用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物及药物制剂和制备方法

1.本发明涉及中药技术领域，尤其是涉及一种用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物及药物制剂和制备方法。


背景技术：

2.烧伤休克是严重烧伤后早期呈现的并影响全程病情发展与救治后果的全身性复杂的病理生理过程与临床综合病征，是烧伤患者伤后最早出现的并发症之一，最初表现为外周血管阻力增加、心输出量降低、尿量减少和血液浓缩，严重者可导致多器官功能衰竭而危及生命，且休克期渡过不平稳，后期易出现全身感染及内脏并发症等。因此，烧伤休克期的救治至关重要。但因烧伤休克发生发展机制不清，导致临床烧伤休克治疗较为被动，补液量多引起心脏负荷过大导致心衰，补液量不足则不能保证组织灌流及供氧。因此，寻找能够抗渗出扩容中药，变被动补液抗休克为主动减少渗出预防休克显得尤为必要，中药组合物在烧伤休克期抗渗扩容方面具备一定优势。
3.严重烧伤后皮毛不存，腠理不固，经脉灼伤，津液外渗，气随津脱，同时由于剧痛难忍，大痛伤心，惊恐伤神，心气骤虚，鼓运少力，气虚则血滞，发为心悸脉数，神情淡漠或烦躁不安，口干尿少，甚则神昏厥逆等症。而造成神经体液和心血管系统的功能紊乱，正如《黄帝内经》所谓“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣”。心气骤虚，鼓运少力，气虚则血滞，也即是现代医学所说的严重烧伤后皮肤屏障破坏，造成周围循环中血运障碍，组织代谢失常，微血管通透性增加，神经体液和心血管系统的功能紊乱，再加烧伤处皮毛不存，腠理不密，经脉灼伤，直接损及络脉，形成烧伤局部的表卫失固，营血瘀滞，而致津液外渗，气随津脱，导致休克。烧伤早期的补气活血、抗渗扩容显得尤为重要。
4.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的目的之一在于提供一种用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
6.本发明的目的之二在于提供一种药物制剂。
7.本发明的目的之三在于提供上述药物制剂的制备方法。
8.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
9.本发明提供了一种用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪400～600份、潞党参200～300份、生白术100～200份、全当归200～300份、大生地200～300份、杭白芍200～300份、紫丹参200～300份、福泽泻200～300份、车前子200～300份、猪苓200～300份、茯苓200～300份和五味子100～200份。
10.进一步的，以1000重量份计，包括：生黄芪450～550份、潞党参220～280份、生白术120～180份、全当归220～280份、大生地220～280份、杭白芍220～280份、紫丹参220～280
份、福泽泻220～280份、车前子220～280份、猪苓220～280份、茯苓220～280份和五味子120～180份。
11.进一步的，以1000重量份计，包括：生黄芪500份、潞党参250份、生白术150份、全当归250份、大生地250份、杭白芍250份、紫丹参250份、福泽泻250份、车前子250份、猪苓250份、茯苓250份和五味子150份。
12.本发明还提供了上述的中药组合物在制备用于烧伤休克期抗渗扩容的药物制剂中的应用。
13.本发明还提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括活性成分和药学上可接受的辅料；
14.所述活性成分包括上述的中药组合物。
15.进一步的，所述药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂或糖浆剂。
16.本发明还提供了上述的药物制剂的制备方法，包括将配方量的各组分加乙醇回流提取2次，将提取液浓缩至药液相对密度1.05，离心除杂后将离心液与醇提药合并，减压浓缩至药液相对密度1.15，将得到的浓缩液制备浸膏粉。
17.进一步的，所述药物制剂为颗粒剂，所述制备方法还包括将所述浸膏粉加糊精和糖粉混合后润湿制粒的步骤，干燥后得到所述颗粒剂。
18.进一步的，所述药物制剂为片剂，所述制备方法还包括将所述浸膏粉加乳糖、蛋白糖和乙醇混合后制粒的步骤，干燥后加入硬脂酸镁混匀后压片，得到所述片剂。
19.进一步的，所述药物制剂为胶囊剂，所述制备方法还包括将所述浸膏粉装入胶囊，得到所述胶囊剂。
20.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
21.(1)本发明药物组合物有坚实的中医经典理论支持，符合中药君臣佐组份原则，对于烧伤休克病人首次形成完整的理法方药体系，填补国内外中医药治疗烧伤理论空缺；
22.(2)临床应用该理论指导形成本发明药物组合，临床治疗六十余载，疗效安全可靠无毒副作用，服用安全，可在制备用于烧伤休克期扩容抗渗的中药组合物中应用；
23.(3)本发明药物配伍精良，配比合理，成本低廉，减轻患者经济及精神负担，具有良好的推广应用前景。
具体实施方式
24.除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本技术中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
25.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
