治疗鼻咽癌的喹啉衍生物的制作方法

治疗鼻咽癌的喹啉衍生物
1.本技术是申请号为201980016198.3(国际申请号为pct/cn2019/077244)、申请日为2019年03月07日、发明名称为“治疗鼻咽癌的喹啉衍生物”的中国专利申请的分案申请。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求于2018年03月14日向中国国家知识产权局提交的第201810206825.7号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
4.本发明属于医药技术领域，具体涉及喹啉衍生物用于治疗鼻咽癌的用途。


背景技术：

5.鼻咽癌是发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，是中国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。世界卫生组织(who)将鼻咽癌分为2型：角化鳞状细胞癌、非角化癌(包括分化型、未分化型)，其间最重要的区别在于是否存在明显的角化证据，前者角化明显，多见于老年人，与eb病毒感染关系不密切，后者占鼻咽癌大多数，无明显角化，它们(尤其是未分化型)与eb病毒感染密切相关。在非角化癌中，分化型的癌细胞境界清楚，呈多层或铺砌状排列，而未分化型的癌细胞境界不清，呈合体状，有些则呈梭形，非角化癌(尤其是未分化型)常见丰富的淋巴细胞浸润。在中国，鼻咽癌常被分为原位癌和浸润癌两大类，浸润癌包括5个亚型：微小浸润癌、鳞状细胞癌(高、中、低分化)、腺癌(高、中、低分化)、泡状核细胞癌、未分化癌。
6.陈斯泽等在“nlk表达在鼻咽癌中的诊断意义及作用研究”一文中指出，鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性，放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌，病程较晚以及放疗后复发的病例，手术切除和化学药物治疗亦属于不可缺少的手段。由于鼻咽部构成复杂,发病部位较深且隐蔽，增加了治疗难度，同时缺乏个体化特异性治疗方式和药物，治疗方式较为单一，因此对鼻咽癌的治疗效果仍旧不佳，5年生存率始终不高。


