保元汤、保元浸膏、保元固体制剂的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及保元汤、保元浸膏、保元固体制剂的制备方法。


背景技术：

2.保元汤出自明
·
孙志宏编写的《简明医彀》，为国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录》(第一批)中的第71方，具有补气温阳作用，主治正气不足证。
3.目前，经典名方制剂开发要求以基准样品为标准，应用现代生产设备及方法，使所得制剂标准与基准样品标准基本一致，其中汤剂可制成颗粒剂，因此，将保元汤制成保元颗粒是目前针对保元汤新制剂开发的重点方向。
4.经典名方中药复方制剂开发区别于其他现代中成药开发的最关键的点为：开发出的制剂标准必须与基准样品标准基本一致。而由于保元颗粒制剂与保元汤剂剂型不同，在制备方法方面必然存在区别，因此，想要保证保元颗粒与保元汤标准一致非常困难，主要原因为：保元汤加水量较大(第一次加水量为药材质量的36倍)，提取率接近90％，两次提取已基本提取完全，因此标准较高；而保元颗粒制剂制备时若使用大量水提取，在制粒之前的高温浓缩时间会更长，从而易导致保元汤中含有的较多热敏性活性成分，例如人参皂苷等被破坏、分解，药效无法实现与保元汤剂基准样品标准一致。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明的目的在于提供保元汤、保元浸膏、保元固体制剂的制备方法，本发明提供的保元固体制剂与保元汤基准样品质量标准基本一致，溶化性好，生物利用度高，相对传统汤剂方便服用和携带、稳定性更好。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.本发明提供了一种保元汤的制备方法，包括以下步骤：
8.将保元饮片于水中浸泡，得到保元预浸料液；所述保元饮片包括人参饮片、黄芪饮片、肉桂饮片、甘草饮片和生姜饮片；所述水和保元饮片的质量比≤14:1；
9.将所述保元预浸料液进行第一煮沸提取，得到第一保元水提液和保元药渣；
10.将所述保元药渣和水混合进行第二煮沸提取，所述水和保元饮片的质量比≤12:1，得到第二保元水提液；
11.将所述第一保元水提液和第二保元水提液分别进行第一浓缩和第二浓缩，分别得到第一保元浓缩液和第二保元浓缩液；
12.所述第一保元浓缩液和第二保元浓缩液合并得到所述保元汤。
13.优选的，所述浸泡时，所述水和所述保元饮片的质量比为(8～14):1；所述浸泡的时间为30～60min；
14.所述第一煮沸提取包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段；所述升温阶段的蒸汽的压力≤0.2mpa；所述沸腾保温阶段的保温时间为40～50min，蒸汽压力
为0.02～0.08mpa。
15.优选的，所述第二煮沸提取时，所述水与所述保元饮片的质量比为(6～12):1；所述第二煮沸提取包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段；所述升温阶段的蒸汽的压力≤0.2mpa；所述沸腾保温阶段的保温时间为30～40min，蒸汽压力为0.02～0.08mpa。
16.优选的，所述人参饮片、所述黄芪饮片、所述甘草饮片、所述肉桂饮片和所述生姜饮片的质量比为373：746：186：75：(100～300)。
17.优选的，所述第一浓缩和第二浓缩独立地在蒸汽加热的条件下进行；
18.所述第一浓缩和第二浓缩的温度独立地为70～90℃；所述第一浓缩和第二浓缩的真空压力独立地为0.02～0.05mpa；所述第一浓缩和第二浓缩的蒸汽的压力独立地为≤0.06mpa。
19.本发明提供了一种保元浸膏的制备方法，包括以下步骤：
20.将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元汤和糊精的水溶液混合后进行浓缩，得到所述保元浸膏；所述浓缩的温度≤90℃；所述糊精与所述保元汤干膏的质量比为(0.2～0.6):1。
21.优选的，所述浓缩在蒸汽加热的条件下进行；
22.所述浓缩的温度为70～90℃；所述浓缩的真空压力为0.02～0.05mpa；所述浓缩的蒸汽的压力≤0.06mpa。
23.本发明提供了一种保元固体制剂的制备方法，所述固体制剂包括干粉剂或颗粒剂，所述干粉剂的制备方法包括以下步骤：将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元浸膏进行真空干燥，得到所述保元干粉剂；
24.所述颗粒剂的制备方法包括以下步骤：将所述保元干粉剂干法制粒，得到所述保元颗粒剂。
25.优选的，所述真空干燥为真空带式干燥；所述真空带式干燥的工作参数包括：进料温度为75～85℃；进料速度为8～20l/h；履带运行速度为15
±
5cm/min，布料电机转速为35～45r/min，摆臂角度为70～85
°
；加热温区依次为：一区95
±
5℃、二区96
±
5℃和三区96
±
5℃；真空度为-0.10～-0.09mpa；冷却温度为20～30℃；
26.所述干法制粒在制粒机中进行，所述干法制粒的工作参数包括：制粒机的压辊压力为14～18mpa；制粒机的压辊转速为4～8r/min；制粒机的螺旋进料器的垂直转速为22～28r/min；制粒机的螺旋进料器的水平转速为110～130r/min；整粒速度110～140r/min。
27.本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元固体制剂，所述保元固体制剂的干膏率为24～32％；所述保元固体制剂的浸出物为30～60％；以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元固体制剂的人参含量为4～9mg/袋；以黄芪甲苷计，所述保元固体制剂的黄芪含量为0.3～1.5mg/袋；1袋所述保元固体制剂的质量为3.0g。
28.本发明提供了一种保元汤的制备方法，包括以下步骤：将保元饮片于水中浸泡，得到保元预浸料液；所述保元饮片包括人参饮片、黄芪饮片、肉桂饮品、甘草饮品和生姜饮片；所述水和保元饮片的质量比≤14:1；将所述保元预浸料液进行第一煮沸提取，得到第一保元水提液和保元药渣；将所述保元药渣和水混合进行第二煮沸提取，得到第二保元水提液；所述水与保元饮片的质量比≤12:1；将所述第一保元水提液和第二保元水提液分别进行第