26.根据本发明的一个方面，提供了一种用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪400～600份、潞党参200～300份、生白术100～200份、全当归
200～300份、大生地200～300份、杭白芍200～300份、紫丹参200～300份、福泽泻200～300份、车前子200～300份、猪苓200～300份、茯苓200～300份和五味子100～200份。
27.本发明是全国名老中医根据临床经验总结形成“中药治疗烧伤休克期理法方药”完备体系，组方原则按照君臣佐使规律进进行配伍，优选并确定了本发明组合物的配方，使诸药达到配伍严谨、组方精良、标本兼治之目的。具体如下：
28.方中以潞党参、生黄芪、大生地三味药大补元气、固脱生津切中气阴两虚的病机为君，五味子、全当归、紫丹参、杭白芍共奏养阴生血、活血化瘀之效辅助君药而为臣，以生白术、福泽泻、猪茯苓、车前子以养阴清热利水为佐药，脾胃为后天之本，水谷精微化生之源，故用生白术使药因诸药入经。
29.本发明配方中组份药物机理如下：
30.潞党参：健脾益气、养血生津。现代药理研究表明党参能够补血、抗高温、增强免疫细胞功能，有效提高人体对于烧伤高温耐受、改善休克缺血缺氧状态。
31.生黄芪：益气固表，敛汗固脱，生肌利水。现代药理研究表明黄芪能够提高免疫、扩张血管、抗缺氧、保护烧伤肾功能损害，促进皮肤愈合。
32.大生地：清热凉血，养阴生津。现代药理研究表明生地能够促进血液循环、增强免疫力、降血糖、抗凝血、调节核酸代谢、保护肝脏、利尿、抗感染和抗过敏等作用。
33.五味子：益气生津、固表止汗。现代药理研究表明五味子能够镇静、降低心肌耗氧、抗溃疡，抗氧化、抗心肌缺血，有效保护烧伤休克期缺血缺氧的伤害及应激性溃疡的发生。
34.全当归：补血活血止痛。现代药理研究表明其俱用如下作用：1、抗缺氧作用；2、调节机体免疫功能；3、补血活血作用；4、抑菌护肤等功效。
35.紫丹参：活血祛瘀、养心安神。现代药理研究表明具备如下作用：1.改善血液流变性：抑制血小板聚集；抗凝血；促进纤维蛋白溶解；抗血栓；降血脂、抗动脉粥样硬化。2.改善微循环。3.改善血流动力学。4.抗心肌缺血。5.抗脑缺血损伤。6.抗肝损伤。7.改善肾功能。8.促进组织修复与再生。适用于烧伤休克缺血缺氧、组织损伤修复中西医机制。
36.杭白芍：养阴敛阴止痛。现代药理研究如下：(1)对心血管系统的作用：白芍具有扩张冠状动脉，降低血压作用。(2)护肝作用：白芍对四氯化碳、黄曲霉毒素b、d-半乳糖胺所致的肝损伤有明显保护作用。(3)解痉作用：芍药中的主要成分芍药苷具有较好的解痉作用。(4)镇痛作用：白芍对醋酸引起的扭体反应有明显的镇痛效果，与甘草的甲醇复合物合用，二者对醋酸扭体反应有协同镇痛作用。(5)抗菌作用。切中烧伤中西医改善循环障碍、抗感染机制。
37.福泽泻：利水渗湿。现代药理研究泽泻有明显扩张冠脉、抑制血小板聚集、抗炎利尿的作用，有效改善循环、减轻休克期心脏负荷。
38.猪苓：利水渗湿。现代药理研究表明猪苓具有利尿、免疫增强作用。
39.茯苓：利水渗湿、健脾宁心。药理研究表明茯苓有明显的利尿、镇静、抗溃疡、保肝、降血糖、增加心肌收缩力、增强免疫功能、延缓衰老等作用，有效改善烧伤休克机体应激状态、减轻循环负荷。
40.车前子：清热利尿渗湿。现代药理研究表明车前子可以利尿抗炎。
41.生白术：健脾燥湿、益气利水。现代药理研究表明，白术有利尿抗血凝、抗菌等作用，有效缓解烧伤休克循环障碍及感染的恢复。
42.需要说明的是，以上组份的重量以生药计算。每一份可以是1g，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋，125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为一次服用剂量。
43.以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共服用62.5-125次。
44.以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以是以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以毫克为单位，重量可以增大或减小，但组成药物之间的生药材重量配比的比例不变。
45.为了更好地提高本发明提供的中药组合的抗渗扩容效果，对该配方各组分的用量进行进一步的调整和优化，作为优选，以1000重量份计，包括：生黄芪450～550份、潞党参220～280份、生白术120～180份、全当归220～280份、大生地220～280份、杭白芍220～280份、紫丹参220～280份、福泽泻220～280份、车前子220～280份、猪苓220～280份、茯苓220～280份和五味子120～180份，更优选地，以1000重量份计，包括：生黄芪500份、潞党参250份、生白术150份、全当归250份、大生地250份、杭白芍250份、紫丹参250份、福泽泻250份、车前子250份、猪苓250份、茯苓250份和五味子150份。
46.基于本发明提供的中药组合物的有益效果，本发明的第二个方面还提供了上述中药组合物在制备用于烧伤休克期抗渗扩容的药物制剂中的应用。
47.根据本发明的第三个方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括活性成分和药学上可接受的辅料；
48.所述活性成分包括上述的中药组合物；
49.所述药学上可接受的辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、ph调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂或释放阻滞剂中的一种或多种，可根据实际需要进行选择。
