一种达格列净二甲双胍制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种达格列净二甲双胍制剂及其制备方法。

背景技术：

1、随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。对于目前治疗欠佳的2型糖尿病患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择，帮助患者实现更好的血糖控制。肾脏在维持人体代谢平衡及血糖调节中具有重要作用。99％的血浆葡萄糖在肾脏经肾小球滤过，再在肾小管又被重吸收入血。在肾小管中，有一种被称作“钠葡萄糖共转运蛋白-2(sglt-2)”的物质，其功能是重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖。

2、达格列净(dapagliflozin)，化学名为(2s，3r,4r,5s,6r)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇。它是由百时美施贵宝公和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年在欧洲上市，fda也于2014年批准其为2型糖尿病治疗药，其结构如下式所示：

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4、其是一种高选择性sglt-2抑制剂，通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的进展。达格列净的独特的作用机制决定了它是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物。达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上通常将其制成溶剂化物达格列净丙二醇水合物以增加溶解度。

5、盐酸二甲双胍化学名称为：1，1-二甲基双胍盐酸盐，是双胍类的降糖药，其结构式如下所示：

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7、盐酸二甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的ii型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。

8、专利cn102711739a公开了一种双层片剂的制备方法，包含第一层盐酸二甲双胍缓释制剂、第二层sglt-2抑制剂及膜包衣，实现长效缓释、零级释放的效果。该工艺流程繁琐复杂，两部分需要分开采用不同的工艺进行制粒，对颗粒的流动性和可压性要求较高，工业化生产难度较大，重现性差。

9、因此，开发一种中间体流动性好、可压性好、且制备的片剂重现性佳的达格列净二甲双胍缓释制剂具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于获得一种中间产品粉体流动性和可压性好，所压片剂片重差异小、含量均匀度符合要求的片剂。

2、本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

3、本发明提供一种达格列净二甲双胍制剂，所述制剂包括盐酸二甲双胍层和达格列净层，所述盐酸二甲双胍层包含聚维酮。

4、优选地，以盐酸二甲双胍层总重计，聚维酮的重量占盐酸二甲双胍层的2～10％；优选3～8％；更优选5～8％。

5、在一些实施方案中，聚维酮为聚维酮k30。

6、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍层还包含缓释材料、润滑剂和助流剂。

7、在一些实施方案中，缓释材料选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羟乙基纤维素中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素；更优选羟丙甲纤维素k100m和/或羟丙甲纤维素k15m；进一步优选羟丙甲纤维素k100m。

8、在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸或硬质富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

9、在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。

10、在一些实施方案中，以盐酸二甲双胍层总重计，盐酸二甲双胍的重量(以二甲双胍盐酸盐重量计算)占盐酸二甲双胍层的70～80％，优选73～78％；更优选75～77％；缓释材料的重量占盐酸二甲双胍层的12～25％，优选15～20％；更优选17～18％；润滑剂的重量占盐酸二甲双胍层的0～3％，优选0.1～1.5％；更优选0.1～1.0％；助流剂的重量占盐酸二甲双胍层的0～3％，优选0.1～2.0％；更优选0.5～1.5％。

11、在一些实施方案中，制备盐酸二甲双胍层，润滑剂按内外加两种方式加入。

12、在一些实施方案中，以盐酸二甲双胍层总重计，所述润滑剂(内加)的重量占盐酸二甲双胍层的0.1～1.5％，优选0.1～1％；更优选0.3～0.8％。

13、在一些实施方案中，以盐酸二甲双胍层总重计，所述润滑剂(外加)的重量占盐酸二甲双胍层的0.01～1.0％，优选0.01～0.5％；更优选0.05～0.3％。

14、在一些实施方案中，盐酸二甲双胍层包括盐酸二甲双胍、聚维酮k30、羟丙甲纤维素k100m、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

15、在本发明中，所述盐酸二甲双胍层可以二甲双胍活性物质含量折算替换其他二甲双胍层盐、溶剂合物或水合物。

16、在一些实施方案中，达格列净层包括达格列净、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。

17、在一些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、淀粉中的一种或多种；优选微晶纤维素和无水乳糖。

18、在一些实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选交联聚维酮。

19、在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸或硬质富马酸钠中的一种或多种；优选硬脂酸镁。

20、在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。

21、在一些实施方案中，所述达格列净层包括达格列净、微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

22、本发明中，制备达格列净层中，崩解剂、助流剂和润滑剂可采取内加或外加方式加入；优选内加外加两种方式混合加入。

23、在一些实施方案中，以达格列净层总重计，达格列净的重量占达格列净层的2～6％；优选3～5％；更优选4.1％；微晶纤维素的重量占达格列净层的70～75％；优选72～75％；更优选73.4％；无水乳糖的重量占达格列净层的12～18％；优选15-17％；更优选16.0％；交联聚维酮的重量占达格列净层的2～8％；优选3～5％；更优选4.0％；胶态二氧化硅的重量占达格列净层的0～4％；优选0.5～2％；更优选1.5％；硬脂酸镁的重量占达格列净层的0～3％；优选0.1～2％；更优选1.0％。

24、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂中含有1000mg规格的盐酸二甲双胍和12.3mg的达格列净。

25、在本发明中，所述达格列净可以达格列净活性物质含量折算替换其他达格列净盐、溶剂合物或水合物，例如10mg达格列净相当于12.30mg达格列净丙二醇一水合物。

26、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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28、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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30、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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33、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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35、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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37、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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40、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂包括如下组成：

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42、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂由如下质量份数的组分组成：

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44、在一些实施方案中，所述达格列净二甲双胍制剂还包括包衣层，所述包衣层为胃溶型包衣层，包衣材料可选自常见的胃溶型包衣材料，优选欧巴代。