一浓缩和第二浓缩，分别得到第一保元浓缩液和第二保元浓缩液；所述第一保元浓缩液和第二保元浓缩液合并得到所述保元汤。本发明提供的保元汤的制备方法综合考量水提与浓缩：合理设计水提的步骤为分两步水提，同时合理设定每步水提时的用水量，将加水量由接近36倍(保元汤传统水提用量)降为14倍以下，在保证保元汤与保元汤基准样品提取效果基本一致的前提下，尽可能提高活性药物成分的提取率；然后，本发明将两步水提得到的保元水提液分别进行浓缩，相较于传统的“合并浓缩”，即传统的中成药浓缩一般为几次提取的提取液合并后浓缩，传统合并浓缩方式降低了总的药液浓度、延长了药液的绝对加热浓缩时间，对热敏性活性药物成分不利，而本发明采用“分次浓缩”，在水提步骤用水量已经大大减小的基础上，使两次水提液中的活性药物成分含量快速达到较高浓度，进一步有效降低了水提液中活性药物成分受热的总时长，有利于保元汤中活性药物成分的保护和保留，避免活性药物成分(如人参皂苷等热敏性活性成分)因高温而破坏。综上，本发明提供的制备方法保证了保元汤与传统保元汤剂基准样品提取效果的一致性，所得保元汤中有效活性成分含量高，药效好。
29.进一步，本发明中，所述浸泡时，所述水和所述保元饮片的质量比为(8～14):1；所述浸泡的时间为30～60min；所述第一煮沸提取包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段；所述升温阶段的蒸汽的压力≤0.2mpa；所述沸腾保温阶段的保温时间为40～50min，所述沸腾保温阶段的蒸汽的压力为0.02～0.08mpa。相较于常规中药提取时为了追求提取率，每遍提取往往1～2个小时，而多提出的往往是一些纤维、淀粉等杂质，有效活性成分提出反而不会增加，甚至长时间加热还可能造成有效活性成分破坏。相较于传统的过度提取、高耗能的提取方式，本发明提供的制备方法在第一次提取加水量适中的基础上，提取时间短、提取效率高(人参皂苷提取率较高)，进一步提高了保元汤产品的质量、药效、降低了生产成本。
30.进一步，本发明中，所述第二煮沸提取时，所述水与所述保元饮片的质量比为(6～12):1；所述第二煮沸提取包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段；所述升温阶段的蒸汽的压力≤0.2mpa；所述沸腾保温阶段的保温时间为30～40min，所述沸腾保温阶段的蒸汽的压力为0.02～0.08mpa。本发明进一步在第二次提取加水量适中的基础上，提取时间短、提取效率高(人参皂苷提取率较高)，进一步提高了保元汤产品的质量、药效、降低了生产成本。
31.进一步的，本发明中，所述第一浓缩和第二浓缩独立地在蒸汽加热的条件下进行；所述第一浓缩和第二浓缩的温度独立地为70～90℃；所述第一浓缩和第二浓缩的真空压力独立地为0.02～0.05mpa；所述第一浓缩和第二浓缩的蒸汽压力独立地为≤0.06mpa。本发明在“分次浓缩”的基础上，采用减压浓缩，温度控制为70～90℃，较传统的常压浓缩方式既能提高蒸发效率，又能减少成分破坏。本发明提供的浓缩方法使指标成分(人参皂苷)破坏率由约6％降低为0％，有效解决了保元汤指标成分人参皂苷类破坏严重的难题。
32.本发明提供了一种保元浸膏的制备方法，包括以下步骤：将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元汤和糊精的水溶液混合后进行浓缩，得到所述保元浸膏；所述浓缩的温度≤90℃；所述糊精与所述保元汤干膏的质量比为(0.2～0.6):1。本发明通过在进一步浓缩之前将保元汤和糊精水溶液混合，通过进一步浓缩过程保证辅料与药液均匀混合，同时以糊精作为药物辅料，能够有效减少粘性大的保元汤在浓缩设备和管道中的残留
而造成的保元汤干膏损失。
33.本发明提供了一种保元固体制剂的制备方法，所述固体制剂包括干粉剂或颗粒剂，所述干粉剂的制备方法包括以下步骤：将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元浸膏进行真空干燥，得到所述保元干粉剂；所述颗粒剂的制备方法包括以下步骤：将所述保元干粉剂干法制粒，得到所述保元颗粒剂。本发明提供的制备方法采用上述技术方案所述的制备方法制备的保元浸膏为原料，保元浸膏中的糊精能够有效避免保元浸膏干燥过程中鼓大泡(因含有较多皂苷类成分)、黏带等造成干膏损失的严重问题；同时，由于保元浸膏中含有人参皂苷等热敏性成分，采用传统高温干燥和喷雾干燥方式易结团且会对人参皂苷等热敏性有效成分造成破环。本发明提供的保元固体制剂的制备方法，采用的干燥方式为真空带式干燥方式，其具有干燥温度低、干燥时间短、损耗少、效率高等优势，所得保元固体制剂在干燥过程中不会发生结团以及对人参皂苷等热敏性成分造成破坏，保元固体制剂中各组分分布均匀，人参皂苷等有效成分含量高，药效好。
34.本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元固体制剂，所述保元固体制剂的干膏率为24～32％；所述保元固体制剂的浸出物为30～60％；以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元固体制剂的人参含量为4～9mg/袋；以黄芪甲苷计，所述保元固体制剂的黄芪含量为0.3～1.5mg/袋；1袋所述保元固体制剂的质量为3.0g。本发明提供的保元固体制剂与保元汤基准样品质量标准一致，且辅料仅含有糊精，简单健康，溶化性好，生物利用度高，相对传统汤剂方便服用和携带、稳定性更好。
附图说明
35.图1为保元颗粒剂的的工艺流程图；
36.图2为保元颗粒剂的hplc对照特征图谱图；
37.图3为保元汤带干粉不同湿度环境下吸湿性考察图；
38.图4为保元颗粒剂中试验证过程损失图。
具体实施方式
39.本发明提供了一种保元汤的制备方法，包括以下步骤：
40.将保元饮片于水中浸泡，得到保元预浸料液；所述保元饮片包括人参饮片、黄芪饮片、肉桂饮片、甘草饮片和生姜饮片；所述水和保元饮片的质量比≤14:1；
41.将所述保元预浸料液进行第一煮沸提取，得到第一保元水提液和保元药渣；
42.将所述保元药渣和水混合进行第二煮沸提取，所述水和保元饮片的质量比≤12:1；得到第二保元水提液；
43.将所述第一保元水提液和第二保元水提液分别进行第一浓缩和第二浓缩，分别得到第一保元浓缩液和第二保元浓缩液；
44.所述第一保元浓缩液和第二保元浓缩液合并得到所述保元汤。
45.在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
46.本发明将保元饮片于水中浸泡，得到保元预浸料液；所述保元饮片包括人参饮片、黄芪饮片、肉桂饮片、甘草饮片和生姜饮片；所述水和保元饮片的质量比≤14:1。
47.在本发明中，人参、肉桂、生姜优选与2020年版《中国药典》中基原一致；所述黄芪基原优选为豆科植物蒙古黄芪astragalus membranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao；所述甘草基原优选为豆科植物甘草glycyrrhizauralensis fisch.。
