抗PD-1抗体药物组合物及其用途的制作方法

本发明涉及治疗性药物组合物领域，具体涉及抗pd-1抗体药物组合物及其用途。

背景技术：

1、免疫逃逸是癌症的特征之一。ahmadzadeh,m.等，blood,114:1537-44中公开了肿瘤特异性t淋巴细胞常存在于肿瘤微环境、引流淋巴结和外周血中，但由于肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制网络，其通常无法控制肿瘤的进展。cd8+肿瘤浸润t淋巴细胞(til)通常表达活化诱导的抑制受体，包括ctla-4和pd-1，而肿瘤细胞经常表达免疫抑制配体，包括pd-1配体1(pd-l1，也叫b7-h1或cd274)，该配体抑制t细胞激活和效应功能。在抑制机制中，pd-1及其配体已成为肿瘤细胞利用其抑制肿瘤微环境中激活的t细胞的重要途径。

2、程序性死亡受体1(pd-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。pd-1主要在激活的t细胞和b细胞中表达，功能是抑制淋巴细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是，在肿瘤微环境中浸润的活化t细胞高表达pd-1分子，活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达pd-1的配体pd-l1和pd-l2，导致肿瘤微环境中活化t细胞pd-1通路持续激活，t细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。治疗型pd-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复t细胞的功能，使活化t细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

3、近十年来，pd-1/pd-l1通路阻断已被证明是在各种癌症适应症中诱导持久抗肿瘤应答的有效途径。阻断pd/pd-l1通路的单克隆抗体(mabs)可以增强肿瘤特异性t细胞的活化和效应功能，减轻肿瘤负担，提高生存率。

4、抗体药物制剂应当是长期稳定的、含有安全且有效量的药物制剂，由抗体的特殊结构及性质决定，抗体类药物在制备、保存、运输过程中需要能够使其稳定的环境。对于不同种类的蛋白质，不同种类的抗体，其理化性质和降解反应等都不同；因此，抗体类药物制剂的缓冲液、辅料等配方也不尽相同。

5、为提高肿瘤患者的顺应性和给药便捷性，皮下(sc)注射是一种优选实施方式，但其发挥效应所需要的剂量较高，因此需要制备高浓度的制剂。然而，高浓度的抗体制剂常常伴有许多的困难。比如，这类制剂的粘度很高，在使用注射器抽吸和推打药物时很困难，药物在容器和针筒中的残留高造成给药剂量偏差大，且造成注射部位疼痛等等；此外，制剂的高粘度还会在其生产过程中带来严重的工艺问题，如浓缩和过滤的环节需要极高的压力，或者根本无法通过滤膜。再比如，制剂中的高浓度抗体蛋白极易发生聚集，造成制剂不稳定，易形成不溶微粒，增加药物免疫原性，增加药物副作用等。

6、因此，本领域尚需研发一种以人程序性死亡受体1为靶点的高浓度抗体制剂，以满足对高抗体浓度且长期稳定、无聚集、低粘度等的制造与临床应用需求。

技术实现思路

1、本发明所述的药物组合物是一种含有与pd-1特异性结合的抗体的高稳定性药物组合物。特别地，本发明通过选择适当的缓冲体系和ph，优化稳定剂和表面活性剂，并进行药代动力学和药效研究，开发得到的高浓度抗体制剂可用于皮下给药，且长期稳定、无聚集、超低粘度。

2、本发明提供了一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；(2)抗pd-1抗体或其抗原结合片段。

3、在一些方案中，上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如seq idno:1、seq id no:2和seq id no:3所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3，和氨基酸序列分别如seqid no:4、seq id no:5和seq id no:6所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3。

4、在一些方案中，上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段选自鼠源抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段，优选为人源化抗体或其抗原结合片段。

5、在一些方案中，上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含如seq id no:7所示的轻链可变区，和如seq id no:8所示的重链可变区。

6、在一些方案中，上述抗pd-1抗体包含如seq id no:9所示的轻链氨基酸序列，和如seq id no:10所示的重链氨基酸序列。

7、在一些方案中，上述药物组合物中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的浓度为约100～250mg/ml，优选为约150～250mg/ml，更优选为约150～200mg/ml；更优选地，上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段浓度为约100mg/ml，110mg/ml，120mg/ml，130mg/ml，140mg/ml，150mg/ml，160mg/ml，170mg/ml，175mg/ml，180mg/ml，185mg/ml，190mg/ml，195mg/ml，200mg/ml，210mg/ml，220mg/ml，优选为约180mg/ml，185mg/ml，190mg/ml或195mg/ml。