50.上述中药组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，例如可以为，但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂或糖浆剂。
51.根据本发明的第四个方面，提供了上述药物制剂的制备方法，包括将配方量的各组分加乙醇回流提取2次，将提取液浓缩至药液相对密度1.05，离心除杂后将离心液与醇提药合并，减压浓缩至药液相对密度1.15，将得到的浓缩液制备浸膏粉。
52.具体地，将配方量的各组分加10倍量70％乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05(30℃测)，用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15(60℃测)。浓缩液用喷雾干燥器(控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃)制备浸膏粉。
53.其中，得到的浸膏粉可按需进一步加工成不同的剂型。
54.当所述药物制剂为颗粒剂时，所述制备方法还包括将所述浸膏粉加糊精和糖粉混合后润湿制粒的步骤，干燥后得到所述颗粒剂。
55.具体地，按1g干膏粉加0.75糊精和1g糖粉量混合，用85％乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥(风温50℃)，整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
56.当所述药物制剂为片剂时，所述制备方法还包括将所述浸膏粉加乳糖、蛋白糖和乙醇混合后制粒的步骤，干燥后加入硬脂酸镁混匀后压片，得到所述片剂。
57.具体地，按1g浸膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95％乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
58.当所述药物制剂为胶囊剂时，所述制备方法还包括将所述浸膏粉装入胶囊，得到所述胶囊剂。
59.下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
60.实施例1
61.本实施例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：
62.生黄芪500份、潞党参250份、生白术150份、全当归250份、大生地250份、杭白芍250份、紫丹参250份、福泽泻250份、车前子250份、猪苓250份、茯苓250份和五味子150份。
63.实施例2
64.本实施例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪400份、潞党参300份、生白术100份、全当归300份、大生地200份、杭白芍300份、紫丹参200份、福泽泻300份、车前子200份、猪苓300份、茯苓200份和五味子200份。
65.实施例3
66.本实施例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪600份、潞党参200份、生白术200份、全当归200份、大生地300份、杭白芍200份、紫丹参300份、福泽泻200份、车前子300份、猪苓200份、茯苓300份和五味子100份。
67.实施例4
68.本实施例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪450份、潞党参280份、生白术120份、全当归280份、大生地220份、杭白芍280份、紫丹参220份、福泽泻280份、车前子220份、猪苓280份、茯苓220份和五味子180份。
69.实施例5
70.本实施例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪550份、潞党参220份、生白术180份、全当归220份、大生地280份、杭白芍220份、紫丹参280份、福泽泻220份、车前子280份、猪苓220份、茯苓280份和五味子120份。
71.实施例6
72.本实施例提供了一种药物制剂(颗粒剂)，通过如下方法制备得到：
73.(1)将实施例1提供的14味药，加10倍量70％乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05(30℃测)，用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15(60℃测)。浓缩液用喷雾干燥器(控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃)制备浸膏粉。
74.(2)按1g干膏粉加0.75糊精和1g糖粉量混合，用85％乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥(风温50℃)，整粒，制成颗粒剂1000剂，即得。
75.实施例7
76.本实施例提供了一种药物制剂(片剂)，通过如下方法制备得到：
77.(1)将实施例1提供的14味药，加10倍量70％乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05(30℃测)，用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15(60℃测)。浓缩液用喷雾干燥器(控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃)制备浸膏粉。