48.在本发明中，人参饮片、黄芪饮片、甘草饮片、肉桂饮片和生姜饮片的质量比优选为373：746：186：75：(100～300)。
49.在本发明中，所述人参饮片的炮制方法优选为：
①
挑选：取人参原药材，挑出杂质及变质品，大小分档(小档：根中部直径《1.5cm，大档：根中部直径≥1.5cm)。
②
喷洗：水喷洗10～15min。
③
闷润：在5～25℃条件下，小档闷润18～24h，大档闷润48～72h，至内外湿度一致。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度60～70℃，干燥4～5h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
50.在本发明中，所述黄芪饮片的炮制方法优选为：
①
挑选：取黄芪原药材，挑出杂质及变质品。
②
喷洗：水喷洗5～10min。
③
闷润：在5～35℃条件下，闷润18～24h。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度70～80℃，干燥3.5～4h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
51.在本发明中，所述甘草饮片的炮制方法优选为：
①
挑选：取甘草原药材，挑出杂质及变质品，大小分档(小档：根顶端直径《1.0cm，大档：根顶端直径≥1.0cm)。
②
喷洗：水喷洗10～15min。
③
闷润：在5～25℃下，闷润3.5～18h。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度60～70℃，干燥4～5h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
52.在本发明中，所述肉桂饮片的炮制方法优选为：
①
挑选：取肉桂原药材，除去杂质，刮去粗皮。
②
切制：切成宽为15mm的块状。
53.在本发明中，所述生姜饮片的炮制方法优选为：
①
挑选：除去杂质，洗净。
②
切制：用时切成2～4mm的均匀厚片。
54.在本发明中，所述浸泡优选在提取罐中进行。
55.在本发明中，所述浸泡时，所述水和保元饮片的质量比为≤14:1，优选为(8～14):1，更优选为10:1。
56.在本发明中，所述浸泡的温度优选为室温。
57.在本发明中，所述浸泡的时间为30～60min，更优选为50min。
58.得到保元预浸料液后，本发明将所述保元预浸料液进行第一煮沸提取，得到第一保元水提液和保元药渣。
59.在本发明中，所述第一煮沸提取的具体实施过程优选包括：打开所述提取罐的蒸汽阀，用加热蒸汽进行升温，待温度达到90℃时打开提取罐外循环，待温度达到沸腾时开始计时，保持加热蒸汽压力稳定，进行所述第一煮沸提取，所述第一煮沸提取结束后，关闭外循环，放出药液，得到所述第一保元水提液和保元药渣。
60.在本发明中，所述第一煮沸提取优选包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段。
61.在本发明中，所述升温阶段的蒸汽的压力优选为≤0.2mpa。
62.在本发明中，所述沸腾保温阶段的保温时间优选为40～50min，更优选为45min。
63.在本发明中，所述沸腾保温阶段的蒸汽的压力优选为0.02～0.08mpa，更优选为0.05～0.08mpa。
64.在本发明中，所述第一煮沸提取结束后，本发明优选对所述第一煮沸提取得到的第一药液进行后处理，得到所述第一保元水提液。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述第一药液过滤后进行离心分离，得到液体组分进行精滤，得到所述第一保元水提液。在本发明中，所述过滤优选采用120目筛过滤。所述离心分离优选在离心机中进行，所述离心分离的分离速度优选为80l/min，所述离心分离时间优选为每20min排渣一次。在本发明中，所述精滤优选利用板框过滤器进行，所述板框过滤器的滤膜的孔径优选为5～15μm。
65.在本发明中，所述第一保元水提液的相对密度≥1.010。所述第一保元水提液的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述第一保元水提液的相对密度为相对于水的密度。
66.得到保元药渣后，本发明将所述保元药渣和水混合进行第二煮沸提取，得到第二保元水提液；所述水与保元饮片的质量比≤12:1。
67.在本发明中，所述第二煮沸提取时，所述水和保元药渣的质量比优选为(6～12):1，更优选为(7～8):1。
68.在本发明中，所述第二煮沸提取的具体实施过程优选包括：打开所述提取罐的蒸汽阀，用加热蒸汽进行升温，待温度达到90℃时打开提取罐外循环，待温度达到沸腾时开始计时，保持加热蒸汽压力稳定，进行所述第二煮沸提取，所述第二煮沸提取结束后，关闭外循环，放出药液，得到所述第二保元水提液。
69.在本发明中，所述第二煮沸提取优选包括由蒸汽加热的升温阶段和由蒸汽加热的沸腾保温阶段。
70.在本发明中，所述升温阶段的蒸汽的压力优选为≤0.2mpa。
71.在本发明中，所述沸腾保温阶段的保温时间优选为30～40min，更优选为35min。
72.在本发明中，所述沸腾保温阶段的蒸汽的压力优选为0.02～0.08mpa，更优选为0.05～0.08mpa。
73.在本发明中，所述第二煮沸提取结束后，本发明优选对所述第二煮沸提取得到的第二药液进行后处理，得到所述第二保元水提液。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述第二药液过滤后进行离心分离，得到液体组分进行精滤，得到所述第二保元水提液。在本发明中，所述过滤优选采用120目筛过滤。所述离心分离优选在离心机中进行，所述离心分离的分离速度优选为80l/min，所述离心分离时间优选为每20分钟排渣一次。在本发明中，所述精滤优选利用板框过滤器进行，所述板框过滤器的滤膜的孔径优选为5～15μm。
74.在本发明中，所述第二保元水提液的相对密度≥1.002。所述第二保元水提液的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述第二保元水提液的相对密度为相对于水的密度。
75.得到第一保元水提液和第二保元水提液后，本发明将所述第一保元水提液和第二保元水提液分别进行第一浓缩和第二浓缩，分别得到第一保元浓缩液和第二保元浓缩液。