8、在一些方案中，上述药物组合物的ph为约5.0～6.5，优选为约5.5～6.2，更优选5.9～6.1，更优选为约6.0。

9、在一些方案中，上述药物组合物的渗透压在260～320mosm/kg的范围内，优选在290～310mosm/kg的范围内。

10、在一些方案中，上述药物组合物在约25℃测得的粘度≤8.0cp。

11、在一些方案中，上述缓冲液选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和组氨酸缓冲液中的一种或多种；优选地，所述缓冲液为组氨酸缓冲液。

12、在一些方案中，上述组氨酸缓冲液选自组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液或组氨酸-组氨酸醋酸盐缓冲液，优选组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液。

13、在一些方案中，上述组氨酸缓冲液为组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液。在一些方案中，上述组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液由组氨酸和组氨酸盐酸盐制成，优选l-组氨酸和l-组氨酸单盐酸盐。在一些方案中，组氨酸缓冲液由1～30mm的l-组氨酸和1～30mm的l-组氨酸单盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1到1:4的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为约1:1组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为约1:3的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸制剂为：由约4.5mm的l-组氨酸和约15.5mm的l-组氨酸单盐酸盐制成的ph为约5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由约7.5mm的l-组氨酸和约22.5mm的l-组氨酸单盐酸盐制成的ph为约5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由约10mm的组氨酸和约10mm的组氨酸盐酸盐制成的ph为约6.0的组氨酸缓冲液。

14、在一些方案中，上述组氨酸缓冲液为组氨酸-组氨酸醋酸盐缓冲液，优选地，两者的摩尔比为1:1到1.5:1，优选地，此类缓冲液的ph为6.0±0.3，优选为约6.0，优选地，这类缓冲液含有10～15mm的组氨酸和10～15mm的组氨酸醋酸盐。

15、在一些方案中，上述缓冲液为醋酸缓冲液，优选地，所述醋酸缓冲液为醋酸-醋酸钠缓冲液或醋酸-醋酸钾缓冲液，优选醋酸-醋酸钠缓冲液。在一些方案中，醋酸缓冲液由1～30mm的醋酸和1～30mm的醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液由摩尔比为约1:2.1的醋酸和醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液由摩尔比为约1:5.7的醋酸和醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液为：由约6.5mm的醋酸和约13.5mm的醋酸钠制成的ph为约5.0的醋酸缓冲液。在一些方案中，醋酸缓冲液为：由约3mm的醋酸和约17mm的醋酸钠制成的ph为约5.5的醋酸缓冲液。

16、在一些方案中，上述缓冲液为柠檬酸缓冲液，优选地，所述柠檬酸缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。在一些方案中，柠檬酸缓冲液由1～30mm的柠檬酸和1～30mm的柠檬酸钠制成。在一些方案中，柠檬酸缓冲液由摩尔比为约1:1到1:4的柠檬酸和柠檬酸钠制成。在一些方案中，柠檬酸缓冲液为：由约5.0mm的柠檬酸和约15.0mm的柠檬酸钠制成的ph为约6.0的柠檬酸缓冲液。在一些方案中，柠檬酸缓冲液为：由约10mm的柠檬酸和约10mm的柠檬酸钠制成的ph为约6.0的柠檬酸缓冲液。

17、在一些方案中，上述缓冲液的浓度为约5～100mm，优选为约10～50mm，优选为约10～30mm；优选为约15～25mm，上述缓冲液浓度非限制性实施例为约10mm，15mm，20mm，25mm，30mm、40mm、45mm、50mm或这些范围内任意两个数值作为端点形成的范围，优选为约15mm、20mm或25mm。

18、在一些方案中，上述缓冲液的ph为约5.0～6.5，优选为约5.5～6.5，优选为约5.5～6.2，更优选为约5.9～6.1，上述缓冲液的ph非限制性实施例为约5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，优选为约5.9，6.0或6.1。

19、在一些方案中，上述的药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自精氨酸、精氨酸盐、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸和海藻糖中的一种或多种；优选地，上述精氨酸盐为盐酸精氨酸。

