一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法与流程

1.本发明涉及医药生产领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸莫沙必利是促动力药物，是选择性5-羟色胺4受体的激动剂，可以促进乙酰胆碱的释放从而促进胃肠道运动，可以改善功能性消化不良症状，比如患者出现腹胀、便秘，服用枸橼酸莫沙必利有很好的效果。对于胃食管反流病、糖尿病等引起的胃轻瘫，以及消化不良出现恶心、早饱、上腹胀痛，莫沙必利也有很好的治疗作用。
3.现有的枸橼酸莫沙必利药物一般为片剂，例如专利cn104188927a，cn107684548a等均为片剂，片剂不方便小孩等特殊人群的吞咽。
4.现有技术cn104940148a公开了一种枸橼酸莫沙必利颗粒及其制备方法，不过该申请必须用到聚乙二醇，且需要熔融枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇。该方案原料经过熔融之后晶型可能会发生变化。原料的不同晶型具有不同的化学和物理特性，并且影响到制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。


技术实现要素：

5.本发明希望提供一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法，具体方案如下：
6.一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法，包括如下步骤：
7.(1)原辅料预处理：枸橼酸莫沙必利粉粹至d90小于5um，甘露醇、羟丙纤维素分别过40目筛，硬脂酸镁、微粉硅胶分别过20目筛；
8.(2)溶剂配置：取乙醇，加入纯化水，搅匀，从中取部分乙醇溶液加入处方量的枸橼酸莫沙必利，开启搅拌器；
9.(3)制粒将处方量的甘露醇和羟丙纤维素加入湿法混合制粒机中，开启搅拌混合，加入浆液制粒，2min内(包括2min)加完，并用剩余的乙醇水溶液润洗浆桶，从倒浆开始计算，总过程共制粒4min，开切割制粒1min，出料；
10.(4)湿整粒：过20目筛湿整粒；
11.(5)干燥；
12.(6)干整粒：摇摆过30目筛；
13.(7)总混：加入硬脂酸镁、二氧化硅总混；
14.(8)灌装。
15.所述枸橼酸莫沙必利，甘露醇，羟丙纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁的质量比为4:371.8:20:2:2。
16.所述步骤(2)中乙醇溶液质量分数为60-65％。
17.所述步骤(2)和(3)使用的乙醇溶液质量比为5-5.1:1.5。
18.所述步骤(5)的进风温度50℃，干燥时间≥3min，干燥失重≤1.0％。
19.所述灌装的步骤如下：填充开始前先开启进压缩气管，检查气压0.4～0.8mpa，前
纵温度110～140℃，后纵温度110～140℃，前横温度110～140℃，后横温度110～140℃，主机速度：100～300袋/分钟，包装过程中，抽样频率为30分钟/次，每次10包，平均装量控制
±
2.0％，装量差异控制
±
7.0％。
20.本发明中甘露醇：甘露醇可用于直接压片工艺和湿法制粒工艺中。含甘露醇的颗粒具有易干燥的优点，适用于热敏感的药物。甘露醇因其溶解热为负值，有甜度和好口感，通常作为咀嚼片和颗粒剂的赋形剂应用。二氧化硅：本品为白色无臭吸湿性细微的无定型粉末，在药剂中，主要用作崩解剂、抗粘剂、助流剂。本品可大大改善颗粒流动性，提高堆密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度；本品也可作为内干燥剂，提高具有吸湿性药物的稳定性。硬脂酸镁：具有润滑、抗粘、助流等作用。在片剂、胶囊剂中用作润滑剂、助流剂或抗粘剂。硬脂酸镁和二氧化硅在处方中主要改善颗粒的流动性。
21.并且本发明原辅料预处理：现有技术枸橼酸莫沙必利分散片中关于枸橼酸莫沙必利包合物原料冻干处理工艺费时费力，对于车间来说工艺复杂且需跨车间协同操作。而本发明枸橼酸莫沙必利颗粒原料只需粉碎控制粒径d90＜5μm，当原料在这区间时，溶出为快溶。当原料粒径增大超出这区间时，溶出会降低。配浆：本发明枸橼酸莫沙必利颗粒api(枸橼酸莫沙必利)含量在处方中占比为1％左右，在干混阶段，api有很高的风险混合不均匀，因此在处方设计阶段，采用将api加入到粘合剂当中，来保证物料的混合均匀性。总混与干整粒：现有技术枸橼酸莫沙必利分散片采用的是先总混再干整粒，与本发明枸橼酸莫沙必利颗粒工艺相反。分散片总混再整粒的方式对于颗粒与外加辅料在整粒机上会有挤压和轻微的混合作用，这可能对于溶出是有一定影响的。
具体实施方式
22.实施例1
23.(1)原辅料预处理：api粉粹至d90小于5um(具体为2.2um)，甘露醇、羟丙纤维素分别过40目筛，硬脂酸镁、微粉硅胶分别过20目筛。
24.(2)溶剂配置：取4.12kg乙醇，加入纯化水至6.52kg，搅匀，从中取5.02kg乙醇溶液加入处方量的枸橼酸莫沙必利，开启搅拌器3500-4500rpm，搅拌60min，剩余1.5kg乙醇水溶液，备用。
25.(3)制粒将处方量的甘露醇和羟丙纤维素加入湿法混合制粒机中，开启搅拌70rpm混合10分钟，加入浆液制粒，2min加完，并用剩余的1.50kg乙醇水溶液润洗浆桶，从倒浆开始计算，总过程共制粒4min，开切割900rpm制粒1min，出料。
26.(4)湿整粒：软材20目筛湿整粒。
27.(5)干燥：设定进风温度50℃，干燥时间≥3min，干燥失重≤1.0％，出料。
28.(6)干整粒：摇摆过30目筛。
29.(7)总混：加入硬脂酸镁、二氧化硅总混5min，混合速度：40hz，出料。取样检测中间体颗粒。
30.效果：颗粒流动性变好，颗粒灌装下料顺畅，装量差异稳定。因甘露醇辅料过多极易吸湿，加入硬脂酸镁和微粉硅胶能极大提高具有吸湿性药物的稳定性
31.(8)灌装：根据颗粒检测含量，计算出指令装量，进行正式包装，操作工在填充开始前先开启进压缩气管，检查气压0.4～0.8mpa，前纵温度110～140℃，后纵温度110～140℃，
前横温度110～140℃，后横温度110～140℃，主机速度：100～300袋/分钟，包装过程中，抽样频率为30分钟/次，每次10包，平均装量控制
±
2.0％，装量差异控制
±
7.0％。
32.实施例2-3(以下实施例其他均与实施例1相同，除了表中内容不同，用于说明硬脂酸镁和二氧化硅配合使用的效果)
[0033][0034]
实施例4-5(以下实施例其他均与实施例1相同，除了表中内容不同，用于研究步骤(2)的不同乙醇水溶液浓度的影响)
[0035][0036][0037]
实施例6-8(以下实施例其他均与实施例1相同，除了表中内容不同，用于研究步骤(2)的原料粒径的影响)
[0038][0039]
实施例9-10(以下实施例其他均与实施例1相同，除了表中内容不同，用于研究步
骤(3)的浆料加入时间的影响)
[0040][0041][0042]
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。