76.在本发明中，所述第一浓缩优选在蒸汽加热的条件下进行。在本发明中，所述第一浓缩的温度优选为70～90℃，更优选为80～90℃，最优选为85℃；所述第一浓缩的真空压力优选为0.02～0.05mpa，更优选为0.04～0.05mpa；所述第一浓缩的加热蒸汽压力优选≤0.09mpa，更优选为0.04～0.09mpa。
77.在本发明中，所述第一保元浓缩液的相对密度优选为≥1.10。所述第一保元浓缩
液的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述第一保元浓缩液的相对密度为相对于水的密度。
78.在本发明中，所述第二浓缩优选在蒸汽加热的条件下进行。在本发明中，所述第二浓缩的温度优选为70～90℃，更优选为80～90℃，最优选为85℃；所述第二浓缩的真空压力优选为0.02～0.05mpa，更优选为0.04～0.05mpa；所述第二浓缩的加热蒸汽压力优选≤0.09mpa，更优选为0.04～0.09mpa。
79.在本发明中，所述第二保元浓缩液的相对密度优选为≥1.10。所述第二保元浓缩液的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述第二保元浓缩液的相对密度为相对于水的密度。
80.得到第一保元浓缩液和第二保元浓缩液后，本发明所述第一保元浓缩液和第二保元浓缩液合并得到所述保元汤。
81.在本发明中，所述保元汤优选保存在储液罐或周转桶中备用。
82.本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元汤，所述保元汤的相对密度≥1.10。所述保元汤的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述保元汤的相对密度为相对于水的密度。
83.在本发明中，以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元汤中人参皂苷折算为人参饮片的质量百分含量优选为≥0.45％。
84.本发明提供了一种保元浸膏的制备方法，包括以下步骤：将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元汤和糊精的水溶液混合后进行浓缩(以下称为第三浓缩)，得到所述保元浸膏；所述第三浓缩的温度≤90℃；所述糊精与所述保元汤干膏的质量比为(0.2～0.6):1。
85.在本发明中，所述糊精的水溶液中，所述糊精和水的质量比优选为1:(2～6)，更优选为1:(2.5～5)。
86.在本发明中，所述第三浓缩优选在单效浓缩器中进行。
87.在本发明中，所述第三浓缩优选在蒸汽加热的条件下进行。在本发明中，所述第三浓缩的温度优选为70～90℃，更优选为80～90℃，最优选为85℃；所述第三浓缩的真空压力优选为0.04～0.07mpa，更优选为0.04～0.06mpa；所述第三浓缩的加热蒸汽压力优选≤0.09mpa，更优选为0.04～0.09mpa。
88.在本发明中，所述保元浸膏的相对密度优选为1.25～1.36。所述保元浸膏的相对密度为20℃条件下的相对密度。在本发明中，所述保元浸膏的相对密度为相对于水的密度。
89.本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元浸膏。
90.在本发明中，以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元浸膏中人参皂苷折算为人参饮片的质量百分含量≥0.25％。
91.本发明提供了一种保元固体制剂的制备方法，所述固体制剂包括干粉剂或颗粒剂，所述干粉剂的制备方法包括以下步骤：将上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元浸膏进行真空干燥，得到所述保元干粉剂；
92.所述颗粒剂的制备方法包括以下步骤：将所述保元干粉剂干法制粒，得到所述保元颗粒剂。
93.在本发明中，所述真空干燥优选为真空带式干燥；所述真空带式干燥的工作参数
优选包括：进料温度优选为75～85℃，更优选为75～83℃；进料速度优选为8～20l/h，更优选为12～16l/h；履带运行速度优选为15
±
5cm/min，更优选为15～16cm/min；布料电机转速优选为40r/min，摆臂角度优选为70～85
°
，更优选为75～80
°
；加热温区依次优选为：一区95
±
5℃、二区96
±
5℃和三区96
±
5℃；真空度优选为-0.10～-0.09mpa；冷却温度优选为20～30℃。
94.在本发明中，所述干法制粒优选利用制粒机进行，所述干法制粒的工作参数优选包括：制粒机压辊压力优选为14～18mpa，更优选为15～18mpa；螺旋进料器的垂直转速优选为22～28r/min，更优选为24～28r/min，螺旋进料器的水平转速优选为110～130r/min，更优选为115～125r/min；压辊转速优选为4～8r/min，更优选为5～8r/min；整粒速度优选为110～140r/min，更优选为130～140r/min。在本发明的具体实施例中，在所述制粒过程中，优选观察制粒机情况(如检查料斗中原料是否充足，不足时应及时添加)。
95.本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的保元固体制剂，所述保元固体制剂的干膏率为24～32％；所述保元固体制剂的浸出物为30～60％；以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元固体制剂的人参含量为4～9mg/袋；以黄芪甲苷计，所述保元固体制剂的黄芪含量为0.3～1.5mg/袋；1袋所述保元固体制剂的质量为3.0g。
96.在本发明中，所述人参饮片、黄芪饮片、甘草饮片、肉桂饮片、生姜饮片的质量比优选为373：746：186：75：(100～300)。
97.在本发明中，制备所述保元浸膏和保元固体制剂时，所述糊精的添加的质量与所述保元汤干膏的质量比优选为(0.2～0.6):1，更优选为(0.3～0.5):1。
98.在本发明中，所述保元汤干膏为保元汤完全干燥后剩余的固体物质的干重。
99.在本发明中，所述保元固体制剂的干膏率优选为24～32％。
100.在本发明中，所述保元固体制剂的浸出物优选为30～60％。
101.在本发明中，以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元固体制剂的人参含量为4～9mg/袋。
102.在本发明中，以黄芪甲苷计，所述保元固体制剂的黄芪含量为0.3～1.5mg/袋。
103.在本发明中，所述保元固体制剂的规格优选为3.0g/袋。
104.在本发明中，所述保元颗粒剂优选使用药用复合膜进行包装。
105.本发明提供的保元颗粒剂为黄棕色至黄褐色颗粒；气微，味微苦、微苦、微辣。
