奥利司他胶囊制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及奥利司他胶囊制备方法。


背景技术：

2.奥利司他是一种脂溶性物质，用于减肥药，其在生理性ph的水中溶解度很低，且具有较低的熔点(大约44℃)，由于奥利司他熔点较低，如果用传统的湿法制粒在干燥过程中很难避免在加热的过程中出现药物熔化现象，而且在胶囊填充过程中很易出现颗粒或粉末的粘连现象，从而使装量差异大填充时粘冲，严重地影响产品质量。因此不能采用传统的湿法制粒或直接将粉末混合来制备传统剂型如片剂或硬胶囊剂。
3.us6004996记载了奥利司他的制备方法，是将奥利司他制备成小丸后装入硬质胶囊，其中包括50％的活性成分，辅料主要包含作为稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素、作为增溶剂的十二烷基硫酸钠、作为粘合剂的聚维酮k30以及作为润滑剂的滑石粉。缺点在于：批量生产时产热，导致小丸表面的奥利司他融化，进而造成粘冲，使生产难以顺利进行，灌装胶囊的成品率低。
4.cn103505453a(申请公布号)中记载了一种奥利司他口服固体制剂的制备方法，其将低熔点聚合物共聚维酮或soluplus与奥利司他熔融并挤出造粒，将所得颗粒与辅料混合继而制备各种剂型，片面等表面光滑，但从其实施例可以看出其药物中奥利司他的含量过低，单次口服量较大才可达到药效，需改进。