20、在一些方案中，上述稳定剂的浓度为约10～400mm，优选为约100～250mm，优选为约120～220mm，优选为约130～180mm，上述稳定剂浓度非限制性实施例为约100mm、110mm、120mm、130mm、140mm、145mm、150mm、160mm、170mm、180mm、190mm、200mm、210mm、220mm、230mm或这些范围内任意两个数值作为端点形成的范围，优选为约140mm、150mm或160mm。

21、在一些方案中，上述稳定剂为浓度约120～220mm的精氨酸或精氨酸盐；或上述稳定剂为浓度约30～100mm的盐酸精氨酸与浓度约100～180mm的蔗糖的组合；或上述稳定剂为浓度约30～100mm的盐酸精氨酸与浓度约50～150mm的甘氨酸的组合；优选地，上述稳定剂为浓度约130～180mm的精氨酸或精氨酸盐；或上述稳定剂为浓度约30～70mm的盐酸精氨酸与约110～170mm的蔗糖的组合；或上述稳定剂为浓度约30～70mm的盐酸精氨酸与约80～120mm的甘氨酸的组合；优选地，上述精氨酸盐为盐酸精氨酸。

22、在一些方案中，上述稳定剂为精氨酸或精氨酸盐。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约30～250mm的精氨酸或精氨酸盐，上述精氨酸或精氨酸盐的浓度优选为约100～250mm，优选为约120～220mm，优选为约130～180mm，优选为约140～160mm，上述精氨酸或精氨酸盐浓度的非限制性实施例为约100mm，110mm，120mm，125mm，130mm，135mm，140mm，145mm，150mm，155mm，160mm，170mm，180mm，190mm，200mm，优选约135mm，140mm，145mm，150mm或155mm；优选地，上述精氨酸盐为盐酸精氨酸。

23、在一些方案中，上述稳定剂为蔗糖。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100～300mm的蔗糖，上述蔗糖的浓度优选为约150～300mm，优选为约200～280mm，上述蔗糖浓度的非限制性实施例为约200mm，210mm，220mm，230mm，240mm，250mm，260mm，270mm，280mm，优选为约220mm。

24、在一些方案中，上述稳定剂为海藻糖。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100～300mm的海藻糖，上述海藻糖的浓度优选为约150～300mm，优选为约200～280mm，上述海藻糖浓度的非限制性实施例为约180mm，200mm，210mm，220mm，230mm，240mm，250mm，260mm，270mm，280mm，优选为约220mm。

25、在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约30～200mm的氯化钠，上述氯化钠的浓度优选为约50～190mm，优选为约100～180mm，优选为约120～170mm，优选为约130～150mm，上述氯化钠浓度的非限制性实施例为约100mm，110mm，120mm，125mm，130mm，135mm，140mm，145mm，150mm，155mm，160mm，170mm，180mm，190mm，200mm，优选约135mm或140mm。

26、在一些方案中，上述稳定剂为甘露醇。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100～300mm的甘露醇，上述甘露醇的浓度优选为约150～300mm，优选为约200～280mm，上述甘露醇浓度的非限制性实施例为约200mm，210mm，220mm，230mm，240mm，250mm，260mm，270mm，280mm，优选为约240mm。

27、在一些方案中，上述稳定剂为山梨醇。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100～300mm的山梨醇，上述山梨醇的浓度优选为约150～300mm，优选为约200～280mm，上述山梨醇浓度的非限制性实施例为约200mm，210mm，220mm，230mm，240mm，250mm，260mm，270mm，280mm，优选为约240mm。

28、在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠与甘露醇的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30～200mm的氯化钠与约30～200mm的甘露醇的组合，优选约30～100mm的氯化钠与约100～180mm的甘露醇的组合，优选约30～70mm的氯化钠与约120～180mm的甘露醇的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的氯化钠与约140mm的甘露醇的组合，或约50mm的氯化钠与约150mm的甘露醇的组合。

29、在一些方案中，上述稳定剂为盐酸精氨酸与蔗糖的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30～200mm盐酸精氨酸的与约30～200mm的蔗糖的组合，优选约30～100mm的盐酸精氨酸与约100～180mm的蔗糖的组合，优选约30～70mm的盐酸精氨酸与约110～170mm的蔗糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的盐酸精氨酸与约130mm的蔗糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的盐酸精氨酸与约140mm的蔗糖的组合，或约50mm的盐酸精氨酸与约150mm的蔗糖的组合。