106.在本发明中，所述保元颗粒的鉴别方法优选包括以下步骤：
107.取保元颗粒粉剂末2g，加50％乙醇50ml，超声处理40分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣用水20ml使溶解，用水饱和正丁醇提取振摇提取2次，每次25ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，弃去氨试液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g、人参对照药材1g，分别同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述三种溶液各1～2μl，分别点于同一硅胶g薄层板上。以正丁醇-乙酸乙酯-水(4：1：5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
108.(2)取保元颗粒剂粉末2g，加50％乙醇50ml，超声提取40分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次25ml，合并正丁醇液，置水浴上蒸干，
残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各1～2μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶g薄层板上。以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15：1：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。在供试品色谱中，在与对照药材相应位置上，显相同颜色的斑点。
109.(3)取保元汤颗粒剂6g，加水10ml，加无水乙醇30ml，超声处理30分钟，过滤，滤液蒸干，残渣加正己烷萃取两次，每次30ml，合并正己烷液，50℃蒸干，残渣加正己烷1ml使溶解，得供试品溶液。取生姜药材2g，加水30ml，煎煮30分钟，过滤。滤液加正己烷萃取两次，每次30ml，合并正己烷液，50℃蒸干，残渣加正己烷1ml使溶解，得对照药材溶液。取6-姜辣素溶液，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，得对照品溶液。吸取上述对照药材及对照品溶液各2μl，供试品溶液5μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚(60～90℃)：乙酸乙酯(2：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰，日光下检视。
110.本发明还提供了上述技术方案所述保元固体制剂的质量控制标准，包括保元固体制剂hplc特征图谱、特征成分含量、浸出物含量和干膏率；
111.所述特征成分含量包括：以人参皂苷rg1和人参皂苷re总量计，所述保元固体制剂的人参含量为4.0～9.0mg袋；以黄芪甲苷计，所述保元固体制剂的黄芪含量为0.30～1.5mg/袋；
112.所述浸出物为30～60％；
113.所述干膏率为24～32％；
114.1袋所述保元固体制剂的质量为3.0g。
115.在本发明中，所述保元颗粒剂的干膏率照水分测定法(中国药典2020年版通则0832)测定。
116.在本发明中，所述保元颗粒剂的浸出物的测定方法为：取本品研细，取约2g，精密称定，精密加入乙醇100ml，照醇溶性浸出物测定法(中国药典2020年版通则2201)项下的热浸法测定。
117.在本发明中，所述保元颗粒剂hplc特征图谱的获得方法，优选参照髙效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。
118.在本发明中，所述述保元颗粒剂hplc特征图谱的获得优选以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相a，以水为流动相b，按表1中的规定进行梯度洗脱；检测波长为203nm；柱温为35℃。理论塔板数按人参皂苷rb1峰计算不低于6000。
119.表1梯度洗脱程序
120.时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)0～2016
→
1784
→
8320～3517
→
1883
→
8235～5518
→
25.582
→
74.555～7525.5
→
2974
→
7175～11029
→
4271
→
58
121.在本发明中，所述述保元颗粒剂hplc特征图谱的获得时，参照物溶液的制备方法
优选为：取人参皂苷rg1对照品、人参皂苷re对照品和人参皂苷rb1对照品适量，精密称定，加甲醇制成lml中含人参皂苷rg10.20mg、人参皂苷re 0.20mg和人参皂苷rb10.20mg的混合溶液。
122.在本发明中，所述述保元颗粒剂hplc特征图谱的获得时，供试品溶液的制备方法优选为：取本发明保元颗粒剂粉末约1.5g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，称定重量，超声处理(800w，40khz)30分钟，放冷，再称定重量，加50％乙醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液50ml，回收溶剂至干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取4次，每次25ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤3次，每次20ml，弃去氨试液，正丁醇液回收溶剂至干，残渣加80％甲醇适量使溶解，转移至5ml量瓶中，加80％甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
123.在本发明中，所述述保元颗粒剂hplc特征图谱的获得时，测定方优选为：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
124.在本发明中，供试品特征图谱中应呈现11个特征峰，其中3个峰应分别与相应的参照物峰保留时间相一致，与人参皂苷rb1参照物峰相应的峰为s峰(峰9)，计算各特征峰与s峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的
±
