一种风湿性疾病并发肺炎风险判断设备及其应用的制作方法

1.本发明属于生物分析技术领域，涉及一种风湿性疾病并发肺炎风险判断设备，及其在系统性红斑狼疮患者并发肺孢子菌肺炎的风险预测中的应用。


背景技术：

2.风湿性疾病是儿童常见累及多系统的慢性自身免疫性疾病，糖皮质激素及免疫抑制剂是其治疗的主要药物，长期使用上述药物将导致免疫功能低下，可并发重症感染，其中肺部感染占住院患儿重症感染的首位。肺部感染最常见的病原菌为细菌，其次为病毒和真菌，机会性感染如肺孢子菌、结核杆菌、巨细胞病毒也并非罕见，且进展快，病死率高。风湿性疾病患儿发生肺部感染不同于普通患者，其自身的免疫失衡、长期免疫抑制剂的使用、机会菌的感染易使病情加重，甚至发展至重症肺炎。风湿性疾病患儿并发肺炎诊断及治疗困难、病情进展快、病死率高，鉴于此，早期诊治至关重要，分析风湿性疾病患儿并发肺炎的危险因素可为疾病预防、早期诊断和治疗提供依据。一种整合了多种因素的儿童风湿性疾病并发肺炎风险判断设备，将有助于医护人员快速、高效地评估风湿性疾病患儿发生肺炎风险，指导预防用药，从而降低重症肺炎的发生率及病死率。然而，目前尚缺乏儿童风湿性疾病并发肺炎风险判断设备。


技术实现要素：

3.为此，需要提供一种有效的风湿性疾病并发肺炎风险判断设备，协助临床医护人员快速评估，及时预防和治疗疾病。
4.为实现上述目的，发明人提供了如下技术方案：
5.一种风湿性疾病并发肺炎风险判断设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序系统；所述处理器执行所述计算机程序系统，输出判断结果，包括肺炎发生风险的判断方法、患者罹患肺炎风险高低，并展示给使用者。
6.所述计算机程序系统包括如下模块：
7.(1)数据收集表设计模块，通过文献学习，设计与风湿性疾病并发肺炎预测相关的数据收集表；
8.(2)数据录入模块，收集和录入相关患者的疾病数据，包括疾病种类、患者标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案；
9.(3)数据预处理模块，对录入的所有数据进行预处理，构建风湿性疾病数据库，包括系统性红斑狼疮数据库、原发性血管炎数据库和类风湿关节炎数据库；
10.所述数据预处理模块中预处理步骤具体为：
11.步骤一：获取数据录入模块中风湿性疾病患者的疾病种类、患者标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案；
12.步骤二：根据步骤一得到的所有数据，整理出所有的预测变量和预测变量均值；
13.步骤三：确定风湿性疾病患者有无发生肺炎；
14.步骤四：对所有风湿性疾病患者进行分类，保存至各个疾病数据库。
15.所述预测变量包括连续变量和分类变量；所述连续变量包括患者的年龄、实验室检查指标和用药情况；其中，所述实验室检查指标包括白细胞、淋巴细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板、血沉、c反应蛋白、尿蛋白、尿隐血、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素c、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、cd3
+
t淋巴细胞计数、cd4
+
t淋巴细胞计数、cd8
+
t淋巴细胞计数；所述的用药情况包括糖皮质激素剂量；
16.所述分类变量包括性别、是否激素冲击治疗、是否使用免疫抑制剂；所述免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢霉素a、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和贝利尤单抗。
17.所述预测变量还包括不同疾病类型特有的预测变量；