技术实现要素：

5.为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：
6.本技术文件公开奥利司他胶囊制备方法，包括以下步骤：
7.步骤一、以热熔挤出的方法将奥利司他及其载体的混合物熔融挤出，其中载体为半固体或固体态聚乙二醇，奥利司他与聚乙二醇的质量比为10:0.8-1.2；
8.步骤二、热熔挤出物粉碎后所得固体分散体与辅料的混合物以湿法形成软材，辅料包括填充剂、崩解剂、表面活性剂及润滑剂，奥利司他与辅料的质量比为1.0:0.8-1.0；
9.步骤三、将软材经挤出滚圆形成丸体并灌装胶囊。
10.本司在大量的试验过程中偶然发现：以热熔挤出的方法将预定形态的聚乙二醇与奥利司他，在限定量比下制备成固体分散体，之后与其他辅料在限定量比混合，继而经湿法制软材、挤出滚圆形成的小丸形态稳定，在灌装过程中表面基本无融化现象，对应地粘冲等现象大幅降低，灌装胶囊在高温、高湿环境下放置其溶出表现优异，且药物中奥利司他含量高，方便服用。
11.进一步，所述聚乙二醇的平均分子量在2000-6000。优选合适平均分子量的聚乙二醇，有助提高固体分散体的稳定性。
12.进一步，所述辅料中填充剂、崩解剂、表面活性剂及润滑剂之间的重量比：100-120:16-20:7-11:0.1-0.5。
13.进一步，步骤一中热熔挤出的温度35-85℃。
14.进一步，热熔挤出物冷却后粉碎，过40-80目筛后得到固体分散体。
15.进一步，步骤二中将固体分散体与不含表面活性剂的辅料混合，之后加入表面活性剂的水溶液，以湿法制粒锅制软材，之后将软材倒入挤出滚圆机中挤出滚圆形成丸体，丸体经干燥、过筛后与润滑剂混合并灌装胶囊。优选加料顺序，有助提高丸体形态稳定性。
16.进一步，所述填充剂为乳糖、珊瑚精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中一种或多种，优选微晶纤维素；
17.所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；
18.所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选滑石粉；
19.所述表面活性剂是泊洛沙姆188，pvp-k30、soluplus、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果：
21.1、本发明以聚乙二醇为载体，将热熔挤出与湿法制备软材、挤出滚圆工序连用，发现丸体形态稳定，生产中发热导致的粘冲等现象大幅降低，灌装的胶囊在高温高湿环境放置后溶出表现依然优异。
附图说明
22.为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
23.图1是市售、实施例1、实施例2灌装前后丸体外观形态图；
24.图2是实施例3、实施例4灌装前后丸体外观形态图；
25.图3是实施例5、实施例6灌装前后丸体外观形态图；
26.图4：市售制剂与实施例制备的奥利司他制剂0天在ph6.0，1.0％十二烷基硫酸钠，75rpm，900ml条件下的累积溶出曲线图；
27.图5：市售制剂与实施例制备的奥利司他制剂在高湿(92.5％rh)条件下放置28天在ph6.0，1.0％十二烷基硫酸钠，75rpm，900ml条件下的累积溶出曲线图；
28.图6：市售制剂与实施例制备的奥利司他制剂在高温(40℃)条件下放置28天在ph6.0，1.0％十二烷基硫酸钠，75rpm，900ml条件下的累积溶出曲线图。
具体实施方式
29.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
30.实施时，热熔挤出机提前预热30min，使温度达到35～85℃，螺杆转速：45～75rpm，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入挤出机填料斗中，经挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物。
31.在挤出滚圆机的参数设置：给料电机速度为约30-80r/min，挤出电机速度约30-80r/min，滚圆转速为300r-600r/min，滚圆时间为20-120s，挤出滚圆后的小丸干燥温度≤
35℃。
32.以下实施例中：
33.实施例1-3的制备方法如下：
34.将奥利司他、聚乙二醇充分混匀后，经双螺杆热熔挤出机在温度50℃下挤出条状物，冷却凝固以后，将其粉碎90s制得固体分散体，将制得的奥利司他固体分散体与填充剂、崩解剂混匀后，加入适量含表面活性剂的纯化水，用湿法制粒锅湿法制软材；将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出滚圆，给料电机速度为50r/min,挤出电机速度为50r/min,滚圆转速为350r/min，滚圆时间为50s，将挤出滚圆后的小丸干燥，干燥温度30℃，将小丸用16-60目筛网过筛，在混合机中料斗加入滑石粉和16-60目间的小丸混合，灌装胶囊，胶囊装量为118-123mg。
35.实施例4-6的制备方法如下：
36.将奥利司他、填充剂、崩解剂混匀后，加入含表面活性剂和载体的纯化水，用湿法制粒锅湿法制软材；将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出滚圆，给料电机速度为50r/min,挤出电机速度为50r/min,滚圆转速为350r/min，滚圆时间为50s，将挤出滚圆后的小丸干燥，干燥温度30℃，将小丸用16-60目筛网过筛，在混合机中料斗加入滑石粉和16-60目间的小丸混合，灌装胶囊，胶囊装量为118-123mg。
37.实施例1-6的药物组成如表1所示：
38.表1
39.[0040][0041]
对上述实施例制备过程中灌装前后的丸体外观进行检测，以及对胶囊进行溶出检测，如表2所示：
[0042]
表2
[0043]
[0044][0045]
各实施例的具体溶出曲线参照图4-图6,各实施例及市售药剂灌装前、后丸体的外观图参照图1-图3，可以看出，实施例1-3中在规定平均分子量下的聚乙二醇作为奥利司他的载体，在热熔挤出、湿法制软材、挤出滚圆、干燥后形成的丸体形态稳定，在胶囊灌装前后，丸体外观基本无融化的现象，且生产过程中粘冲现象大幅度降低，经计算实施例1-3的成品率提升，在89～94％范围内，制备的丸体中奥利司他含量高，实施例4-6的成品率在75～83％，。
[0046]
从溶出数据及附图可以看出，实施例1-3依据本发明方案制备的胶囊在高温、高湿环境储存后溶出表现稳定、优异。实施例4-6中去掉热熔挤出工艺后制备胶囊高温、高湿环境储存后溶出幅度变化极大，稳定性差。
[0047]
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。