基纤维素4.375％和硬脂酸镁1.875％。
[0038]
优选地，所述热熔挤出技术包括以下步骤，
[0039]
(1)将卡马西平和载体混合，得到热熔挤出前物理混合物；
[0040]
(2)使用热熔挤出机将热熔挤出前物理混合物挤出，得到卡马西平固 体分散体。
[0041]
优选地，所述步骤(1)中，当所述卡马西平固体分散体还包括增塑剂时， 将卡马西平、载体和增塑剂混合，得到热熔挤出前物理混合物。
[0042]
优选地，所述步骤(1)为将卡马西平和载体粉碎后过筛网，再混合。
[0043]
优选地，所述步骤(1)中，当所述卡马西平固体分散体还包括增塑剂时， 将卡马西平、水溶性载体和增塑剂粉碎后过筛网，再混合。
[0044]
优选地，所述步骤(1)中，所述筛网为20-60目筛，优选为20目筛。
[0045]
优选地，所述步骤(1)中，所述混合为采用三维混合机混合。
[0046]
优选地，所述步骤(2)中，所述热熔挤出机为双螺杆挤出机。
[0047]
优选地，所述热熔挤出技术还包括以下步骤，预设热熔挤出机的挤出温 度和挤出转速。
[0048]
优选地，所述预设的热熔挤出机的挤出设置温度为110℃-180℃，优选 为140℃-180℃，最优选为170℃。
[0049]
优选地，所述预设的热熔挤出机的挤出转速为150r/min-300r/min，优选 为200r/min-250r/min，最优选为250r/min。
[0050]
优选地，所述热熔挤出技术还包括以下步骤，设置热熔挤出时的挤出温 度和挤出转速。
[0051]
优选地，所述热熔挤时的挤出设置温度为110℃-180℃，优选为140℃
‑ꢀ
180℃，最
优选为152℃、155℃、156℃、158℃、160℃、162℃或168℃。
[0052]
优选地，所述热熔挤出时的挤出转速为150r/min-300r/min，优选为 200r/min-250r/min，最优选为223r/min、225r/min、227r/min、230r/min、 236r/min、240r/min或245r/min。
[0053]
优选地，所述步骤(2)为使用热熔挤出机将热熔挤出前物理混合物挤 出，冷却、粉碎、过筛网，得到卡马西平固体分散体。
[0054]
优选地，所述步骤(2)中，所述筛网为16-40目筛，优选为20目筛。
[0055]
本发明提供了一种卡马西平片剂的制备方法，其包括以下步骤，
[0056]
(1)将卡马西平和载体混合，得到热熔挤出前物理混合物；
[0057]
(2)使用热熔挤出机将热熔挤出前物理混合物挤出，得到卡马西平固 体分散体；
[0058]
(3)将步骤(4)中得到的卡马西平固体分散体、稀释剂、崩解剂和润 滑剂混合，得到压片前混合物；
[0059]
(4)将步骤(3)中得到的压片前混合物压片，得到卡马西平片剂。
[0060]
优选地，所述步骤(1)和(2)的条件和参数为本发明任一项所述。
[0061]
优选地，所述步骤(3)中，所述混合为采用三维混合机混合。
[0062]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发 明各较佳实例。
[0063]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0064]
本发明的积极进步效果在于：
[0065]
1.本发明提供的卡马西平片剂，采用热熔挤出技术，使卡马西平在载体 材料中分散更均匀，卡马西平片剂的溶出速率得到显著提高，有助于提高药 效；增塑剂的加入也显著提高了卡马西平片剂的长期稳定性。
[0066]
2.本发明提供的卡马西平片剂的制备方法，工艺简单，配方合理，过程 可控制，无有机溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，更重要的是可以运 用于实际，进行批量式的连续化大生产。
具体实施方式
[0067]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0068]
实施例1：卡马西平片剂处方1(1000片)
[0069][0070]
将内加物料卡马西平、soluplus混合均匀制备成热熔前物理混合物，设 置挤出机
温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度升到设定值且稳定后， 匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为160℃、热熔挤出转速为 236r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过20目筛，得到卡马西平 固体分散体。
[0071]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0072]
实施例2：卡马西平片剂处方2(1000片)
[0073][0074]
将内加物料卡马西平、聚维酮k30混合均匀制备成热熔前物理混合物， 设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度升到设定值且稳定 后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为168℃、热熔挤出转 速为245r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过20目筛，得到卡 马西平固体分散体。
[0075]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0076]
实施例3：卡马西平片剂处方3(1000片)
[0077][0078][0079]
将内加物料卡马西平、soluplus、甘露醇混合均匀制备成热熔前物理混合 物，设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度升到设定值且 稳定后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为158℃、热熔挤 出转速为230r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过20目筛，得到 卡马西平固体分散体。
[0080]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0081]
实施例4：卡马西平片剂处方4(1000片)
[0082][0083]
将内加物料卡马西平、soluplus、聚维酮k30混合均匀制备成热熔前物 理混合物，设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度升到设 定值且稳定后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为162℃、 热熔挤出转速为240r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过20目 筛，得到卡马西平固体分散体。
[0084]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0085]
实施例5：卡马西平片剂处方5(1000片)
[0086][0087][0088]
将内加物料卡马西平、soluplus混合均匀制备成热熔前物理混合物，设 置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度升到设定值且稳定后， 匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为156℃、热熔挤出转速为 227r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过20目筛，得到卡马西平 固体分散体。
