一种靶向给药装置和系统的制作方法

1.本发明涉及给药装置，更具体地，涉及一种靶向给药装置和系统。


背景技术：

2.靶向给药是一种较为理想的给药方式，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。现有的靶向给药通常为供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道，或通过全身血液循环选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。但是现有技术的靶向给药的稳定性较差，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性，药物在达到靶标之前就可能被循环输送至全身；其次是一种载体只能针对一种具有特定靶向基团，因此，靶向给药通常应用于肿瘤治疗，不具有广泛适用性，再次，载体靶向给药在体内的药物动力学规律研究还表明，给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性具有巨大的影响。
3.植入式药物释放系统(idds)是一类经手术植入体内或皮下或经穿刺导入皮下的控制释药装置，是一种长期给药体系。其克服了长期给药时传统给药方法的缺点，能长期稳定控制靶向部位药物浓度或血药浓度，提高药物的生物利用度，从而减少用量、降低副作用。
4.目前的idds可以分为两类：不可控式和可控式。不可控式idds在植入体内后，即遵循既定的释放方式进行释药，无法主动更改释药状态；可控式idds在植入体内后能够按照实际需求进行释药模式的修改。当前的可控式idds大多需要电池、电路等来提供能量，结构复杂，成本较高，且受到电池电量的限制难以长期植入使用。
5.cn201324434y中国发明专利公开了一种埋入式可充皮下缓释给药泵。其通过载药泵，在体内由弹力穿刺膜产生的压力能够实现持续性缓慢给药。该装置尽管能够埋置于皮下，且生物相容性好，但是释药方式为持续缓慢释药，不能停止用药，比如在较长时间内的间歇给药，因此无法可控释药，具有一定的局限性。
6.现有技术的靶向给药的稳定性较差；皮下药物缓释装置多为持续缓慢释药，针对某些需要间歇给药的药物而言并不有效；当前的可控式idds大多需要电池、电路等提供能量，结构复杂，成本较高，且受到电池电量的限制难以长期植入使用。因此，需要开发一种可长期植入式靶向缓释给药的组织修复系统，能够在较长时间内实现药物的可控释放，且需要具有好的生物相容性，在体内不会引发炎症反应。同时，根据可控性的需求，该释药装置需要能够方便的持续给药，并且方便手术导航。


