一种盐酸托莫西汀口服溶液及其生产工艺的制作方法

1.本发明涉及药物领域，特别涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液及其生产工艺。


背景技术：

2.盐酸托莫西汀由eli lilly andcompany limited(礼来公司)开发，2002年，美国fda首次批准礼来公司的盐酸托莫西汀胶囊上市，用于治疗注意缺陷多动障碍(adhd)；2013年，盐酸托莫西汀口服溶液在日本上市，商品名：
ストラテ
规格：0.4％(按c
17h21
no计)；2014年，盐酸托莫西汀口服溶液在欧盟上市，商品名：规格：4mg/ml(按c
17h21
no计)；2018年，盐酸托莫西汀口服溶液在中国上市，商品名：规格：100ml:400mg、4mg/ml(按c
17h21
no计)。
3.盐酸托莫西汀味微苦，为提高患者口服后的顺应性，加入香精调节药液的使用口感，增加服用时的适口性。礼来公司在欧盟上市和进口中国的盐酸托莫西汀口服溶液的生产厂家均为patheon france s.a.s.，欧盟说明书中公布的辅料处方组成为：苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸(10％溶液)、山梨醇(70％溶液)、木糖醇、人工覆盆子香精、三氯蔗糖、氢氧化钠(ph值调节剂)，纯化水，其中人工覆盆子香精为原研产品独家香精，无法获得。香精作为矫味剂主要用来调节口感，其种类和用量对产品的适口性影响较大，而且香精中一般会添加不同功效的成分，可能对产品的稳定性有影响。


技术实现要素：

4.鉴于此，本发明提出一种盐酸托莫西汀口服溶液的生产工艺，解决上述问题。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种盐酸托莫西汀口服溶液的生产工艺，包括以下步骤：
7.(1)备料：每1l盐酸托莫西汀口服溶液包括以下重量的原料：盐酸托莫西汀4～5g、苯甲酸钠0.5-1g、磷酸二氢钠15-20g、山梨醇30-35g、木糖醇250-350g、草莓香精2.5-3.5g、香草香精6.0-7.0g、三氯蔗糖8-12g和余量水；
8.(2)取配制盐酸托莫西汀口服溶液目标体积的50％～70％的水，加热至55～65℃，加入处方量的盐酸托莫西汀，搅拌溶解；
9.(3)保持药液的温度55～65℃，再加入苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇，启动搅拌，在搅拌状态下加入三氯蔗糖，保持搅拌至完全溶解；
10.(4)降温至20-40℃，搅拌状态下加入草莓香精、香草香精，搅拌均匀，调节ph至3.8-4.2，加水定容，搅拌均匀。
11.优选地，每1l盐酸托莫西汀口服溶液包括以下重量的原料：盐酸托莫西汀4.6g、苯甲酸钠0.8g、磷酸二氢钠17.0g、山梨醇33.0g、木糖醇300.0g、草莓香精3.0g、香草香精6.4g、三氯蔗糖10.0g和余量水。
12.优选地，步骤(2)，加入水量为目标体积的60％的水。
13.优选地，所述草莓香精、香草香精由天津信诺森生物技术有限公司生产。
14.优选地，步骤(2)，所述搅拌转速为40-60转/分钟，所述搅拌时间为1～7min。
15.优选地，步骤(3)，所述搅拌转速为40-60转/分钟，所述保持搅拌时间为20～30min。
16.优选地，步骤(4)，所述搅拌转速为20-60转/分钟。
17.优选地，步骤(4)，加入香精后先搅拌3～8min。
18.更优选地，先于45-55转/分钟条件下搅拌1～2min，再于转速20-30转/分钟条件下搅拌3～5min。
19.优选地，步骤(4)，加水定容后再搅拌10～20min。
20.优选地，步骤(4)，所述草莓香精、香草香精加入前经0.45-0.6μm聚丙烯滤膜真空过滤，真空度为550mmhg。
21.一种盐酸托莫西汀口服溶液，由本发明任一项的生产工艺制得。
22.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
23.(1)本发明配方中加入一定量的草莓香精和香草香精，优化生产工艺，所制备盐酸托莫西汀口服溶液，不但具有较好的适口性，而且产品稳定性良好。
24.(2)本发明盐酸托莫西汀口服溶液的处方和工艺适合大生产的要求，在该处方和工艺条件下能有效保证产品的质量。
25.(3)本发明通过进一步改进加入草莓香精、香草香精的前后处理工艺，优化后工艺利于提高盐酸托莫西汀口服溶液产品的一致性。
附图说明
26.图1为不同厂家香精的杂质谱对比图。