30、在一些方案中，上述稳定剂为盐酸精氨酸与甘氨酸的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30～200mm盐酸精氨酸的与约30～200mm的甘氨酸的组合，优选约30～100mm的盐酸精氨酸与约50～150mm的甘氨酸的组合，优选约30～70mm的盐酸精氨酸与约80～120mm的甘氨酸的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的盐酸精氨酸与约100mm的甘氨酸的组合，或约50mm的盐酸精氨酸与约110mm的甘氨酸的组合。

31、在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠与蔗糖的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30～200mm的氯化钠与约30～200mm的蔗糖的组合，优选约30～100mm的氯化钠与约100～180mm的蔗糖的组合，优选约30～70mm的氯化钠与约100～150mm的蔗糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的氯化钠与约120mm的蔗糖的组合，或约50mm的氯化钠与约130mm的蔗糖的组合。

32、在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠与海藻糖的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30～200mm的氯化钠与约30～200mm的海藻糖的组合，优选约40～150mm的氯化钠与约40～180mm的海藻糖的组合，优选约40～100mm的氯化钠与约80～160mm的海藻糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例为约50mm的氯化钠与约120mm的海藻糖的组合，或约50mm的氯化钠与约140mm的海藻糖的组合。

33、在一些方案中，上述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188中的一种或多种。

34、在一些方案中，上述表面活性剂选自聚山梨醇酯80。

35、在一些方案中，上述表面活性剂选自聚山梨醇酯20。

36、在一些方案中，以w/v计算，上述表面活性剂浓度为约0.001％～0.1％，优选为约0.01％～0.1％，优选为约0.02％～0.08％，更优选约为0.02％～0.06％；作为非限制性实施例，上述表面活性剂的浓度为约0.02％，0.04％或0.08％，优选为约0.04％。

37、在一些方案中，药物组合物包含如下(1)～(8)中任一项所示的组分，或分别由(1)～(8)任一项所示的组分组成：

38、(1)(a)约150～250mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm组氨酸缓冲液，ph为约5.5～6.5；(c)约120～220mm的精氨酸或精氨酸盐；以及(d)约0.01％～0.1％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

39、(2)(a)约150～250mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm组氨酸缓冲液，ph为约5.5～6.5；(c)稳定剂，所述稳定剂为浓度约30～100mm的盐酸精氨酸与浓度约100～180mm的蔗糖的组合；以及(d)约0.01％～0.1％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

40、(3)(a)约150～250mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm组氨酸缓冲液，ph为约5.5～6.5；(c)稳定剂，所述稳定剂为浓度约30～100mm的盐酸精氨酸与浓度约50～150mm的甘氨酸的组合；以及(d)约0.01％～0.1％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

41、(4)(a)约150～200mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm醋酸缓冲液，ph为约5.5～6.0；(c)约130～180mm的精氨酸或盐酸精氨酸；以及(d)约0.02％～0.08％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

42、(5)(a)约150～200mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm醋酸缓冲液，ph为约5.5～6.0；(c)稳定剂，所述稳定剂为浓度约30～70mm的盐酸精氨酸与约110～170mm的蔗糖的组合；以及(d)约0.02％～0.08％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

43、(6)(a)约150～200mg/ml的上述抗pd-1抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mm醋酸缓冲液，ph为约5.5～6.0；(c)稳定剂，所述稳定剂为浓度约30～70mm的盐酸精氨酸与约80～120mm的甘氨酸的组合；以及(d)约0.02％～0.08％(w/v)的聚山梨醇酯80；

44、(7)(a)约180mg/ml的抗pd-1抗体，所述抗pd-1抗体包含如seq id no:9所示的轻链氨基酸序列，和如seq id no:10所示的重链氨基酸序列；(b)约20mm组氨酸缓冲液，ph为约6.0；(c)约140mm的盐酸精氨酸；以及(d)约0.02％(w/v)的聚山梨醇酯80；或

45、(8)(a)约180mg/ml的抗pd-1抗体，所述抗pd-1抗体包含如seq id no:9所示的轻链氨基酸序列，和如seq id no:10所示的重链氨基酸序列；(b)约20mm组氨酸缓冲液，ph为约6.0；(c)约150mm的盐酸精氨酸；以及(d)约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯80。

