一种利多卡因乳膏的制备方法与流程

1.本技术属于生物医药领域，具体涉及一种利多卡因乳膏的制备方法。


背景技术：

2.疼痛已被列为人体“第五大生命指征”，然而疼痛的治疗在临床上仍然面临极大的挑战。其中神经病理性疼痛是临床上常见的躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛。长期疼痛不仅会影响病人的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率，严重影响人类健康和生活质量。因此，对慢性神经病理性疼痛及早、充分、积极的治疗可有效缓解疼痛及其伴随症状，恢复身体机能，提高生活质量。尽管目前有诸多药物可供选择，但全身给药方式往往会受到药物不良反应的限制，尤其是对于老年体弱群体。而局部给药的全身暴露量低，安全性高，因此可供局部给药的外用制剂越来越受到临床医师的重视。
3.利多卡因化学名称为n-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺，属于酰胺类局部麻醉药，具有麻醉和镇痛的作用，利多卡因乳膏可直接作用于疼痛部位皮肤，经皮局部给药可避免肝脏首过效应，提高疼痛部位局部药物浓度，降低利多卡因全身血浆浓度，减少全身不良反应的同时也能提高病人用药安全性和顺应性。目前临床使用的利多卡因乳膏每克利多卡因含量一般为25mg，可用于针穿刺和浅层外科手术的皮层局部麻醉。由于含药量低在临床使用过程中往往导致麻醉时间延长，患者耐受性差或麻醉时间过短等问题的出现。在利多卡因乳膏开发过程种，当利多卡因含药量大于7.0wt％以上时，常规工艺流程制备的乳膏剂往往出现分层、破乳等不稳定的现象，或静置过程中出现药物结晶。因此，市场上还没有利多卡因含药量高的乳膏。