45、在一些典型的实施方案中，所述包衣层包衣增重为1.5～3.5％。

46、在一些实施方案中，本发明提供一种制备达格列净二甲双胍制剂的方法，包括如下步骤：

47、1)制备达格列净层物料：将达格列净与相应辅料混合、干法制粒、总混后备用；

48、2)制备二甲双胍层物料：将盐酸二甲双胍与相应辅料混合、湿法制粒、总混后备用；

49、3)压片：将二甲双胍层物料压制成片，再加入达格列净层物料，压制双层片；

50、4)包衣。

51、在一些实施方案中，制备达格列净二甲双胍制剂的方法，包括如下步骤：

52、1.1制备达格列净层物料：

53、(1)称量配料：按处方量称取各原辅料，备用；

54、(2)预混：

55、预混1：将处方量的微晶纤维素、原料药、无水乳糖、部分胶态二氧化硅和部分交联聚维酮混合；

56、过筛1：将混合后的物料过筛处理；

57、预混2：将过筛后的物料和部分硬脂酸镁加混合；

58、(3)干法制粒；

59、(4)总混：

60、过筛2：将剩余的胶态二氧化硅和剩余的交联聚维酮过目筛处理，备用；

61、总混1：将上述过筛2后的混粉和干法制粒后的物料加入混合机中进行混合；

62、总混2：将剩余处方量的硬脂酸镁加入混合机中进行总混；

63、1.2制备二甲双胍层物料：

64、(1)按处方量称取各原辅料，备用；

65、(2)粉碎预处理，去除团块即可；

66、(3)将盐酸二甲双胍、聚维酮和部分硬脂酸镁湿法制粒；

67、(4)将湿颗粒干燥获得干颗粒；

68、(5)整粒：将干颗粒过筛整粒。

69、(6)总混：

70、过筛：将胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素过筛处理；

71、总混i：将上述过筛后的混粉和整粒后的干颗粒混合；

72、总混ii：再将剩余处方量的硬脂酸镁加入混合机中，混合；

73、1.3压片：将二甲双胍层物料压制成片，再加入达格列净层物料，压制双层片，二甲双胍层片重范围控制在±5.0％，双层片片重范围控制在±5.0％；

74、1.4包衣：使用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重1～5％。

75、在一些典型的实施方案中，制备达格列净二甲双胍制剂的方法，包括如下步骤：

76、1.1制备达格列净层物料：

77、(1)称量配料：按处方量称取各原辅料，备用；

78、(2)预混：

79、预混1：将处方量的微晶纤维素、原料药、无水乳糖、胶态二氧化硅(内加)和交联聚维酮(内加)加入到hsd50实验室料斗混合机中，设定混合转速为10rpm，混合时间为10min；

80、过筛1：将混合后的物料过40目筛处理；

81、预混2：将过筛后的物料和硬脂酸镁(内加)加入实验室料斗混合机中，设定混合转速为10rpm，混合时间为10min；

82、(3)干法制粒：

83、采用ccs220干法制粒机对物料进行干法制粒，设定压轮压力为3kn～12kn，压轮间隙为1.0mm～2.0mm，压制的薄片密度应控制在1.2g/cm3～1.4g/cm3，筛网孔径为1.0mm；

84、(4)总混

85、过筛2：将胶态二氧化硅(外加)和交联聚维酮(外加)过40目筛处理；

86、总混1：将上述过筛2后的混粉和制粒后的物料加入混合机中进行混合，设定混合转速为10rpm，混合时间为10min；

87、总混2：将处方量的硬脂酸镁(外加)加入混合机中进行总混，设定混合转速为10rpm，混合时间为5min；

88、1.2制备二甲双胍层物料：

89、(1)按处方量称取各原辅料，备用；

90、(2)采用bj-150拜杰多功能粉碎机对盐酸二甲双胍进行预处理，去除团块即可；

91、(3)将盐酸二甲双胍、聚维酮k30和硬脂酸镁(内加)置湿法制粒机中，设置搅拌速度为200r/min，剪切速度800r/min，干粉混合5min。使用蠕动泵在1min～2min内以喷雾方式加入处方量的纯化水，喷液结束后停止制粒，过20目筛制粒；

92、(4)将湿颗粒置dhg-9203a电热鼓风干燥箱中干燥，设置烘干温度为70℃，采用快速水分测定仪(设定测定温度为105℃)检测水分，水分合格标准为≤2.0％。若水分不合格，继续干燥，直至水分合格为止；

93、(5)整粒：将干颗粒过18目筛整粒；

94、(6)总混：

95、过筛：将胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素过30目筛处理；

96、总混i：将上述过筛后的混粉和整粒后的干颗粒和加入hsd50实验室料斗混合机中，设定混合转速为10rpm，混合时间为10min；

97、总混ii：再将硬脂酸镁(外加)加入混合机中，设定混合转速为10rpm，混合时间为5min；

98、1.3压片：将二甲双胍层物料压制成片，再加入达格列净层物料，压制双层片，二甲双胍层片重范围控制在±5.0％，双层片片重范围控制在±5.0％；

99、1.4包衣：使用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重1～5％。

100、本发明的有益效果为：

101、(1)本品为双层片，其优势在于可使药物的释放符合生理节律及病理生理的要求以及载药量增大能提高病人服药顺应性等特点，在临床用药中都具有重要的意义。

102、(2)本品二甲双胍层采用湿法制粒，相比于其他种类的粘合剂，本品所用的聚维酮，可确保中间产品粉体流动性和可压性好，在压片过程中，中间产品无下料不畅或物料架桥等问题，使填入模具中的物料较为均匀，所压的片剂片重差异小，含量均匀度符合要求，从而确保自制样品与参比制剂(参比制剂生产厂家astrazeneca pharmaceuticals lp，为市售购买)产品质量一致。