18.所述不同疾病类型特有的预测变量为：系统性红斑狼疮疾病特有的预测变量为系统性红斑狼疮疾病严重活动指数、补体c3、补体c4；原发性血管炎疾病特有的预测变量为ige、嗜酸性粒细胞计数；类风湿关节炎疾病特有的预测变量为有无吸烟、类风湿因子值、抗环瓜氨酸抗体值。
19.(4)数据集构建模块，分别对各个数据库的所有数据进行数据清理、数据集成和数据变换，得到样本数据集；所述的样本数据集根据患者标签分为肺炎组和非肺炎组；
20.所述数据清理的方法为：对存在缺失数据多的变量，采用多重插补法和平均数填补法进行填补，其中采用预测变量均值进行插补；对存在缺失数据少且缺失数据是随机出现的变量，则对缺失数据进行删除；
21.数据集成的方法为：将数据清理后的所有数据合并汇总到合成表中；
22.数据变换的方法为：将所述合成表中的各变量属性的值转换成数据挖掘的形式，并分别对所有属性的特点进行规格化处理和编码；
23.所述肺炎组还可以根据病原体进行细分，包括鲍曼不动杆菌肺炎、肺孢子菌肺炎、曲霉菌肺炎、巨细胞病毒肺炎。
24.(5)风险因素判断模块，对样本数据集分组进行因素分析，并结合临床相关性，经输入法采用cox回归法筛选风险因素并建立预测模型；
25.所述风险因素判断模块包括单因素分析和多因素分析：
26.单因素分析将肺炎发生相关的因素与是否发生肺炎进行t检验和/或卡方检验；将关联性较强的因素，即p《0.05的因素，结合临床相关性，作为备选变量；
27.多因素分析将备选变量作为自变量，是否发生肺炎作为因变量，采用输入法进行cox回归，确定影响肺炎发生的风险因素，建立疾病风险预测方法。
28.(6)风险因素评价模块，利用风险因素绘制roc曲线，根据auc值评价风险因素预测肺炎发生的可靠性，以及风险因素的最佳截断值；
29.所述风险因素评价模块的程序如下：
30.步骤一：利用风险因素绘制roc曲线，根据auc值评价风险因素预测肺炎发生的可靠性，auc》0.7时提示危险因素预测性能好；
31.步骤二：计算风险因素的最佳截断值，评估取值高于最佳截断值预测疾病的敏感性和特异性；
32.步骤三：比较合并危险因素患者与未合并危险因素患者的肺炎发生率，p＜0.05时
提示合并危险因素患者肺炎发生风险显著升高。
33.(7)患病风险判断模块，输入风湿性疾病患者风险因素信息，制作肺炎风险列线图，判断患者罹患肺炎风险高低。
34.所述列线图是将风险因素判断模块构建的预测模型转变为可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性。
35.进一步的，所述的设备还包括建议信息提示模块，即根据患病风险高低提示是否需要采取预防措施，及相关建议措施。
36.进一步的，所述的风湿性疾病并发肺炎风险判断设备在系统性红斑狼疮患者并发肺孢子菌肺炎的风险预测中的应用。
37.区别于现有技术，上述技术方案的有益效果在于：
38.(1)本方法可以从多种因素中，快速高效识别影响风湿性疾病并发肺炎发生的关键因素，尤其是重症肺炎，从而辅助临床判断。
39.(2)建立的风险模型敏感性和特异性高，预测效果好，可以协助医护人员快速、高效的评估患者发病风险，及时采取预防措施，有效降低疾病发生率。
附图说明
40.图1为具体实施方式所述的风湿性疾病并发肺炎风险判断设备的工作模块。
41.图2为具体实施方式所述的预测肺孢子菌肺炎发生的roc曲线。
42.图3为具体实施方式所述的不同危险因素组患儿累积无肺孢子菌肺炎事件发生率的比较。
43.图4为具体实施方式所述的系统性红斑狼疮患儿并发肺孢子菌肺炎的风险预测设备实验效果图。
具体实施方式
44.为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图详予说明。
45.实施例1
46.风湿性疾病并发肺炎风险判断设备(图1)，包括存储器和处理器。
47.1存储器
48.存储器存储有计算机程序系统，包括如下模块：