5％之内。规定值为：0.38(峰1)、0.53(峰2)、0.58(峰3)、0.59(峰4)、0.60(峰5)、0.84(峰6)、0.88(峰7)、0.96(峰8)、1.00(峰9)、1.24(峰10)、1.26(峰11)，对照特征图谱如图2所示。图2中，峰3：人参皂苷rg1；峰4：人参皂苷re；峰9：人参皂苷rb1(参照物峰)；峰1来自甘草；峰2、5来自黄芪；峰3、4、8、9来自人参。
125.在本发明中，所述保元颗粒剂的人参含量测定优选照高效液相色谱法(通则0512)测定。
126.色谱条件与所述述保元颗粒剂hplc特征图谱相同；
127.对照品溶液的制备与所述述保元颗粒剂hplc特征图谱相同
128.供试品溶液的制备与所述述保元颗粒剂hplc特征图谱相同；
129.测定方法优选为：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
130.在本发明中，所述保元颗粒剂的黄芪甲苷测定优选照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。
131.色谱条件优选以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(v:v＝34：66)进行等度洗脱；流速为1.0ml/min；检测器为elsd；柱温为30℃，漂移管温度为70℃，雾化器温度为60℃(100％)，气体压力为20psi。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于5000。
132.对照品溶液的制备优选为：取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加80％甲醇溶液制成每1ml含黄芪甲苷20ug的溶液，即得。
133.供试品溶液的制备与所述保元颗粒剂hplc特征图谱相同。
134.测定方法优选为：分别精密对照品溶液5μl(或10μl)、20μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
135.本发明提供的保元颗粒剂补气温阳，主治正气不足。元气虚弱，精神倦怠，肌肉柔慢，饮食少进，面色白，睡卧宁静，痘顶不起，浆不足及有杂证，皆属虚弱，宜服。
136.本发明提供的保元颗粒剂开水冲服。一次1袋，一日2次。
137.本发明提供的保元颗粒剂规格为每袋装3.0g
138.本发明提供的保元颗粒剂的贮藏方法为密封。
139.下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
140.在本发明的实施例和对比例中，
141.饮片基原：人参、肉桂、生姜与2020年版《中国药典》中基原一致，黄芪基原为豆科植物蒙古黄芪astragalus membranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao；甘草基原为豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.。
142.各中药在使用前先进行炮制：
143.人参饮片的炮制方法为：
①
挑选：取人参原药材，挑出杂质及变质品，大小分档(小档：根中部直径《1.5cm，大档：根中部直径≥1.5cm)。
②
喷洗：水喷洗10～15min。
③
闷润：在5～25℃条件下，小档闷润18～24h，大档闷润48～72h，至内外湿度一致。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度60～70℃，干燥4～5h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
144.黄芪饮片的炮制方法为：
①
挑选：取黄芪原药材，挑出杂质及变质品。
②
喷洗：水喷洗5～10min。
③
闷润：在5～35℃条件下，闷润18～24h。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度70～80℃，干燥3.5～4h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
145.甘草饮片的炮制方法为：
①
挑选：取甘草原药材，挑出杂质及变质品，大小分档(小档：根顶端直径《1.0cm，大档：根顶端直径≥1.0cm)。
②
喷洗：水喷洗10～15min。
③
闷润：在5～25℃下，闷润3.5～18h。
④
切制：切成2～4mm的均匀厚片。
⑤
干燥：厚度2～3cm，温度60～70℃，干燥4～5h。
⑥
细选：过3mm药筛，人工挑出不合格品。
146.生姜饮片的炮制方法为：除去杂质，洗净。用时切厚片。
147.实施例1
148.保元颗粒剂处方：人参710g、黄芪1420g、甘草354g、肉桂143g、生姜571g；
149.按照图1所示流程路线：保元颗粒剂制备方法为：将人参饮片、黄芪饮片、肉桂饮片、甘草饮片、生姜饮片投入提取罐内，加入10倍质量的水，浸泡50min；打开提取罐蒸汽阀，用≤0.20mpa的加热蒸汽压力进行升温，待温度达到90℃时打开外循环，待温度达到沸腾时开始计时，蒸汽压力稳定在0.05～0.08mpa，保持45min，关闭外循环(一煎)，放出第一遍药液，得到保元药渣，将第一遍药液经120目过滤器用泵打入分离机进行分离，分离速度控制在80l/min，约每20min排渣一次，每遍离心液分别经过板框过滤滤器(滤膜孔径5～15μm)，滤过，得到第一保元水提液；相对密度≥1.010；
150.将保元药渣中加入药材量8倍质量的的水，用≤0.20mpa的加热蒸汽压力进行升温，待温度达到90℃时打开外循环，待温度达到沸腾时开始计时，蒸汽压力稳定在0.05～0.08mpa，保持35min，关闭外循环(二煎)，放出第二遍药液，将第二遍药液经120目过滤器用泵打入分离机进行分离，分离速度控制在80l/min，约每20min排渣一次，每遍离心液分别经过板框过滤器(滤膜孔径5～15μm)，滤过，得到第二保元水提液；相对密度≥1.002；
151.将第一保元水提液和第二保元水提液分别吸入减压浓缩器中，打开蒸汽阀门，开始加热，温度控制在70～90℃，真空压力0.04～0.06mpa，蒸汽压力≤0.09mpa，随时观察沸
腾情况和温度，调节真空压力和蒸汽压力，分别浓缩得到第一保元浓缩液相对密度≥1.10；和第二保元浓缩液相对密度≥1.10，打入储液罐中合并，得到保元汤，称重，备用。
152.称取384g糊精，将糊精倒入不锈钢桶中，加水为糊精质量的2～6倍，搅拌使完全溶化，得到糊精水溶液，备用。
153.开启真空，将糊精水溶液和保元汤水提液吸入单效浓缩器中，继续浓缩值至相对密度1.25～1.36(20℃)的保元浸膏，打入周转桶，称重，备用。
154.开启真空带式干燥机，对保元浸膏进行干燥制粉，真空带式干燥机的工作参数为：进料温度为75～85℃；进料速度为8～20l/h；履带运行速度为15