具体实施方式
27.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
28.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
29.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
30.1处方研究
31.1.1香精种类的考察
32.盐酸托莫西汀味微苦，为提高患者口服后的顺应性，拟加入不同种类的香精调节药液的使用口感，增加服用时的适口性。
33.处方设计见表1。
34.表1香精种类的考察处方组成
35.原辅料单剂量处方量盐酸托莫西汀0.46g1.84g苯甲酸钠0.08g0.32g磷酸二氢钠1.7g6.8g山梨醇3.3g13.2g木糖醇30g120g三氯蔗糖1g4.0g
香精1.47g5.8810％磷酸ph至4.0ph至4.0纯化水100ml400ml
36.香精种类主要包括：草莓香精、香草香精、留兰香香精、香口胶用青苹果香精、甜橙香精、食用茉莉香精等。
37.制备过程：
38.量取处方量50％的水加热至40℃，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌至完全溶解。依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌至完全溶解，均分8份，取其中6份，降至室温，分别加入草莓香精、香草香精、留兰香香精、香口胶用青苹果香精、甜橙香精、食用茉莉香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至4.0。补加水至全量。将溶液用0.45um滤膜过滤。
39.试验结果：结果见表2。
40.表2香精种类的考察试验结果
41.样品ph值过滤前性状过滤后性状适口性草莓香精3.99无色澄明液体无色澄明液体良好香草香精4.02无色澄明液体无色澄明液体良好留兰香香精3.99淡绿色半透明胶状液无色澄明液体差香口胶用青苹果香精4.02半透明胶状液无色澄明液体较差甜橙香精4.00半透明胶状液无色澄明液体差食用茉莉香精3.99半透明胶状液无色澄明液体差
42.分析及结论：根据试验结果可知，不同香精对产品的适口性及性状有影响，样品中草莓香精及香草香精适口性良好，性状为无色澄明液体，其他香精适口性较差。
43.1.2不同厂家香精筛选
44.通过不同香精的对比，筛选出适口性较好的草莓香精和香草香精，现采用不同厂家的香草香精及草莓香精与参比制剂中香精杂质进行对比。
45.表3不同厂家香精的筛选
46.批号香精厂家kf-190820-1香草香精广州百花kf-190820-2草莓香精广州百花kf-190820-3法式香草香精上海百润kf-190820-4香草香精上海百润kf-190820-5草莓香精(lc10874)上海百润kf-190820-6草莓香精(f1801766)上海百润kf-190820-7法式香草香精天津信诺森kf-190820-8牛奶香草香精天津信诺森kf-190820-9草莓香精天津信诺森kf-190820-10鲜草莓香精天津信诺森
47.分别称取不同厂家香精1.47g，加水至100ml混匀，测定有关物质，与参比制剂进行对比，杂质对比图见图1。
48.结果分析：对比杂质谱(图1)可知，上海百润f1801766批草莓香精(kf-190820-6)和香草香精(kf-190820-4)、天津信诺森的草莓香精(kf-190820-9)和法式香草香精(kf-190820-7)组分相对较少，故选择上海百润f1801766批草莓香精和香草香精、天津信诺森的草莓香精和法式香草香精进行进一步研究。
49.由原研产品处方中含有香草醛及丙二醇。香草香精主要成分中含有香草醛，对香草香精及草莓香精中香草醛及丙二醇含量测定，测定结果见表4。
50.表4香精的香草醛及丙二醇含量测定结果
[0051][0052][0053]
结果分析：若使用上海百润香草香精，其香草醛与参比制剂一致时，其丙二醇含量大于参比制剂，故不采用上海百润香精；根据天津信诺森香草醛及丙二醇含量结果计算其使用量，香草香精浓度为6.4mg/ml，草莓香精浓度为3mg/ml。因此，本品香精厂家优选用天津信诺森，暂定香草香精浓度为6.4mg/ml，草莓香精浓度为3mg/ml。
[0054]
1.3香精用量对产品稳定性的影响考察
[0055]
根据上述所筛选的香精，进行影响因素试验，考察其对产品稳定性的影响。
[0056]