49.1.1数据表设计模块
50.用于通过文献学习，设计与疾病预测相关的数据收集表。
51.1.2数据录入模块
52.用于收集和录入疾病数据，包括疾病种类、患者标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案。
53.1.3数据预处理模块
54.对录入的所有数据进行预处理后，构建疾病数据库，疾病数据库包括系统性红斑狼疮数据库、原发性血管炎数据库和类风湿关节炎数据库。
55.预处理步骤具体为：
56.步骤一：获取所有风湿性疾病患者的疾病种类、患者标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案。
57.步骤二：根据步骤一得到的所有数据，抽象出所有的预测变量和预测变量均值。
58.预测变量包括连续变量和分类变量。
59.连续变量包括患者的年龄、实验室检查指标和用药情况。
60.实验室检查指标为白细胞、淋巴细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板、血沉、c反应蛋白、尿蛋白、尿隐血、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素c、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、cd3
+
t淋巴细胞计数、cd4
+
t淋巴细胞计数、cd8
+
t淋巴细胞计数；用药情况为糖皮质激素剂量。
61.分类变量为性别、是否激素冲击治疗、是否使用免疫抑制剂；免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢霉素a、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和贝利尤单抗。
62.预测变量还包括不同疾病特有的预测变量。
63.系统性红斑狼疮疾病特有的预测变量为系统性红斑狼疮疾病严重活动指数、补体c3、补体c4；原发性血管炎疾病特有的预测变量为ige、嗜酸性粒细胞计数；类风湿关节炎疾病特有的预测变量为有无吸烟、类风湿因子值、抗环瓜氨酸抗体值。
64.步骤三：确定风湿性疾病患者有无发生肺炎。
65.步骤四：对所有风湿性疾病患者进行分类，保存至各个疾病数据库。
66.1.4数据集构建模块
67.对各个数据库的所有数据进行数据清理、数据集成和数据变换，得到样本数据集。样本数据集根据患者标签分为肺炎组和非肺炎组。肺炎组根据病原体还可以再分为鲍曼不动杆菌肺炎组、肺孢子菌肺炎组、曲霉菌肺炎组、巨细胞病毒肺炎组和其他肺炎组。
68.数据清理的方法为：对存在缺失数据多的变量，采用多重插补法和平均数填补法进行填补，其中采用预测变量均值进行插补；对存在缺失数据少且缺失数据是随机出现的变量，则对缺失数据进行删除；
69.数据集成的方法为：将电子病历数据中所有数据表的数据合并到合成表中；
70.数据变换的方法为：将所述合成表中的各变量属性的值转换成数据挖掘的形式，并分别对所有属性的特点进行规格化处理和编码。
71.1.5风险因素判断模块
72.用于对样本数据集分组进行因素分析，并结合临床相关性，经输入法采用cox回归法筛选风险因素并建立预测模型。
73.风险因素判断模块包括单因素分析和多因素分析。
74.单因素分析为肺炎发生相关的因素与是否发生肺炎进行t检验和/或卡方检验；将关联性较强的因素，即p《0.05的因素，结合临床相关性，作为备选变量；
75.多因素分析为将备选变量作为自变量，是否发生肺炎作为因变量，采用输入法进行cox回归，确定影响肺炎发生的风险因素。
76.1.6风险因素评价模块
77.利用风险因素绘制roc曲线，根据auc值评价风险因素预测肺炎发生的可靠性，以及风险因素的最佳截断值。程序如下：
78.步骤一：利用风险因素绘制roc曲线，根据auc值评价风险因素预测肺炎发生的可