46、在一些方案中，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物含有缓冲液、抗pd-1抗体或其抗原结合片段、稳定剂和表面活性剂；其中，所述抗pd-1抗体包含如seq id no:9所示的轻链氨基酸序列和如seq id no:10所示的重链氨基酸序列；所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的浓度为150～200mg/ml；所述药物组合物的ph为5.9～6.1，渗透压在260～320mosm/kg、优选290～310mosm/kg的范围内。优选地，所述药物组合物中，缓冲液为组氨酸缓冲液，其浓度为15～25mm，ph约为5.9～6.1，优选约6.0。优选地，所述药物组合物中，稳定剂为约140～160mm、优选约150mm的盐酸精氨酸。优选地，所述药物组合物中，表面活性剂为聚山梨醇酯80，其浓度优选为0.02～0.06％(w/v)，优选约为0.04％(w/v)。优选地，上述药物组合物在约25℃测得的粘度≤8.0cp，更优选≤7.0cp。

47、在一些方案中，本文任一实施方案所述的药物组合物为液体制剂或冻干制剂。

48、在一些方案中，所述药物组合物为液体制剂。

49、在一些方案中，上述液体制剂或冻干制剂于2～8℃稳定至少3个月，至少6个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。

50、在一些方案中，上述液体制剂或冻干制剂于40℃稳定至少7天，至少14天或至少28天。

51、本发明还提供了一种注射剂，其含有本文任一项方案中所述的药物组合物与氯化钠溶液或葡萄糖溶液；优选地，所述氯化钠溶液浓度为约0.85～0.9％(w/v)；优选地，所述葡萄糖溶液浓度为约5～25％(w/v)，更优选为约5～10％(w/v)；优选地，所述注射剂中，所述抗pd-1抗体的浓度为约0.5～50mg/ml，更优选为约0.5～20mg/ml；所述注射剂的ph为约5.0～6.5，优选为约5.5～6.2。

52、在一些方案中，上述药物组合物或注射剂，其经皮下注射施用。

53、本发明还提供了本文任一项方案中所述的药物组合物或注射剂在制备通过消除、抑制或降低pd-1活性来治疗疾病或病症的药物中的用途。

54、本发明还提供了本文任一项方案中所述的药物组合物或注射剂，其通过消除、抑制或降低pd-1活性来治疗疾病或病症。

55、本发明还提供了一种通过消除、抑制或降低pd-1活性来治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文任一项方案中所述的药物组合物或注射剂。

56、在一些方案中，上述疾病或病症选自癌症或感染性疾病或炎症性疾病。

57、本发明还提供一种降低高浓度抗体药物制剂的粘度的方法，其中，所述抗体药物制剂中的抗体浓度≥150mg/ml，如在150～250mg/ml的范围内，所述方法包括使用盐酸精氨酸、氯化钠、或蔗糖与盐酸精氨酸做为稳定剂和使用组氨酸缓冲液做为缓冲液来制备该高浓度抗体药物制剂。优选地，盐酸精氨酸的用量使得其在所制备得到的抗体药物制剂中的浓度约为100～200mm，优选约为140～160mm。优选地，氯化钠的用量使得其在所制备得到的抗体药物制剂中的浓度约为100～200mm，优选约为140～160mm。优选地，在使用蔗糖与盐酸精氨酸的混合物做为稳定剂时，蔗糖的用量使得其在所制备得到的抗体药物制剂中的浓度约为100～180mm，优选约为110～150mm；盐酸精氨酸的用量使得其在所制备得到的抗体药物制剂中的浓度约为30～80mm，优选约为30～60mm。优选地，所用的组氨酸缓冲液的ph值为5.0～6.5，优选5.5～6.2，更优选5.9～6.1。优选地，所用的组氨酸缓冲液的量使得其在所制备得到的抗体药物制剂中的浓度为15～25mm，优选约20mm。优选地，所述抗体为本文任一实施方案所述的抗pd-1抗体。优选地，所述降低高浓度抗体药物制剂的粘度的方法可将所制备得到的抗体药物制剂的粘度降低至约8.0cp以下(约25℃测定)。在一些方案中，所述方法还包括在所述抗体药物制剂中添加本文任一实施方案所述的表面活性剂，优选为0.02～0.06％(w/v)的聚山梨醇酯80。

58、在一些方案中，本发明还提供做为稳定剂的盐酸精氨酸、氯化钠、或蔗糖与盐酸精氨酸与组氨酸缓冲液在降低高浓度抗体药物制剂的粘度中的应用，或在制备具有降低的粘度的高浓度抗体药物制剂中的应用。优选地，所述稳定剂和组氨酸缓冲液、抗体及抗体浓度如本文任一实施方案所述。优选地，所述应用能将高浓度抗体药物制剂的粘度降低至约8.0cp以下(约25℃测定)。