本试验筛选草莓香精、香草香精使用时对产品的性状、ph值、适口性、有关物质的影响。并进行影响因素实验。
[0057]
试验过程：处方组成见表5：
[0058]
表5香精用量对产品稳定性的影响考察处方组成
[0059]
处方单剂量处方量盐酸托莫西汀0.46g0.92g苯甲酸钠0.08g0.16g磷酸二氢钠1.7g3.4g山梨醇3.3g6.6g木糖醇30g60g三氯蔗糖1g2g草莓香精0.3g0.6g香草香精0.64g1.28g10％磷酸ph至4.0ph至4.0纯化水定容至100ml定容至200ml
[0060]
制备过程：
[0061]
量取处方量50％的水加热至40℃，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌使溶解。依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌至溶解。降至室温，加入处方量的香草香精、草莓香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至4.0。补加水至全量。将溶液用0.45um滤膜过滤后，灌装至无色玻璃瓶中。
[0062]
试验结果：矫味剂选择试验结果见下表6。
[0063]
表6香精用量对产品稳定性的影响考察结果
[0064][0065][0066]
结果分析：根据试验结果可知，自制品放置影响因素10天有关物质、ph值均无明显变化，且与参比制剂变化基本一致，可见香草香精浓度为6.4mg/ml，草莓香精浓度为3mg/ml的处方稳定性良好。综合考虑，本研究优选香草香精浓度为6.4mg/ml，草莓香精浓度为3mg/ml。
[0067]
2工艺研究
[0068]
基于制剂生产工艺初始风险评估结果，起始加水量、原辅料加入顺序、配液温度、滤膜及胶管材质、中间体放置时间可能是影响本品质量的工艺变量，现对其进行考察如下。
[0069]
2.1起始加水量的考察
[0070]
物料的加入会影响药液体积的变化，起始加水量的多少决定加入物料后药液的体积，故本试验对起始加水量进行考察。
[0071]
试验过程：处方组成
[0072]
表7起始加水量考察处方组成
[0073]
[0074]
190920-3：加入50％的水，加热至60℃，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌使溶解，依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌使溶解，降至室温，加入处方量的草莓香精、香草香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至设定值，补加水至全量。
[0075]
190920-1：加入60％的水，加热至60℃，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌使溶解，依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌至完全溶解，降至室温，加入处方量的草莓香精、香草香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至设定值，补加水至全量。
[0076]
190920-4：加入70％的水，加热至60℃，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌使溶解，依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌至完全溶解，降至室温，加入处方量的草莓香精、香草香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至设定值，补加水至全量。
[0077]
实验结果：见表8。
[0078]
表8起始加水量考察试验结果
[0079][0080]
结果分析：药液起始加水量为50％，加入全部物料后占总体积的74％，起始加水量较低；药液起始加水量为60％，加入全部物料后占总体积的85％；药液起始加水量为70％，加入全部物料后占总体积的94％，起始加水量略高。综合考虑，优选起始加水量约60％。
[0081]
2.2原辅料加入顺序考察
[0082]
本制剂中，所用辅料用量较大，原辅料的加入顺序可能影响原料药的溶解速率。本实验中对比考察先加入原料药和加入辅料后加入原料药对溶解速率的影响。
[0083]
试验设计：处方组成见表9。
[0084]
表9加入顺序考察处方组成
[0085][0086][0087]