靠性，auc》0.7时提示危险因素预测性能好；
79.步骤二：计算风险因素的最佳截断值，评估取值高于最佳截断值预测疾病的敏感性和特异性；
80.步骤三：比较合并危险因素患者与未合并危险因素患者的肺炎发生率，p＜0.05时提示合并危险因素患者肺炎发生风险显著升高。
81.1.7患病风险判断模块
82.输入风湿性疾病患者风险因素信息，制作肺炎风险列线图，判断患者罹患肺炎风险高低。
83.列线图是根据预测模型中各个影响因素对结局变量的贡献程度，给每个影响因素的每个取值水平进行赋分，然后再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，从而计算出某个个体结局事件的预测值。
84.1.8建议信息提示模块(选配)
85.根据风险高低提示是否需要采取预防措施，及相关建议措施。
86.2处理器
87.处理器执行存储器中的计算机程序系统，输出判断结果，包括肺炎发生风险的判断方法、患者罹患肺炎风险高低，并展示给使用者。
88.本设备可以对风湿性疾病并发肺炎的患病风险进行预测，辅助医护人员判断疾病风险，并尽早采取预防措施，降低并发症的发生。
89.实施例2
90.系统性红斑狼疮患者并发肺孢子菌肺炎的风险判断设备，包括存储器和处理器。存储器存储有计算机程序系统；处理器执行计算机程序系统，输出判断结果，包括患病风险的判断方法、系统性红斑狼疮患者罹患肺炎风险的高低，并展示给使用者。
91.1数据收集表设计模块
92.通过文献学习，设计与系统性红斑狼疮并发肺孢子菌肺炎预测相关的数据收集表。
93.2数据录入模块
94.收集和录入系统性红斑狼疮患者的疾病数据，包括疾病种类、患者标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案。
95.3数据预处理模块
96.调取系统性红斑狼疮数据库资料，共91例次长期使用大剂量糖皮质激素(泼尼松≥20mg/d或等效剂量的其他糖皮质激素，时间》4周)系统性红斑狼疮患儿，其中14例次患儿被诊断为肺孢子菌肺炎，57例次患儿未罹患肺孢子菌肺炎，获得患儿标签、一般信息、临床表现、检验检查和治疗方案。
97.将得到的所有数据，抽象出预测变量和预测变量均值，有无发生肺孢子菌肺炎的结局事件。
98.预测变量包括连续变量和分类变量。连续变量包括系统性红斑狼疮患儿的年龄、24个实验室检查指标和糖皮质激素剂量。实验室检查指标包括白细胞、淋巴细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板、血沉、c反应蛋白、尿蛋白、尿隐血、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素c、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、补体c3、补体c4、cd3
+
t淋巴细胞计数、cd4
+
t淋巴细胞计数、cd8
+
t淋巴细胞计数。
99.分类变量包括性别、是否激素冲击治疗、是否使用免疫抑制剂、是否预防使用复方磺胺甲噁唑。其中，免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢霉素a、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔单抗和贝利尤单抗。
100.预测变量还包括系统性红斑狼疮疾病特有的预测变量，即系统性红斑狼疮疾病严重活动指数、是否再次大剂量激素治疗。
101.4数据集构建模块
102.对系统性红斑狼疮数据库的所有数据进行数据清理、数据集成和数据变换，得到样本数据集。样本数据集根据患儿标签分为肺孢子菌肺炎组(pjp组，n＝14)和非肺孢子菌肺炎组(非pjp组，n＝57)。