78.(2)按1g干膏粉加乳糖495g、蛋白糖45g、90-95％乙醇50ml制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀后压片，制成片剂1000片，即得。
79.实施例8
80.本实施例提供了一种药物制剂(胶囊剂)，通过如下方法制备得到：
81.(1)将实施例1提供的14味药，加10倍量70％乙醇回流提取1.0小时，共提取二次，合并提取液，回收乙醇。60℃减压浓缩至药液相对密度1.05(30℃测)，用管式离心机14000转/分钟离心除杂。离心液与醇提药合并，60℃减压浓缩至药液相对密度1.15(60℃测)。浓缩液用喷雾干燥器(控制喷液速度为2000ml/min，进风口温度140℃，出风口温度85℃)制备浸膏粉。
82.(2)将以上干浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，制成胶囊剂100粒，即得。
83.对比例1
84.本对比例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，以1000重量份计，包括：生黄芪380份、潞党参320份、生白术80份、全当归320份、大生地180份、杭白芍320份、紫丹参180份、福泽泻320份、车前子180份、猪苓320份、茯苓180份和五味子220份。
85.对比例2
86.本对比例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，与实施例1的不同之处在于不含有生黄芪。
87.对比例3
88.本对比例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，与实施例1的不同之处在于不含有大生地。
89.对比例4
90.本对比例提供了用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物，与实施例1的不同之处在于不含有五味子。
91.实验例
92.实验例1动物模型制备及处理
93.32只健康sd大鼠，雌雄不限，体重210～250g，购于安徽医科大学实验动物中心，合格证号：scxk(皖)2011-002。按照随机数字表法将所有大鼠分为4组：假伤组、烫伤组、lr组、lr中药组，每组8只(n＝8)。
94.腹腔内注射10％水合氯醛(300mg/kg)麻醉大鼠，剃除背部毛，尾静脉置管。将大鼠背部浸入98℃水中12s，造成30％总体表面积(tbsa)ⅲ度烫伤，经尾静脉持续补液；假伤组大鼠背部剃毛后浸于37℃水中12s。lr组和lr中药组大鼠伤后立即静脉给予lr，均按照经典parkland补液公式计算第1个24h补液量(根据体重补液，lr组120ml/kg，)，补液速度为伤后
2h补入总量的1/8，前8h补入总量的一半，假伤组与烫伤组不补液；lr中药组在输注lr的同时，分别给予本发明实施例1-5和对比例1-4提供的用于烧伤休克期抗渗扩容的中药组合物1ml灌胃，4小时后重复一次，其余组不予中药灌胃。
95.本实验中所有大鼠处置方法均按照动物伦理学标准进行，并得到安徽医科大学实验动物伦理委员会批准(审批号：llsc20160138)。
96.检测指标假伤组即刻处死大鼠，余三组于伤后8小时处死，抽取腹主动脉血5ml，离心后取上清液，置于-80℃冰箱冷冻保存以备检测血tnf-α、il-18、il-10水平；取左肺组织并均分成3份，第1份即刻检测肺干湿重，第2份置于-80℃冰箱冷冻保存以备检测mda含量和mpo、sod活性，第3份亦置于-80℃冰箱冷冻保存以备检测p38mapk及erk1/2通道活性。
97.血tnf-α、il-18和il-10含量检测：取200μl解冻血清，应用elisa法检测tnf-α、il-18、il-10含量，具体操作按试剂盒说明书步骤进行。
98.肺组织含水量测定：将肺组织称湿重后置于72℃烤箱中烘烤72h，取出标本，迅速称干重，以湿/干重(w/d)比值，反映肺含水量。
99.肺组织mda含量和mpo、sod活性测定：肺组织解冻后，按重量体积比制成10％肺组织匀浆，离心后取上清匀浆，应用紫外分光光度计测定吸光度值，严格按说明书步骤进行，根据相关公式分别计算mda含量和mpo、sod活性。
100.统计学方法所有数据均应用spss 19.0软件进行统计学分析。对计量资料用kolmogorov-smirnov法进行正态性检验，数据用均数
±
标准差(x
±
s)表示，组间数据比较采用单因素方差分析，两两之间比较采用lsd检验；以p＜0.05为差异有统计学意义。
101.结果
102.1各组血中炎性因子tnf-α、il-18、il-10含量比较(表1)：与假伤组比较，烫伤组、lr组和lr中药组伤后8小时血中tnf-α、il-18的含量均升高，而il-10含量下降明显；但lr组和lr中药组血tnf-α及il-18含量均明显低于烫伤组，il-10含量高于烫伤组(均p＜0.01)；而lr中药组血tnf-α及il-18含量与lr组比较明显降低，而il-10含量明显升高(p＜0.01)。
103.2各组肺组织含水量比较(表1)：与假伤组比较，烫伤组、lr组和lr中药组伤后8小时肺w/d比值均升高；但lr组和lr中药组肺w/d比值均低于烫伤组(均p＜0.05)；而lr中药组肺w/d比值低于lr组(p＜0.05)。
104.结论在严重烫伤大鼠伤后早期给予lr复苏的同时口服黄芪救逆汤能明显减轻肺渗出，有效缓解组织损伤。
105.表1黄芪救逆汤对严重烫伤大鼠各组中炎症因子含量、肺含水量、mda含量和mpo、sod活化水平的影响(x
±
s)
[0106][0107][0108]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。