技术实现要素：

7.一方面，本发明提供了一种治疗鼻咽癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
8.式(i)化合物的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
[0009][0010]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种治疗鼻咽部的角化鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0011]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种治疗非角化鼻咽癌的方法，所述非角化鼻咽癌包括分化型或未分化型，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0012]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种治疗原位型鼻咽癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种治疗浸润型鼻咽癌的方法，所述浸润型鼻咽癌包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、微小浸润癌、泡状细胞核癌或未分化鼻咽癌，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0014]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种治疗晚期和/或转移性鼻咽癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一些具体的实施方案中，所述晚期和/或转移性鼻咽癌转移至颈部淋巴、脾脏和/或肺。在本发明的一些具体的实施方案中，所述鼻咽癌不能手术切除。在本发明的一些具体的实施方案中，所述鼻咽癌的患者既往已接受过化疗、单抗治疗和/或放疗；在本发明的一些优选实施方案中，所述鼻咽癌的患者既往接受过化疗、单抗治疗和/或放疗后疾病发生进展；在本发明的一些更优选实施方案中，所述鼻咽癌的患者既往已接受过的化疗剂包括吉西他滨、卡培他滨、顺铂、洛铂、奈达铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、多西他赛和/或环磷酰胺；所述鼻咽癌的患者既往已接受过的单抗治疗剂包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗和/或shr-1210。
[0015]
在本发明的一些具体实施方案中，提供了一种预防和/或治疗鼻咽癌复发的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。化合物(i)可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物(i)的游离碱形式。例如，化合物(i)的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
[0016]
在本发明的一些具体实施方案中，以化合物(i)的盐酸盐的形式给药。在一些具体的实施方案中，以化合物(i)的一盐酸盐或二盐酸盐的形式给药。在一些具体的实施方案中，以化合物(i)的盐酸盐的晶体形式给药。在一些具体的实施方案中，以化合物(i)的二盐酸盐的晶体形式给药。
[0017]
式(i)化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于：
口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。在一些具体的实施方案中，通过口服给药,具体剂型包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
[0018]
在本发明的一些具体实施方案中，给予患者的日剂量可为2毫克至20毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为5毫克至20毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为10毫克至16毫克；在本发明的一些具体实施方案中，给予患者的日剂量为10毫克至14毫克；在一些具体的实施方案中，给予患者的日剂量为8毫克、10毫克、12毫克、14毫克或16毫克。
[0019]
在上述治疗方法中，可以单剂量或多剂量每日一次或多次给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一些具体实施方案中，每天一次给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0020]
给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。优选的，以间隔给药的方式给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐，所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐。例如，在给药期内每天给予式(i)化合物或其药学上可接受的盐。然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5-5，优选2:0.5-3，进一步优选2:0.5-2，更优选2:0.5-1。
[0021]
在一些具体的实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此以连续给药14天停药14天的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0022]
在一些具体的实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此以连续给药14天停药7天的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0023]
在一些具体的实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些具体的实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此以连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0024]
在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予鼻咽癌患者的。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与其他抗肿瘤药物同时或依照次序给予鼻咽癌患者。在一些实施方案中，其他抗肿瘤药物包括但不限于烷化剂、铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽醌类抗肿瘤抗生素、紫杉烷类化合物或单抗类抗癌药物。
[0025]
另一方面，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗鼻咽癌的药物组合物中的用途。
[0026]
再一方面，本发明提供了一种治疗鼻咽癌的药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0027]
再一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗鼻咽癌的说明书。
[0028]
除非另有说明，为本技术的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。“患者”是指哺乳动物，优选人。
[0029]“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
[0030]“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
[0031]“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。
[0032]“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
[0033]
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
[0034]