103.pjp是否发生的评判标准分为确诊标准和拟诊标准。pjp确诊参照2020年艾滋病机会性感染课题组发布的《艾滋病合并肺孢子菌肺炎临床诊疗的专家共识》，确诊主要依赖从组织、肺泡灌洗液、痰液等标本中找到pj病原学依据。pjp拟诊参照2016年欧洲白血病感染会议发布的《非hiv感染血液病患者耶氏肺孢子菌肺炎的治疗》中pjp拟诊标准：1)高危患者；2)伴有以下临床症状和体征：呼吸困难和/或咳嗽、发热(偶尔可缺如)、低氧血症(偶尔可缺如)、胸痛(罕见，气胸所致)；3)放射学改变符合pjp(首选胸部ct扫描)；4)伴有或不伴有原因未明的血清ldh升高。
104.5风险因素判断模块
105.5.1单因素分析
106.通过比较pjp组和非pjp组间临床资料的差异，筛选出可能的肺孢子菌肺炎风险因素(见表1)。
107.单因素分析结果显示：年龄[(12.6
±
0.5)vs.(10.9
±
0.3)岁，p＝0.024]、再次大剂量激素治疗(50.0％vs.19.3％，p＝0.018)、入院时淋巴细胞计数[1.0(0.2，1.8)vs.1.5(0.8，2.1)
×
109个/l，p＝0.045]、肌酐[131.5(79.6，197.3)vs.57.2(44.0，91.0)μmol/l，p＝0.001]、最低淋巴细胞计数[0.4(0.2，0.6)vs.0.9(0.6，1.3)
×
109个/l，p《0.001]、使用环磷酰胺(64.3％vs.35.1％，p＝0.046)在肺孢子菌肺炎组和非肺孢子菌肺炎组间差异有统计学意义；其他指标在肺孢子菌肺炎组与非肺孢子菌肺炎组间差异无统计学意义(p值均》0.05)。
[0108]
表1 sle患儿并发pjp的风险因素分析
[0109]
[0110][0111]
注：sle，系统性红斑狼疮；pjp，耶氏肺孢子菌肺炎；sledai，sle疾病活动指数；ctx，环磷酰胺；mmf，霉酚酸酯；tac，他克莫司；cya，环孢霉素a；*p《0.05。
[0112]
5.2多因素分析
[0113]
为了控制混杂因素，将上述单因素分析中p《0.05的变量(年龄、再次大剂量激素治疗、入院时淋巴细胞计数、肌酐、最低淋巴细胞计数、使用环磷酰胺)和既往成人系统性红斑狼疮研究中提示的肺孢子菌肺炎风险因素(高系统性红斑狼疮疾病活动指数、使用大剂量糖皮质激素)作为自变量纳入cox比例风险回归(见表2)。
[0114]
多因素分析结果显示：肌酐(hr＝1.009，95％ci1.002～1.017，p＝0.015)和最低淋巴细胞计数(hr＝0.007，95％ci0.000～0.379，p＝0.015)是影响pjp发生风险的独立风
险因素。根据多因素cox回归模型分析结果拟合判断sle患儿并发pjp风险的函数模型：
[0115]
h(t，x)＝h0(t)exp(0.009x
1-4.932x2)
[0116]
式中，h(t，x)是t时刻具有协变量x的系统性红斑狼疮患儿并发肺孢子菌肺炎的风险；h0(t)是基准风险函数；x1为肌酐，x2为最低淋巴细胞计数。h(t，x)函数值越大，疾病发生风险越高；函数值越小，疾病发生风险越小。
[0117]
表2 pjp风险因素的多因素cox分析
[0118][0119][0120]
注：pjp，耶氏肺孢子菌肺炎；sledai，sle疾病活动指数；ctx，环磷酰胺；wald，瓦尔德；hr，风险比；ci，置信区间；*p《0.05。
[0121]
6风险因素评价模块
[0122]
采用roc曲线对独立风险因素(肌酐、最低淋巴细胞计数)进行分析，通过auc值评估独立风险因素对pjp发生的预测价值，约登指数取最大值时得出相应的最佳截断值，计算该截断值用于预测pjp发生的敏感性和特异性。
[0123]
roc曲线显示肌酐(见图2a)、最低淋巴细胞计数(见图2b)、肌酐联合最低淋巴细胞计数(见图2c)的auc值分别为0.786(95％ci0.647～0.925，p＝0.001)、0.883(95％ci0.802～0.964，p《0.001)、0.934(95％ci0.870～0.997，p《0.001)。肌酐、最低淋巴细胞计数的最佳截断值分别为72.5μmol/l和0.6
