本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片及其制备方法。
背景技术：
1、沙芬酰胺（safinamide）由意大利制药公司newron和赞邦（zambon）共同研发。商品名xadago，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现“关闭”状态的帕金森（pd）患者，作为第3代mao-b抑制剂，沙芬酰胺对mao-b的抑制作用选择性比司来吉兰或雷沙吉兰强而且可逆，因此副作用更小[1]，也是近十几年来首个被批准的抗pd新药。帕金森（pd）的临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。此外，帕金森（pd）患者会因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。
2、本技术在特定条件下，将甲磺酸沙芬酰胺与粘合剂配制成溶液使用流化床喷至空白微丸上制成载药颗粒，进一步将含有羟丙甲纤维素的包衣液喷至载药颗粒上进行包衣，将制得的颗粒与其他辅料混合均匀压片。从而达到既能够掩味改善口感，又能够延缓药物释放，方便患者服用，提高患者顺应性的效果。
技术实现思路
1、本发明提供一种甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片及其制备方法，其特征在于通过包衣技术达到掩味与缓释的效果。其含量合格，崩解迅速，制备工艺简单，适合生产，更具顺应性。
2、本发明所述的甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片，其由20%-60%的甲磺酸沙芬酰胺和40%-80%其他辅料组成，将沙芬酰胺配制成溶液使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒，经二次包衣后压片制成。
3、进一步地，所述空白丸芯为乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯中的一种，优选为微晶纤维素丸芯。
4、进一步地，所述的载药颗粒，可通过药物溶液上药或混悬液上药得到。其溶液中含有黏合剂，如羟丙纤维素、乙基纤维素，如羟丙甲纤维素e4m、羟丙甲纤维素e50lv、羟丙甲纤维素e5lv、羟丙甲纤维素k4m、羟丙甲纤维素k100lv，可提高上药率。
5、进一步地，所述的载药颗粒，其粒径50μm-250μm。
6、进一步地，所述缓释包衣层，使用在上海卡乐康包衣技术有限公司特别定制的欧巴代，可达到减缓药物释放的目的。
7、进一步地，所述甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片含有包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料。其中粘合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种；崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素；润滑剂包括但不局限于滑石粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁；包衣材料包括但不限于乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纤维素。
8、进一步地，所述甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片包含空白丸芯30-50%，甲磺酸沙芬酰胺30-50%，黏合剂0.15-2.0%，缓释包衣层1-20%，崩解剂1-20%，填充剂30-40%，润滑剂0.25-2.0%。
9、进一步地，所述的甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片，其制备方法如下：
10、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
11、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
12、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
13、本发明所述的甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片，按药典崩解时限测定方法进行测定，其崩解时限为20s-30s，符合口崩片要求。含量合格，释放缓慢。
14、 实施例一 组成 百分比 微晶纤维素丸芯 30% 甲磺酸沙芬酰胺 35% 羟丙甲纤维素e5lv 1.0% 纯化水 适量 欧巴代 1.0% 交联聚维酮sh-sl 10 2.0% 微晶纤维素 30% 硬脂酸镁 1.0%
15、制备工艺
16、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
17、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
18、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
19、实施例二 组成 百分比 蔗糖丸芯 32% 甲磺酸沙芬酰胺 35% 羟丙甲纤维素e4m 1.0% 纯化水 适量 欧巴代 1.0% 交联羧甲基纤维素钠 2.0% 微晶纤维素 31% 硬脂富马酸钠 2.0%
20、制备工艺
21、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
22、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
23、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
24、 实施例三 组成 百分比 淀粉丸芯 25% 甲磺酸沙芬酰胺 35% 羟丙甲纤维素k4m 1.0% 纯化水 适量 欧巴代 1.0% 低取代纤维素 3.0% 微晶纤维素 33% 硬脂酸镁 2.0%
25、制备工艺