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
[0035]“cr”是指完全缓解，具体指肿瘤的靶病灶小时，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
[0036]“pr”是指部分缓解，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平减少30％以上，至少维持4周。
[0037]“pd”是指疾病进展，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平增加20％以上。
[0038]“sd”是指疾病稳定，具体指肿瘤的靶病灶减少程度没达到pr水平，增加的程度也没达到pd水平，介于两者之间。
[0039]“qd”是指每天服药一次。
[0040]“晚期”包括“局部晚期”。
具体实施方式
[0041]
实施例1
[0042]
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐
[0043][0044]
参照wo2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。
[0045]
实施例2
[0046]
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(实施例1化合物)的胶囊的制备
[0047][0048]
将实施例1化合物粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
[0049]
对于化合物i的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
[0050]
实施例3
[0051]
入组患者筛选：
[0052]
1)经病理学或细胞学明确诊断的鼻咽癌；
[0053]
2)具有可测量病灶(按recist 1.1标准)；
[0054]
3)缺乏有效的常规治疗方法或经常规治疗失败或复发者；
[0055]
4)体重指数(bmi)满足：20≤bmi≤25；
[0056]
5)18≤年龄≤70；ecog评分0～1分；预期生存时间超过3个月；
[0057]
6)主要器官功能正常；
[0058]
7)女性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器[iud]，避孕套)；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；
[0059]
8)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
[0060]
治疗方案：
[0061]
在放疗期间或经放疗后，采用实施例1化合物的胶囊对患者12mg qd治疗，连续用药2周停药1周后，并继续以用药2周停药1周为一个周期持续给药，定期对靶病灶进行评价，并根据评价结果结束治疗方案。
[0062]
实施例4对鼻咽癌的疗效
[0063]
53岁男性患者，2014年11月19日经鼻咽镜检查活检确诊为鼻咽未分化型非角化型癌，2014年11月29日，鼻咽mri提示双侧颌、下颈部见多发肿大淋巴结影。
[0064]
2014年12月16日至2015年1月26日给予紫杉醇+顺铂+5-氟脲嘧啶，诱导化疗3周期，化疗顺利，2015年2月25日至2015年4月，鼻咽部给予68gy剂量，左颈部、右颈部淋巴结70gy，共30次放疗，同期给予西妥昔单抗+顺铂化疗，随后定期复查，病情稳定。
[0065]
2015年11月20日pet/ct显示鼻咽癌放疗后脾脏转移，疾病进展。2016年1月8日根据ebv-dna结果，考虑鼻咽癌复发，2016年1月27日至2016年5月27日，患者经知情同意后入组ml29153临床试验，给予多西他赛+环磷酰胺+贝伐珠单抗6周期，化疗顺利，期间出现骨髓抑制等不良反应，对症处理后缓解。
[0066]
2016年6月至2017年7月给予贝伐珠单抗14周期，期间复查肿瘤稳定，后复查提示腹主动脉旁见多发淋巴结，评价pd。
[0067]
随后患者开始每日一次口服12mg的实施例1化合物的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。治疗2周期时，增强ct显示腹主动脉左前淋巴结、腹主动脉右前方淋巴结较前略变小，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为12mm，较基线缩小7mm。治疗4周期时，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为10mm，较基线缩小9mm。治疗8个周期时，靶病灶总和为9mm，较基线缩小10mm。
[0068]
服用实施例1化合物的胶囊期间，出现3度高血压，经药物治疗和降剂量措施后高血压症状得到缓解。
[0069]
实施例5对鼻咽癌的疗效
[0070]
58岁女性患者，2012年2月经pet-ct提示鼻咽癌，活检病理会诊为未分化型非角化性癌，ct显示右咽后淋巴结、右颈部ii区淋巴结、右中肺结节转移。
[0071]
2012年4月18日至2012年8月22日给予吉西他滨+顺铂，化疗6周期，最佳疗效pr，2016年4月21日复查ct提示肺肿块增大、腋窝淋巴结增大，疾病进展。
[0072]
2016年6月16日至2016年10月18日给予多西他赛+环磷酰胺，化疗6周期，最佳疗效pr，服药期间出现3度白细胞下降，2度血小板下降，低热症状，给予相应治疗后好转。2017年2月10日复查ct提示疾病进展。
[0073]
2017年3月2日患者开始每日一次口服12mg的实施例1化合物的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2017年4月12日治疗2个周期，增强ct显示右肺中叶结节较前变小，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为30mm，较基线缩小17mm。继续给予实施例1化合物的胶囊治疗。
[0074]
2017年5月22日化疗4周期，增强ct显示右肺中叶结节较前略变小，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为28mm，较基线缩小19mm。继续给予实施例1化合物的胶囊治疗。2017年7月3日治疗6周期，增强ct显示右肺中叶结节较前略变小，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为24mm，较基线缩小23mm。继续给予实施例1化合物的胶囊治疗。2017年8月14日至2017年
11月6日治疗12周期，增强ct显示右肺中叶结节较前无变化，按recist1.1评价为pr，疗效评估期结果的靶病灶总和为24mm，较基线缩小23mm。2018年1月29日化疗16周期，增强ct显示右肺中叶结节较前无变化，按recist1.1评价为pr，疗效评估期结果的靶病灶总和为23mm，较基线缩小24mm。
[0075]
实施例6对鼻咽癌的疗效
[0076]
44岁男性患者，经鼻咽镜检查活检确诊为鼻咽未分化型非角化型癌，鼻咽+颈部mri提示右侧劲动脉鞘、颈深部多发淋巴结肿大和转移。
[0077]
随后给予多西他赛+顺铂+卡培他滨，联合化疗3周期，最佳疗效pr，期间不良反应轻。化疗结束1个月后再进行imrt精准放疗，剂量为gtv 70gy/33f，gtvnd(r/l)66gy/33f，ctv 62gy/33f，同时期给予顺铂，化疗2周期后病情稳定，定期复查。
[0078]
后复查ct，双肺散在多个结节，提示病情进展，经肺肿物穿刺病理结果确诊鼻咽癌未分化型非角化性癌放化疗后肺转移iv期。给予吉西他滨+顺铂+shr-1210，联合化疗6周期，最佳疗效pr，化疗后后出现ii度白细胞减少，进行升白细胞治疗后好转。随后继续给予吉西他滨+顺铂+shr-1210，联合化疗8周期，最佳疗效pr，后疗效评估疾病进展(pd)。
[0079]
3个月后患者开始每日一次口服12mg的实施例1化合物的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。治疗2个周期时，增强ct显示右下支气管旁淋巴结、右下肺结节和右肾上腺结节较前略减小，按recist1.1评价为sd，靶病灶总和为47mm，较基线缩小18mm。继续给予实施例1化合物的胶囊治疗。治疗4周期时，增强ct显示右下支气管旁淋巴结、右下肺结节和右肾上腺结节较前略减小，按recist1.1评价为pr，靶病灶总和为42mm，较基线缩小23mm。
[0080]
在服用实施例1化合物的胶囊期间先后发生2度和3度高血压，同期服用降压药，并依次将服药剂量为10mg，8mg，症状缓解。