技术实现要素：

4.针对现有技术存在的上述问题，本技术提供一种利多卡因乳膏的制备方法。
5.具体来说，本技术涉及如下方面：
6.1.一种利多卡因乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.制备水相和油相，其中水相包含多元醇、水和利多卡因，油相包含乳化剂和油脂，将油相加入水相中混合均匀，得到利卡多因乳膏。
8.2.根据项1所述的制备方法，其特征在于，在水相中，所述多元醇的含量为6wt％-15wt％，利多卡因的含量为7wt％-15wt％。
9.3.根据项1所述的制备方法，其特征在于，在水相中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、己二醇、甘油中的一种或两种以上。
10.4.根据项1所述的制备方法，其特征在于，在油相中，所述乳化剂的含量为6wt％-15wt％，所述油脂的含量为10wt％-30wt％。
11.5.根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂选自山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、山梨醇酐月桂酸酯中的一种或两种以上。
12.6.根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述油脂选自羊毛脂、凡士林、十六十八
醇、液体石蜡、蜂蜡中的一种或两种以上。
13.7.根据项1所述的制备方法，其特征在于，水相和油相的体积比为55:45-80:20。
14.8.根据项1所述的制备方法，其特征在于，将油相加入水相中在高剪切、78℃-83℃下混合均匀，所述高剪切的搅拌速率为5000rpm/min-15000rpm/min。
15.9.一种利多卡因乳膏，其由项1-8中任一项所述的制备方法制得。
16.本技术改变利多卡因的加入顺序，打破传统的脂溶性药物只能加入油相中的工艺过程，将利多卡因完全分散于水相溶液中，待利多卡因达到药物熔点后，高剪切状态下将油相溶液缓慢加入水相溶液中，保持高剪切状态5～20分钟，制备的乳膏稳定性好，未发生破乳、分层或析晶的现象，产品麻醉效果好，无不良反应发生。解决了含药量较高时利多卡因乳膏破乳、分层或析晶的现象，制备的乳膏稳定性好。
具体实施方式
17.下面结合实施例进一步说明本技术，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本技术，并非用于限制本技术。
18.除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本技术作进一步的说明，但不用来限制本技术的范围。
19.本技术提供一种利多卡因乳膏的制备方法，包括以下步骤：
20.步骤一：制备水相和油相，其中水相包含多元醇、水和利多卡因，油相包含乳化剂和油脂，
21.步骤二：将油相加入水相中混合均匀，得到利卡多因乳膏。
22.在步骤一中，水相包含多元醇、水和利多卡因。在水相的制备过程中，多元醇、水和利多卡因的加入顺序和混合方式不受限制，只要将多元醇、水和利多卡因混合均匀即可。在一个具体的实施方式中，先加入水和多元醇，升温完毕及混合均匀后，加入利多卡因至完全熔化。其中，水相中的利多卡因需要完全熔化，因此需要将水相保持在78℃～83℃。
23.在一个具体的实施方式中，水相的制备包括以下步骤：在加热搅拌的状态下，将多元醇和水混合，直到加热至78℃～83℃，停止搅拌。然后加入利多卡因，并在78℃～83℃下保温。
24.在一个具体的实施方式中，在水相中，所述多元醇的含量为6wt％～15wt％，例如可以为6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％；利多卡因的含量为7wt％-15wt％，例如可以为7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。
25.所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、己二醇、甘油中的一种或两种以上。
26.在一个具体的实施方式中，所述多元醇为丙二醇、甘油的混合物，其中，丙二醇和甘油的质量比为1:4-2:3，例如可以为1:4、2:5、1:2、2:3。
27.油相包含乳化剂和油脂，在油相的制备过程中，乳化剂和油脂的加入顺序和混合方式不受限制，只要将乳化剂和油脂混合均匀即可。
28.在一个具体的实施方式中，油相的制备包括以下步骤：在加热搅拌的状态下，将乳化剂和油脂混合，并加热至80℃～85℃。
29.在一个具体的实施方式中，在油相中，所述乳化剂的含量为6wt％-15wt％，例如可以为6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％；所述油脂的含量为10wt％-30wt％，例如可以为10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％。
30.在一个具体的实施方式中，所述乳化剂选自山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、山梨醇酐月桂酸酯中的一种或两种以上。
31.在一个具体的实施方式中，所述油脂选自羊毛脂、凡士林、十六十八醇、液体石蜡、蜂蜡中的一种或两种以上。
32.在步骤二中，可以在高剪切、78℃～83℃下将油相和水相混合均匀，其中高剪切的搅拌速率为5000rpm/min-15000rpm/min。
33.在将油相加入水相中混合均匀的过程中，为了获得更稳定、均一的乳膏，可以将油相缓慢加入到水相中，混合均匀后，在高剪切状态下继续搅拌5-20分钟。
34.在一个具体的实施方式中，水相和油相的体积比为55:45-80:20，例如可以为55:45、60:45、65:45、70:45、75:45、80:45、85:45、90:45、95:45、100:45、105:45、110:45、115:45、120:45、125:45、130:45、135:45、140:45、145:45、150:45、155:45、160:45、165:45、170:45、175:45、180:45。
35.本技术还提供由上述制备方法制得的利多卡因乳膏。
36.实施例1
37.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将2g丙二醇、8g甘油、53g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入7g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
38.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
39.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
40.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
41.实施例2
42.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将4g丙二醇、10g甘油、41g纯化水混合在一起，加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入15.0g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
43.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
44.(3)在高剪切速率为15000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌5分钟；
45.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
46.实施例3
47.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将6g丙二醇、9g甘油、43g纯化水混合在一起，加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入12g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
48.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
49.(3)在高剪切速率为10000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌10分钟；
50.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
51.实施例4
52.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将10g丙二醇、53g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入7g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
53.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
54.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
55.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
56.实施例5