26、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
27、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
28、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
29、 对比实施例一 组成 百分比 蔗糖丸芯 30% 甲磺酸沙芬酰胺 35% 羟丙甲纤维素e50lv 1.0% 纯化水 适量 尤特奇 1.0% 交联聚维酮sh-sl 10 2.0% 微晶纤维素 30% 硬脂酸镁 1.0%
30、制备工艺
31、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
32、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
33、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
34、对比实施例二 组成 百分比 淀粉丸芯 25% 甲磺酸沙芬酰胺 35% 羟丙甲纤维素k100lv 1.0% 纯化水 适量 尤特奇 1.0% 交联羧甲基纤维素钠 2.0% 微晶纤维素 35% 硬脂酸镁 1.0%
35、制备工艺
36、（1）依次将甲磺酸沙芬酰胺、羟丙甲纤维素搅拌溶解于水中，使用流化床喷在空白丸芯上上药制备载药颗粒。其中保证物料温度25-50℃，喷液速度0.3-1.0rpm，风量15-30m3/h，水分1%-3%；
37、（2）制备缓释层包衣液，慢速搅拌2h，并过80目筛处理，进行包衣。其中保证物料温度35-65℃，喷液速度1.0-5.0rpm，风量15-30m3/h；
38、（3）将包衣完成的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，使用φ7浅凹冲压片。
39、按药典崩解时限与含量测定方法，对上述实施例制备样品进行崩解时限及含量检测以及口感测试，结果如下：
40、 检测项 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 崩解时限（s） 23 27 25 73 67 含量（%） 99.8 100.3 99.7 95.1 98.7 口感 无苦味，无沙砾感 味微苦，可接受，无沙砾感 略有苦味，可接受，稍有沙砾感 略有苦味，可接受，无沙砾感 无苦味，稍有沙砾感
41、 由上述试验结果可以看出，实施例1-3，崩解时限与含量均合格，且口感较好。而对比实施例崩解时限不合格。
42、 按药典测定方法，对上述实施例制备样品在主介质0.1n hcl
43、+2% nacl ph1.2介质100 rpm条件下进行溶出检测，结果如下：
44、 时间（min） 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 15 25.35% 31.91% 22.40% 68.73% 70.39% 30 29.74% 44.32% 25.69% 70.11% 73.64% 45 37.56% 59.41% 30.38% 74.69% 76.52% 60 49.05% 69.57% 40.54% 75.82% 80.37% 120 58.01% 73.70% 58.21% / / 240 65.83% 76.33% 64.97% / / 480 78.14% 77.72% 79.35% / /
45、由上述试验结果可以看出，实施例1-3药物溶出缓慢，而对比实施例1-2药物溶出较快。
46、按药典崩解时限与含量测定方法，将上述实施例所制备的样品分别在40℃，rh75%条件下；25℃，rh 60%条件下放置三个月，对上述样品进行崩解时限及含量检测以及溶出检测，结果如下：
47、加速三月样品崩解时限及含量考察 检测项 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 崩解时限（s） 25 24 27 76 63 含量（%） 99.2 99.7 100.1 94.1 95.6
48、长期三月样品崩解时限及含量考察 检测项 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 崩解时限（s） 21 22 25 73 68 含量（%） 99.7 100.1 99.9 95.2 96.7
49、加速三月样品溶出检测结果 时间（min） 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 15 23.08% 29.20% 23.65% 70.09% 70.27% 30 28.67% 41.17% 26.14% 72.34% 73.28% 45 35.14% 53.51% 30.56% 73.12% 76.11% 60 47.04% 68.53% 43.18% 76.25% 80.21% 120 57.32% 72.21% 55.29% / / 240 63.21% 75.35% 67.45% / / 480 74.29% 77.42% 79.61% / /
50、长期三月样品溶出检测结果 时间（min） 实施例一 实施例二 实施例三 对比实施例一 对比实施例二 15 25.13% 30.88% 21.40% 69.59% 70.48% 30 30.31% 44.46% 26.21% 72.94% 73.36% 45 36.12% 58.57% 30.47% 75.25% 77.03% 60 50.01% 69.22% 41.32% 75.66% 79.81% 120 59.32% 74.03% 57.36% / / 240 64.27% 76.58% 65.90% / / 480 77.73% 77.65% 78.26% / /
51、由上述试验结果可以看出，实施例1-3样品较稳定，而对比实施例1-2在加速条件下含量有所降低。
52、综上所述，本发明所述甲磺酸沙芬酰胺口崩缓释片具有制备工艺简单、崩解迅速、口感良好、药物释放缓慢的特点，极大程度的提高了患者服药的顺应性。
53、上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。