[0089]
将外加物料乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分 散体一同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混 合5min，得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0090]
实施例6：卡马西平片剂处方6(1000片)
[0091][0092]
将内加物料卡马西平、soluplus、聚维酮k30、甘露醇混合均匀制备成热 熔前物理混合物，设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度 升到设定值且稳定后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为 162℃、热熔挤出转速为236r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过 20目筛，得到卡马西平固体分散体。
[0093]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0094]
实施例7：卡马西平片剂处方7(1000片)
[0095][0096]
将内加物料卡马西平、soluplus、聚维酮k30、甘露醇混合均匀制备成热 熔前物理混合物，设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度 升到设定值且稳定后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为 155℃、热熔挤出转速为225r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过 20目筛，得到卡马西平固体分散体。
[0097]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0098]
实施例8：卡马西平片剂处方8(1000片)
[0099][0100]
将内加物料卡马西平、soluplus、聚维酮k30、甘露醇混合均匀制备成热 熔前物理混合物，设置挤出机温度在170℃、螺杆转速为250r/min，待温度 升到设定值且稳定后，匀速加入热熔前物理混合物，调节热熔挤出温度为 152℃、热熔挤出转速为223r/min，按此参数将物料全部挤出，冷却，粉碎过 20目筛，得到卡马西平固体分散体。
[0101]
将外加物料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和前述制得固体分散体一 同加入三维混合机中，10rpm混合15min，再加入硬脂酸镁10rpm混合5min， 得到压片前物料，采用压片机压片，得卡马西平固体分散体片剂。
[0102]
实施例9：卡马西平固体分散体片剂的体外溶出度考察
[0103]
体外溶出度考察条件如下：
[0104]
溶出介质：ph＝1.2的盐酸：取9ml盐酸，加1000ml水，摇匀即可。
[0105]
溶出仪参数设置：温度：37℃，转速：75rpm，介质体积：900ml，取样 总时间：120min，取样时间点：5min、10min、15min、30min、45min、60min、 90min、120min。
[0106]
检测样品：实施例1-8的卡马西平片剂。
[0107]
参比制剂：卡马西平片(tegretol)-novartis pharmaceuticals uk limited(诺 华制药(英国)有限公司)，批号：fx000338。
[0108]
溶出仪品牌型号：品牌型号为agilent(安捷伦)708-ds
[0109]
结果如下表1所示，
[0110]
表1：实施例1-8ph1.2的盐酸累积溶出度(单位为％)
[0111]
[0112][0113]
由实施例1-8累积溶出度表格可知经过热熔挤出工艺的制剂，将难溶性 药物利用高水溶性载体材料制备成固体分散体后所制备的制剂在30min时 间点均＞85％，与参比制剂对比有明显的提高。
[0114]
实施例10：卡马西平固体分散体片剂的稳定性试验
[0115]
1、有关物质的检测
[0116]
检测样品：实施例1-8的卡马西平片剂。
[0117]
稀释剂：甲醇：纯化水＝50:50，v/v。
[0118]
系统适用性溶液：取卡马西平约25mg，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解 并稀释至刻度，摇匀。
[0119]
供试品溶液配置：分别取实施例1-8中的卡马西平片剂20片，精密称定， 研磨成粉，精密称取上述适量(相当于卡马西平50mg)置于50ml量瓶中， 加入25ml甲醇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去5ml初滤液， 取续滤液作为供试品溶液1-8，平行配制2份。
[0120]
精密移取供试品溶液1ml，置于50ml量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇 匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇匀，作为相应 的自身对照溶液。
[0121]
色谱条件如下所示：
[0122]
色谱柱用氰丙基硅烷键合硅胶为填充剂的液相色谱柱流动相甲醇：四氢呋喃：水(含0.2％甲酸和0.5％三乙胺)，(12:3:85)v/v/v柱温35℃流速每分钟1.0ml检测波长230nm洗脱方式等度洗脱采集时间45.0分钟进样体积20μl
[0123]
检测结果如表2所示。
[0124]
2、含量检测
[0125]
对照品溶液：取卡马西平对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中， 加甲醇25ml使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置25ml量瓶 中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
[0126]
供试品溶液：分别取实施例1-8中的卡马西平片剂20片，精密称定，研 磨成粉，精密称取50mg，置于50ml量瓶中，加入25ml甲醇使溶解，用水 稀释至刻度，摇匀，滤过，精密移取续滤液5ml置25ml量瓶中，用稀释剂 稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液1-8，平行配制2份。
[0127]
色谱条件同有关物质的检测的色谱条件。
[0128]
3、累积溶出度检测：
[0129]
溶出介质：量取24ml盐酸至1l脱气纯净水中，混匀，即可。
[0130]
供试品溶液：取出溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质 定量稀释成每1ml含有6-15μg的溶液。
[0131]
溶出装置桨法(《中国药典》2020版四部通则0931第二法)样本量6*1片转速50rpm溶出介质盐酸溶液溶媒体积900ml溶媒温度37.0℃
±
0.5℃
[0132]
表2：实施例1-8中卡马西平片剂稳定性数据
[0133][0134]
由表中数据可以看出，6个月内卡马西平片剂的含量、有关物质含量以 及累计溶出度变化较小，具有良好的稳定性；实施例3、6、7和8的效果表 明卡马西平的片剂中添加增塑剂甘露醇后可以显著减少存放过程中生成的 杂质，随着甘露醇用量的增加，存放过程中产生的杂质会更少。