加入顺序1：加入60％的水，加热至60℃，加入盐酸托莫西汀，记录原料药溶解时间。
[0088]
加入顺序2：加入60％的水，加热至60℃，依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖后加入盐酸托莫西汀，记录原料药溶解时间。
[0089]
实验结果：见表10。
[0090]
表10加入顺序试验结果
[0091]
批号190920-1190920-2原料药溶解时间2min3.5min
[0092]
结果分析：先加入原料，原料溶解时间较短；先加辅料再加原料，原料溶解时间略长；优选采用先加原料药，再加入辅料的投料顺序。
[0093]
2.3配液温度的考察
[0094]
根据矫味剂的种类及用量对产品质量的影响研究结果可知，制剂样品在高温60℃条件下放置10天有关物质变化不大。因此，在配液过程中温度对产品的稳定性影响不大，配液温度主要影响配液时间。本实验主要考察温度对配液时间的影响。分别考察配液温度为室温、40℃、60℃、80℃条件下药物及辅料的溶解时间。
[0095]
表11配液温度的考察处方组成
[0096][0097]
制备过程：
[0098]
量取处方量50％的水保持温度为室温(或40℃、60℃、80℃)，加入处方量的盐酸托莫西汀搅拌至完全溶解。依次加入处方量的苯甲酸钠、磷酸二氢钠、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖，搅拌至完全溶解。降至室温，加入处方量的香精搅拌均匀，用10％(w/w)磷酸溶液调节ph至设定值，补加水至全量。记录原料药与各辅料的溶解时间，分别于0、4、8小时取样测定有关物质。
[0099]
试验结果：试验结果见下表12。
[0100]
表12配液温度的考察结果
[0101][0102]
分析及结论：药液在室温、40℃、60℃、80℃条件下放置8小时，性状ph均无明显差异，有关物质均未检出，根据原辅料溶解时间可知，配液温度至60℃时，各物料溶解时间均明显缩短，配液温度为80℃与60℃条件下各物料溶解时间无明显差异。综合考虑，加入香精前，优选配液温度为55-65℃。
[0103]
2实施例1-生产工艺
[0104]
2.1处方见表13：
[0105]
表13本品盐酸托莫西汀口服溶液处方
[0106]
原辅料用量每升当量盐酸托莫西汀920.0g4.6g苯甲酸钠160.0g0.8g磷酸二氢钠(二水合物)3.4kg17.0g山梨醇6.6kg33.0g木糖醇60.0kg300.0g三氯蔗糖2.0kg10.0g草莓香精0.6kg3.0g香草香精1.28kg6.4g纯化水定容至200l1l
[0107]
2.2工艺：称取配制总量(200l)60％的纯化水约120kg加入乳化罐中，称重，启动搅拌装置(50转/分钟)，打开蒸汽阀加热至55～65℃，暂停搅拌，加入盐酸托莫西汀920.0g，并用约2kg纯化水分三次淋洗盛装盐酸托莫西汀的容器，洗液加入乳化罐中，启动搅拌，转速为50转/分钟，搅拌5分钟，使其完全溶解；暂停搅拌，保持药液的温度55～65℃，加入苯甲酸钠160.0g(并用约2kg纯化水分3次淋洗盛装苯甲酸钠的容器，洗液加入乳化罐中)、磷酸二氢钠(二水合物)3.4kg、三氯蔗糖2.0kg、山梨醇6.6kg，启动搅拌，转速为50转/分钟，在搅拌状态下缓缓加入木糖醇60.0kg，搅拌25分钟，使其完全溶解；关闭蒸汽阀，打开排水阀及冷却水阀对乳化罐体进行冷却，并继续搅拌，至药液温度在35～40℃时，加入草莓香精0.6kg、香草香精1.28kg，并用约2kg纯化水分别淋洗盛装香精的容器，洗液加入乳化罐中，搅拌5分钟(50转/分钟)。暂停搅拌，取药液测定ph值，偏高时，可加入10％磷酸溶液约800ml，偏低
时，可加入1mol/l氢氧化钠溶液适量，搅拌5分钟，再暂停搅拌，取样测定，使药液ph值在3.8～4.2范围；称重，加入纯化水至全量224.0kg(按成品密度为1.12g/ml计)即200升药液，再搅拌10～20分钟，混匀。经过滤器(0.45μm聚醚砜滤芯)及泵泵至储液罐中；挂上物料卡，药液中间体检验合格后，灌装。
[0108]
2.3质量考察
[0109]
本品代表性的批次为在口服液车间按照实施例1生产工艺进行的三批工艺验证批。在样品制备后按照拟定的盐酸托莫西汀口服溶液质量标准草案对各批样品进行全检，代表性批次样品主要指标检测结果汇总表见表14。
[0110]
表14代表性批次样品主要指标检测结果汇总表
[0111][0112][0113]
注：*项为研究未订入质量标准。
[0114]