×
109个/l；当肌酐》72.5μmol/l、最低淋巴细胞计数《0.6
×
109个/l、肌酐》72.5μmol/l联合最低淋巴细胞计数《0.6
×
109个/l时用于预测肺孢子菌肺
炎发生的敏感性和特异性分别为85.7％和63.2％、100.0％和87.2％、78.6％和96.5％(见表3)。
[0124]
表3肌酐、最低淋巴细胞计数、两者联合预测pjp发生的价值
[0125][0126]
注：auc，曲线下面积；ci，置信区间。
[0127]
进一步的，评估系统性红斑狼疮患儿合并风险因素对肺孢子菌肺炎发生率的影响，根据风险因素“肌酐》72.5μmol/l、最低淋巴细胞计数《0.6
×
109个/l”将71例次患儿分为3组：合并两个危险因素组(n＝18)、合并一个危险因素组(n＝27)和没有合并危险因素组(n＝26)。
[0128]
结果(见表4)提示：“合并一个危险因素组”患儿与“没有合并危险因素组”患儿肺孢子菌肺炎发生率无明显差别(rr＝4.821，95％ci0.242～95.882，p＝0.491)；“合并两个危险因素组”患儿肺孢子菌肺炎发生率显著高于“没有合并危险因素组”患儿(rr＝35.526，95％ci2.237～564.209，p《0.001)。k-m生存曲线(见图3)显示“没有合并危险因素组”患儿的累积无pjp事件发生率显著高于“合并两个危险因素组”患儿(p《0.001)，而与“合并一个危险因素组”患儿间差异无统计学意义(p＝0.157)。
[0129]
表4不同危险因素组患儿的pjp发生率比较
[0130][0131]
注：pjp，耶氏肺孢子菌肺炎；rr，相对危险度；ci，置信区间；*p《0.05。
[0132]
7患病风险判断模块
[0133]
制作系统性红斑狼疮患儿并发肺孢子菌肺炎的风险列线图(见图4)，即根据预测模型中各个影响因素对肺孢子菌肺炎是否发生的贡献程度，给每个影响因素的每个取值水平进行赋分，然后再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，从而计算出某个系统性红斑狼疮患儿发生肺孢子菌肺炎的预测值。
[0134]
假设系统性红斑狼疮患儿具有以下特征：年龄15岁、否认再次大剂量激素治疗、sledai为20分、入院时淋巴细胞计数为6
×
109个/l、肌酐为200μmol/l、最低淋巴细胞计数为0.4
×
109个/l、糖皮质激素初始剂量为50mg/d、否认使用ctx，根据列线图来计算患儿每个特征的得分：年龄15岁(10分)、否认再次大剂量激素治疗(0分)、sledai为20分(0.3分)、
入院时淋巴细胞计数为6
×
109个/l(10分)、肌酐为200μmol/l(10分)、最低淋巴细胞计数为0.4
×
109个/l(90分)、糖皮质激素初始剂量为50mg/d(10分)、否认使用ctx(0分)，则总得分为130.3分。患儿的1年无肺孢子菌肺炎事件为《5％，即发生肺孢子菌肺炎的概率》95％。
[0135]
8建议信息提示模块
[0136]
根据列线图所预测肺孢子菌肺炎发生概率，评估是否需要采取预防措施。当系统性红斑狼疮患儿发生肺孢子菌肺炎概率》70％，建议使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎。
[0137]
9结果输出
[0138]
(1)患病风险的判断方法：当肌酐》72.5μmol/l且最低淋巴细胞计数《0.6
×
109个/l时，提示系统性红斑狼疮患儿并发肺孢子菌肺炎风险升高；
[0139]
(2)患儿列线图；
[0140]
(3)患儿发生肺孢子菌肺炎的概率；
[0141]
(4)预防措施建议。
[0142]
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。