±
5cm/min，布料电机转速为35～45r/min，摆臂角度为70～85
°
；加热温区依次为：一区95
±
5℃、二区96
±
5℃和三区96
±
5℃；真空度为-0.10～-0.09mpa；冷却温度为20～30℃；得到保元干粉剂。
155.将真空带干得到保元干粉剂置于料斗中，调整制粒机压辊压力为14～18mpa，螺旋进料器的转速为：垂直转速22～28r/min、水平转速110～130r/min，压辊转速4～8r/min，整粒速度110～140r/min，进行干法制粒运行。运行过程中检查料斗中原料是否充足，不足时应及时添加。制成1000g保元颗粒，按规格3.5g/袋，使用药用复合膜进行包装，得到保元颗粒剂。
156.实施例2
157.保元颗粒剂制备工艺研究
158.1提取工艺研究
159.1.1加水量考察
160.采用2l圆底烧瓶，加热回流提取方式，分别考察了不同的加水倍量，煎煮时间一煎45分钟，二煎35分钟。以干膏率、人参皂苷rg1+re含量及转移率为考察指标，检测结果见表2。
161.表2保元汤加水量试验结果统计表
[0162][0163]
表1结果显示：干膏率随加水倍量增加而略有增加，但10、14和16倍加水量干膏率及人参皂苷rg1+re总量无显著性差异(rsd％《5.0)，且转移率高于90％，说明一煎10倍加水量已经足够，再增加水量没有意义，且增加了能耗、并降低了效率，因此确定保元汤制剂一煎加水量为10倍饮片量，二煎加水量为8倍饮片量(一煎加水量减去饮片吸水量)。
[0164]
1.2提取次数考察
[0165]
采用2l圆底烧瓶，加热回流提取方式，一煎加10倍水煎煮45分钟、二煎加8倍水煎煮35分钟、三煎加8倍水煎煮35分钟。以干膏率、人参皂苷rg1+re总含量及转移率为考察指标，检测结果见表3。
[0166]
表3保元汤煎煮次数试验结果统计表
[0167]
试验阶段干膏率(％)rg1+re(％)转移率(％)一煎23.550.33284.7二煎6.360.04311.0三煎2.620.0133.3一煎+二煎29.910.37595.7
[0168]
表3的结果显示：第三煎干膏率、人参皂苷rg1+re总含量分别增加了2.6％、0.01％。增加一次煎煮次数意义不大，两次提取有效成分已基本提取完全。因此确定提取次数为2次。
[0169]
1.3提取时间考察
[0170]
试验采用2l圆底烧瓶，加热回流提取方式。一煎加10倍水、二煎加8倍水分别煎煮不同时间。以干膏率、人参皂苷rg1+re总含量及转移率为考察指标，检测结果见表4。
[0171]
表4保元汤煎煮时间试验结果统计表
[0172][0173]
表4的结果显示：延长煎煮时间虽能增加干膏率，但对指标成分造成了一定破坏。因此煎煮时间确定为一煎45min，二煎35min。
[0174]
1.4提取工艺放大实验
[0175]
采用100l提取浓缩一体机进行3批放大验证试验，以确定提取工艺稳定性。试验采用2倍处方量，一煎10倍水煎煮45分钟、二煎8倍水煎煮35分钟。以干膏率、人参皂苷rg1+re总含量及转移率为考察指标，检测结果统计表见表5。
[0176]
表5保元汤提取工艺验证试验结果统计表
[0177][0178]
表5的结果显示：3批提取工艺放大验证试验干膏率及人参皂苷rg1+re总含量rsd％均小于5，表明确定的提取工艺稳定。
[0179]
2浓缩工艺研究
[0180]
2.1减压浓缩温度及时间考察
[0181]
取保元汤提取液约1000g，置旋转蒸发仪中，分别在70℃、80℃、90℃条件下(生产常用温度在70～90℃)浓缩不同时间，分析人参皂苷rg1+re破坏情况。实验结果见表6。
[0182]
表6减压浓缩温度及时间考察结果
[0183][0184]
表6的结果显示：70～90℃(生产常用温度范围)减压浓缩4h，人参皂苷rg1+re无明显破坏，浓缩5h，破坏约4％，说明人参皂苷rg1+re破坏规律为低温长时破坏。
[0185]
2.2高温灭菌时间考察
[0186]
取保元汤浓缩液，置高温灭菌器中，105℃条件下分别灭菌40min、60min，灭菌前后指标成分变化检测结果见表7。
[0187]
表7高温灭菌时间考察结果
[0188][0189]
表7的结果显示：105℃灭菌40分钟与灭菌60分钟差异不大，该过程指标成分造成了一定破坏，按提取液折算成分破坏率约为6％。为保证灭菌效果，灭菌时间定为60分钟。
[0190]
3干燥工艺研究
[0191]
3.1辅料种类及用量筛选
[0192]
取保元汤浓缩液，分别添加保元汤浓缩液干膏重的20％乳糖、20％可溶性淀粉以及20％、40％、60％的糊精，考察不同辅料种类及用量对带干过程以及带干粉物料性质的影响。检测结果见表8。
[0193]
表8辅料筛选结果统计表
[0194][0195][0196]
表8的结果显示：
①
20％糊精对带干过程起大泡现象有一定改善，且带干粉流动性较好(利于后续制粒)；20％可溶性淀粉和20％乳糖对带干过程改善不明显，且带干粉流动性变差。
[0197]
②
随糊精添加量增加，带干过程顺畅度提高，但带干粉溶化性及溶液澄清度会有所降低。综合考虑，40％糊精添加量带干过程较顺利，带干粉流动性及溶化性相对较好。
[0198]
3.2相对密度范围考察
[0199]
取保元汤浓缩液，按干膏率折算添加40％糊精，配制成不同相对密度的带干前药液，考察带干过程现象，结果见表9。
[0200]
表9不同相对密度考察结果统计表
[0201][0202]
3.3带干粉吸湿性考察
[0203]
为确定车间生产环境湿度要求以及带干粉到完成制粒的最长存放时间，研究对保元汤纯粉(不加辅料)以及40％糊精带干粉进行了连续30h的吸湿性考察。实验首先采用不同浓度的硫酸建立30％、50％、70％湿度环境，将样品烘干至恒重后放入不同的湿度环境中，从放入开始计时，分别在1h、2h、4h、6h、8h、10h、22h、30h对样品进行称重，计算吸湿率(吸湿率＝吸水量/恒重样品量)。保元汤带干粉吸湿性考察结果见表10及图3。
[0204]
表10保元汤带干粉吸湿性考察表
[0205][0206]
结果显示：
①
不同湿度环境下不同带干粉吸湿率差别较大，环境湿度越大，相同时间内样品吸湿率越高；相同条件下，吸湿率纯粉＞40％糊精带干粉；
②
在29.5％湿度环境下，纯粉及40％糊精带干粉放置30h，吸湿率分别为3.11％及2.14％，吸湿率较低；在66.7％湿度环境下，纯粉及40％糊精带干粉吸水较迅速，应避免样品在此高湿环境下暴露；在49.7％湿度环境下放置10h，纯粉及40％糊精带干粉吸湿率分别为达到5.21％、4.42％。因《中国药典》中颗粒剂水分要求小于8.0％，且保元汤带干粉本身含有约3％水分，因此带干粉在车间生产过程中湿度环境不应超过50％，暴露时间不应超过8h。