57.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将10g甘油、53g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入7g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
58.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
59.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
60.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
61.实施例6
62.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将5g丙二醇、5g甘油、53g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入7g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
63.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g山梨醇脂肪酸酯、18g羊毛脂混合在一起，加热至80℃～85℃；
64.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
65.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
66.实施例7
67.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将1.5g丙二醇、6g甘油、41.5g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入6g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
68.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将15g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、10g十六十八醇、20g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
69.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，
混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
70.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
71.实施例8
72.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将3g丙二醇、9g甘油、60g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入8g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
73.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将6g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、8g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
74.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
75.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
76.实施例9
77.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将1g丙二醇、4g甘油、28g纯化水混合在一起，其中加热至78℃～83℃，停止搅拌，加入7g的利多卡因，待利多卡因熔化完全熔化后，保温；
78.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将24g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、16g十六十八醇、20g液体石蜡混合在一起，加热至80℃～85℃；
79.(3)在高剪切速率为5000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌20分钟；
80.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
81.对比例1
82.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将2g丙二醇、8g甘油、53g纯化水混合在一起，78℃～83℃加热至全部溶化，停止搅拌，保温备用；
83.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将7g利多卡因、12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，80℃～85℃加热至全部熔化；
84.(3)在高剪切速率为10000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌10分钟；
85.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
86.对比例2
87.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将4g丙二醇、10g甘油、41g纯化水混合在一起，78℃～83℃加热至全部溶化，停止搅拌，保温备用；
88.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将15g利多卡因、12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，80℃～85℃加热至全部熔化；
89.(3)在高剪切速率为15000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌5分钟；
90.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
91.对比例3
92.(1)水相溶液制备：在加热搅拌的状态下将6g丙二醇、9g甘油、43g纯化水混合在一起，78℃～83℃加热至全部溶化，停止搅拌，保温备用；
93.(2)油相溶液制备：在加热搅拌的状态下将12g的利多卡因、12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，80℃～85℃加热至全部熔化；
94.(3)在高剪切速率为10000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌10分钟；
95.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
96.对比例4(未加药的空白基质)
97.(1)水相溶液制备：在加热搅拌状态下将6g丙二醇、9g甘油、43g纯化水混合在一起，78℃～83℃加热搅拌至混合均匀，停止搅拌，保温备用；
98.(2)油相溶液制备：在加热搅拌状态下将12g聚乙烯醇-7-硬脂酸酯、6g十六十八醇、12g液体石蜡混合在一起，80℃～85℃加热至全部熔化；
99.(3)在高剪切速率为10000r/min及保温状态下，将油相成分缓慢加入水相成分中，混合均匀后，高剪切状态下继续搅拌10分钟；
100.(4)在缓慢搅拌状态下采用循环冷凝水将乳膏冷却至室温，静置8～12小时。
101.上述各实施例和对比例的反应条件如表1所示。
102.表1
[0103][0104][0105]
测试例1乳膏制备完成后稳定性测试
[0106]
取上述实施例1～6及对比例1～3利多卡因乳膏约10g，记录样品是否析晶，然后置于离心管中，4000r/min高速离心30min，观察乳膏是否出现分层、乳化等现象。测试结果见表2。
[0107]
表2
[0108]
组别是否析晶离心后是否分层/破乳
实施例1否否实施例2否否实施例3否否实施例4否否实施例5否否实施例6否否实施例7否否实施例8否否实施例9否是对比例1否是对比例2是是对比例3是是对比例4否否
[0109]
结论：本技术制备的乳膏无析晶现象，离心后产品稳定。
[0110]
测试例2乳膏剂加速稳定性试验结果
[0111]
考察项目：乳膏外观、是否析晶、离心后是否分层、利多卡因含量。
[0112]
试验依据：《中华人民共和国药典》2020年版9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则
[0113]
测试条件：温度为30℃
±
2℃，相对湿度为60％
±
5％。
[0114]
取样时间：分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样进行检测。
[0115]
测试结果见表3。
[0116]
表3利多卡因乳膏加速稳定性试验测试结果
[0117]
[0118]
[0119][0120]
结论：本技术利多卡因乳膏经加速稳定性试验测试后，乳膏质量外观无明显变化，无析晶现象，离心后未分层，利多卡因含量经检测后符合要求，表明本技术产品质量稳定可靠，本生产工艺可行。