经检测，三批工艺验证批的样品各项指标均符合拟定的盐酸托莫西汀口服溶液质量标准草案，且3批次之间的各项指标均一致，样品的批间差异性较小。
[0115]
2.4稳定性考察
[0116]
将本品分别置于高温(60℃)、光照(可见光4500
±
500lx，近紫外光80μw/cm2)条件
下放置30天进行考察，各检项与0天相比，均无明显变化。
[0117]
在加速条件下(温度：40℃
±
2℃，湿度：rh75％
±
5％)的条件下放置6个月，各检项与0天相比，均无明显变化。
[0118]
本发明盐酸托莫西汀口服溶液的处方和工艺适合大生产的要求，在该处方和工艺条件下能有效保证产品的质量，具有较好的适口性，以及稳定性良好。
[0119]
3.实施例2
[0120]
在实施例1基础上，进一步改进加入草莓香精、香草香精的前后处理工艺。
[0121]
具体工艺：称取配制总量(200l)60％的纯化水约120kg加入乳化罐中，称重，启动搅拌装置(50转/分钟)，打开蒸汽阀加热至55～65℃，暂停搅拌，加入盐酸托莫西汀920.0g，并用约2kg纯化水分三次淋洗盛装盐酸托莫西汀的容器，洗液加入乳化罐中，启动搅拌，转速为50转/分钟，搅拌5分钟，使其完全溶解；暂停搅拌，保持药液的温度55～65℃，加入苯甲酸钠160.0g(并用约2kg纯化水分3次淋洗盛装苯甲酸钠的容器，洗液加入乳化罐中)、磷酸二氢钠(二水合物)3.4kg、三氯蔗糖2.0kg、山梨醇6.6kg，启动搅拌，转速为50转/分钟，在搅拌状态下缓缓加入木糖醇60.0kg，搅拌25分钟，使其完全溶解；关闭蒸汽阀，打开排水阀及冷却水阀对乳化罐体进行冷却，并继续搅拌，至药液温度在25℃
±
2℃时，加入草莓香精0.6kg、香草香精1.28kg(草莓香精、香草香精加入前经0.45μm聚丙烯滤膜真空过滤，真空度为550mmhg)，并用约2kg纯化水分别淋洗盛装香精的容器，洗液加入乳化罐中，先在50转/分钟条件下搅拌2分钟，再在25转/分钟条件下搅拌4分钟。暂停搅拌，取药液测定ph值，偏高时，可加入10％磷酸溶液约800ml，偏低时，可加入1mol/l氢氧化钠溶液适量，搅拌5分钟，再暂停搅拌，取样测定，使药液ph值在3.8～4.2范围；称重，加入纯化水至全量224.0kg(按成品密度为1.12g/ml计)即200升药液，再搅拌10～20分钟，混匀。经过滤器(0.45μm聚醚砜滤芯)及泵泵至储液罐中；挂上物料卡，药液中间体检验合格后，灌装。按照该工艺进行3个批次生产。
[0122]
结果显示，本工艺生产的盐酸托莫西汀口服溶液具有较好的适口性、稳定性良好。而且3批样品的批间差异性明显减少。其中盐酸托莫西汀含量测定为100.1～100.3％。优化后工艺利于提高盐酸托莫西汀口服溶液产品的一致性。
[0123]
对比例1
[0124]
研究草莓香精、香草香精加入时药液温度对产品的影响。
[0125]
具体工艺：称取配制总量(200l)60％的纯化水约120kg加入乳化罐中，称重，启动搅拌装置(50转/分钟)，打开蒸汽阀加热至55～65℃，暂停搅拌，加入盐酸托莫西汀920.0g，并用约2kg纯化水分三次淋洗盛装盐酸托莫西汀的容器，洗液加入乳化罐中，启动搅拌，转速为50转/分钟，搅拌5分钟，使其完全溶解；暂停搅拌，保持药液的温度55～65℃，加入苯甲酸钠160.0g(并用约2kg纯化水分3次淋洗盛装苯甲酸钠的容器，洗液加入乳化罐中)、磷酸二氢钠(二水合物)3.4kg、三氯蔗糖2.0kg、山梨醇6.6kg，启动搅拌，转速为50转/分钟，在搅拌状态下缓缓加入木糖醇60.0kg，搅拌25分钟，使其完全溶解；关闭蒸汽阀，打开排水阀及冷却水阀对乳化罐体进行冷却，并继续搅拌，至药液温度在45-50℃时，加入草莓香精0.6kg、香草香精1.28kg，并用约2kg纯化水分别淋洗盛装香精的容器，洗液加入乳化罐中，搅拌5分钟(50转/分钟)。暂停搅拌，取药液测定ph值，偏高时，可加入10％磷酸溶液约800ml，偏低时，可加入1mol/l氢氧化钠溶液适量，搅拌5分钟，再暂停搅拌，取样测定，使药
液ph值在3.8～4.2范围；称重，加入纯化水至全量224.0kg(按成品密度为1.12g/ml计)即200升药液，再搅拌10～20分钟，混匀。经过滤器(0.45μm聚醚砜滤芯)及泵泵至储液罐中；挂上物料卡，药液中间体检验合格后，灌装。
[0126]
结果显示，草莓香精、香草香精加入时药液温度过高，制得盐酸托莫西汀口服溶液产品的稳定性明显下降。
[0127]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。