[0207]
4制粒工艺研究
[0208]
4.1不同水分带干粉制粒效果考察
[0209]
取保元汤带干粉(水分2.4％)3份，置于50％-60％环境湿度下，进行吸湿，至水分含量分别为3.5％、4.5％、5.5％。考察不同水分含量带干粉对制粒的影响。试验结果见表11。
[0210]
表11保元汤不同水分含量带干粉制粒效果考察表
[0211][0212][0213]
结果显示：
①
随水分含量增大，保元汤制粒成型率增加，水分在2.36％及3.59％，颗粒大小均一，颜色均匀，外观较为稳定；水分为4.36％时，出现可接受范围内的轻微花粒现象；水分为5.40％出现严重花粒现象。结合前期带干粉吸湿性实验，在8h内，带干粉吸湿达到3.61％，为控制颗粒整体水分含量小于8％，初步确定，带干粉水分控制在4.5％以下，保元汤从带干粉到制粒过程以及颗粒包装过程对外暴露时间不应超过8h。
[0214]
5中试工艺验证
[0215]
根据保元汤小试及中试工艺研究确定的工艺参数，进行连续3批中试工艺验证试验，以干膏率、人参皂苷rg1+re总含量、特征图谱为考察指标，检测结果汇总表见表12。工艺过程损失见图2。
[0216]
表12保元汤中试工艺验证检测结果统计表
[0217][0218]
表12结果显示：从提取到带干，干膏损失约26％，指标成分损失约26％(与干膏损失一致，说明该过程指标成分无破坏)，整个工艺稳定，但因设备匹配性较差，管道残留较多，导致干膏损失较多。
[0219]
5常压浓缩与减压浓缩对比研究
[0220]
取保元汤提取液，一部分置单效浓缩器中减压浓缩至相对密度1.27左右(浓缩时间约3小时)，另一部分置敞口锅中常压浓缩至相对密度1.27(浓缩时间约1.0h)。以人参皂
苷rg1+re总含量为考察指标。检测结果见表13。
[0221]
表13减压浓缩与常压浓缩对比考察表
[0222][0223][0224]
结果显示：常压敞口浓缩过程中，人参皂苷rg1+re总含量损失约30％，说明该过程对指标成分造成了破坏，应尽量避免敞口浓缩。
[0225]
6分次浓缩与混合浓缩对比试验
[0226]
采用500l提取浓缩一体机，分别进行1批分遍浓缩和1批混合浓缩中试工艺研究。分遍浓缩：第一遍提取液浓缩至不能再浓缩后，放出；第二遍提取液浓缩至不能再浓缩后，加入第一遍提取液及糊精，浓缩至不能再浓缩，放出。称重，取样检测分析。混合浓缩：第一遍提取液和第二遍提取液分别提取后混合在一起，然后进行减压浓缩，浓缩至密度1.15左右加入溶化好的糊精，继续减压浓缩到规定密度，取样检测。研究结果表14。
[0227]
表14分遍浓缩与混合浓缩对比考察表
[0228][0229]
表14结果显示：在同样设备条件下，分遍浓缩比混合浓缩能够缩短有效成分受热时间，降低成分破坏率。
[0230]
本发明提供的保元固体制剂的制备方法包括饮片炮制、浸泡、提取、离心、板框过滤、减压浓缩、真空带式干燥、干法制粒及包装等步骤。本发明提供的制备方法工艺稳定、可控，能生产出与“保元汤基准样品”质量标准基本一致的颗粒。且本发明提供的保元固体制剂辅料仅含糊精，简单健康；所得保元颗粒溶化性好，生物利用度高，且相对传统汤剂方便
服用和携带、稳定性更好。
[0231]
本发明提供了保元固体制剂制备所用饮片的基原、炮制工艺及质量标准，并规定含量上下限，保证原料均一、稳定，从源头控制制剂质量。
[0232]
本发明提供了保元固体制剂的浸泡、提取工艺。相较于常规中成药过度提取(一般每遍提取均大于1小时，实际提出的大部分为无效杂质，且长时受热易导致有效成分破坏)方式，本发明提供的提取方法在保证制剂与基准样品提取效果基本一致的前提下，以最大提取率为目标，来弥补后期工艺过程损失，确定加水量、提取次数和提取时间等工艺参数。与基准样品制备工艺相比，加水量由接近36倍降为10倍，更适应现代产业化要求，且整个提取时间小于1.5h，更加节能增效。
[0233]
本发明提供了提取药液的纯化工艺。本发明优选采用离心和板框过滤等物理除杂方式，纯化前后药液相对密度、ph以及指标成分无显著变化，得到的颗粒溶化性好，溶液无上浮和沉淀现象。
[0234]
本发明提供保元固体制剂的浓缩方法。本发明提供的浓缩方法为减压浓缩，温度控制在80～90℃，较传统的常压浓缩方式既能提高蒸发效率，又能减少成分破坏。本发明将传统的提取液“合并浓缩”方式创新为先“分遍浓缩
”‑
再“混合浓缩”(加入辅料后浓缩)，有效减少保元固体制剂指标成分受热时间，使指标成分破坏率由约6％降低为0％，解决了保元固体制剂指标成分人参皂苷类破坏严重的难题。本发明研究发现，保元饮片第一遍提取指标成分提取率约80％，采用现代中成药生产常规“合并浓缩”方式，即第一遍提取液先进行浓缩，然后第二遍提取液混入第一遍提取液中继续减压浓缩至规定相对密度，在这种浓缩方式下第一遍提取液中的指标成分一直处于受热状态，造成保元汤人参皂苷指标成分破坏严重。本发明分遍浓缩方式能够有效缩短人参皂苷类受热时间，降低成分破坏。
[0235]
本发明提供了保元固体制剂的干燥方法。本发明提供的干燥方法采用真空带式干燥，药液相对密度在1.26～1.35之间，该干燥方式温度低、能耗小、破坏少，尤其适宜保元汤制剂含较多热敏感成分、粘性大的物料。
[0236]
本发明提供了保元固体制剂的辅料添加种类、用量以及加入节点。本发明区别于传统的制粒前加入，将辅料的加入节点前移至浓缩工艺过程中，既解决了保元固体制剂带干过程鼓大泡(因含有较多皂苷类成分)、黏带等造成干膏损失严重的问题，浓缩过程中加入还可保证辅料与药液均匀混合，同时减少了药液管道残留造成的相对损失。通过带干粉及颗粒吸湿性考察，确定物料存放环境及存放时间，保证制剂稳定性。
[0237]
本发明提供了保元固体制剂制备方法的研究过程的评价方法。本发明以保元固体制剂制备过程中的干膏率、人参皂苷rg1+re为主要评价指标，研究保元固体制剂制备过程各阶段的干膏损失、指标成分破坏情况，以减少管道残留损失、降低指标成分破坏为目标，保证保元固体制剂标准在基准样品标准范围内。
[0238]
本发明提供了保元固体制剂的质量标准，该标准主要包括处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定(人参皂苷rg1+re、黄芪甲苷)、特征图谱等检测方法，并根据生产过程质量传递规律制定了含量测定的上下限。
[0239]
本发明提供的含量测定中人参皂苷rg1+re、黄芪甲苷两种指标成分以及特征图谱均采用同一供试品溶液、同样流动相，且人参皂苷rg1+re与特征图谱采用完全一致的检测方法。该创新检测方法极大的提高了检测效率，降低了能耗和检测成本。
[0240]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。