技术实现要素：

7.针对背景技术中的问题，本发明提出一种靶向给药装置系统，包括：储药仓，位于靶向给药装置系统内部；药物通道，药物通道从所述靶向给药装置系统的表面通向所述储药仓，药物缓释元件，其位于储药仓和/或药物通道内，用于使得储药仓内的药物能够通过
药物通道缓释出。
8.本发明还提出一种靶向给药系统，包括：
9.给药装置，包括：储药仓，位于靶向给药装置系统内部；药物通道，药物通道从所述靶向给药装置系统的表面通向所述储药仓，药物缓释元件，其位于储药仓和/或药物通道内，用于使得储药仓内的药物能够通过药物通道缓释出，其中所述给药装置还包括：导航部件通道，其内部设置有磁性部件；
10.导航装置，包括：导航定位通道，其内部设置有磁铁，所述磁铁能够与所述导航部件通道内的磁性部件相吸合；药物装载导航通道，当导航装置和给药装置吸合在一起后，药物装载导航通道与给药装置的药物通道贯通。
11.可通过外部磁性导航装置导航，经皮进入储药仓，将药物再次植入，实现长期多次给药的目的；内部静磁场与外部磁性部件相互作用即可方便手术导航定位，又可加速组织修复。
12.本发明的有益效果为：本发明的装置跳出了现有靶向给药思路，精准实现靶向给药，分级调控，药物缓释稳定性高，药物缓释流量可控。在另一个实施方式中，可以实现间歇性分期给药，充分保证治疗周期内药物浓度，又可以避免长期均匀药物浓度导致的患者耐药性；在另一个实施方式中，可通过外部磁性导航装置导航，经皮进入储药仓，将药物再次植入，实现长期多次给药的目的；在另一个实施方式中，内部静磁场产生的局部梯度磁场可加速组织修复，与外部磁性部件相互作用方便手术导航定位。
附图说明
13.为了更容易理解本发明，将通过参照附图中示出的具体实施方式更详细地描述本发明。这些附图只描绘了本发明的典型实施方式，不应认为对本发明保护范围的限制。
14.图1为本发明给药系统的第一实施方式的主视图。
15.图2为本发明给药系统的第一实施方式的左视图。
16.图3为本发明给药系统的第一实施方式的顶视图。
17.图4为本发明给药系统的第一实施方式的后视图。
18.图5为本发明给药系统的第一实施方式的底视图。
19.图6为本发明的给药系统的第一实施方式的透视图。
20.图7为本发明给药系统的第二实施方式的分离视图顶视图。
21.图8为本发明给药系统的第二实施方式的分离视图前视图。
22.图9为本发明给药系统的第二实施方式的分离视图左视图。
23.图10为本发明给药系统的第二实施方式的一个角度的分离视图透视图。
24.图11为本发明给药系统的第二实施方式的另一个角度的分离视图透视图。
25.图12为本发明给药系统的第二实施方式的又一个角度的分离视图透视图。
26.图13为本发明给药系统的第三实施方式的剖视图。
27.图14为本发明给药系统的第三实施方式的剖视透视图。
28.图15为本发明给药系统的第四实施方式的剖视图。
29.图16为本发明给药系统的第四实施方式的剖视透视图。
30.图17为本发明给药系统的第五实施方式的剖视图。
31.图18为本发明给药系统的第五实施方式的剖视透视图。
32.图19为本发明给药系统的第六实施方式的剖视图。
33.图20为本发明给药系统的第六实施方式的剖视透视图。
34.图21为本发明给药系统的第七实施方式的剖视图。
35.图22为本发明给药系统的第七实施方式的剖视透视图。
36.图23为本发明给药系统的第八实施方式的储药仓的仰视图。
37.图24为本发明给药系统的第八实施方式的透视图。
38.图25为本发明给药系统的第八实施方式的导航装置的仰视图。
39.图26为本发明给药系统的第八实施方式的导航装置的俯视图。
40.图27为本发明给药系统的第八实施方式的导航装置的俯视角度的透视图。
41.图28为本发明给药系统的第八实施方式的导航装置的仰视角度的透视图。
42.图29为本发明给药系统的第八实施方式的磁性部件的一个角度的分解视图。
43.图30为本发明给药系统的第八实施方式的磁性部件的另一角度的分解视图。
44.附图标记
45.1-给药装置；11-储药仓、111-储药仓标记；13-药物缓释元件；14-药物通道、141-第一药物通道、142-第二药物通道、143-第三药物通道、144-第四药物通道；145-封堵阻隔元件、146-药物；15-磁性部件、151-外壳、152-环形磁铁、153-封堵阻隔元件；16-导航部件通道、161-封堵阻隔元件、162-导航通道填充棒；17-第一磁性部件、171-第一外壳、172-第一磁性元件、173-第一封堵阻隔元件；18-第二磁性部件、181-第二外壳、182-第二磁性元件、183-第二封堵阻隔元件；19-封堵元件安装通道、191-安装通道密封件；2-导航装置、21-数字标记、22-磁铁、23-药物装载导航通道、24-导航定位通道、25-磁铁。
具体实施方式
46.下面参照附图描述本发明的实施方式，以便于本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所列举的实施例不作为本发明的限定，在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的技术特征可以相互组合，其中相同的部件用相同的附图标记表示。
47.第一实施方式
48.图1-6显示了本发明的给药系统的第一实施方式，本发明的系统包括植入人体内的给药装置1，以及位于人体外的导航装置2。其中，导航装置2用于对植入人体内的给药装置1进行导航。
49.如图3所示，导航装置2为磁性材料制成或者内嵌有磁体。图中所示的实施例中，导航装置2显示为圆盘形，还可以是其他形状。
50.具体地，导航装置2上具有导航定位通道24，导航定位通道24内设置有磁铁22，磁铁优选地的为环形。磁铁22能够与给药装置1的导航部件通道16内的磁性部件发生作用力，使得给药装置1和导航装置2吸合在一起。导航定位通道24优选地贯通导航装置2。导航定位通道24优选地为阶梯通道，导航定位通道24的孔径上部窄下部宽。
51.导航装置2具有多个药物装载导航通道23。药物装载导航通道23贯通导航装置2。当给药装置1和导航装置2吸合在一起时，药物装载导航通道23能够与给药装置1的对应储药仓的药物通道14同轴同心贯通，其中药物通道14从给药装置1的顶部一直贯通到内部的
储药仓。优选地，至少一个药物装载导航通道23内部设置有磁铁25。对应地，至少一个药物通道14内安装有磁性部件，磁铁25用于与所述磁性部件相吸合。也就是，导航定位通道24作为一个轴心定位点，药物装载导航通道23作为另一个定位点，实现两点或者多点定位。
52.导航装置2的上和/或下表面设置有多个数字标记21(图中显示为5个)，当给药装置1和导航装置2吸合在一起时，数字标记21分别一一对应给药装置1的多个储药仓，本实施例中，给药装置1内部的储药仓可以是一个或者多个，本示例显示为五个。
53.如图4-7所示，给药装置1显示为圆柱形，还可以是其他形状。给药装置1的中央处具有导航部件通道16，导航部件通道16内设置有磁性部件，磁性部件能够与导航装置2的导航定位通道24内的磁铁22相吸合，从而使得给药装置1和导航装置2靠近并吸合在一起。导航通道部件16优选地为阶梯通道，上部窄下部宽，上部窄通道内容纳有磁性导航部件，下部宽通道内设置有导航通道填充棒162。导航通道填充棒162用于封堵导航通道部件16，来防止磁性部件脱出，以及屏蔽磁场。导航通道填充棒162优选地内部为中空结构，以减轻重量，材料为生物陶瓷等。
54.给药装置1具有一个或多个药物通道14，药物通道14从给药装置1的顶部分别通向各自的储药仓11，储药仓11位于给药装置1的内部。给药装置1的顶面上设置有储药仓标记111，用来标记各个储药仓。在给药装置1植入人体之前，储药仓11内的药通过药物通道14注入或放入储药仓11(此时不需要导航装置2)。在给药装置1植入人体之后，如果储药仓11中需要加药，则通过导航装置2将给药装置1吸到贴近皮肤，两者对合在一起，通过注册器将药品通过药物通道4进入储药仓11，实现微创加药。储药仓11可以持续缓释药品，无需开大创口来取出给药装置1来加药。
55.给药装置1的侧部具有一个或多个封堵元件安装通道19，封堵元件安装通道19从侧部通向各自的储药仓11或药物通道14。封堵元件安装通道19内放置有一个或多个药物缓释元件191，并用安装通道密封件191进行封堵。也可以通过封堵元件安装通道19放入缓释药物。
56.第二实施方式
57.图9-12显示了本发明的给药系统的第二实施方式。该实施方式与第一实施方式的不同之处在于，采用的磁性部件包括多个元件。
58.具体地，如图10所示，给药装置1为多孔网状结构，可以是3d打印一体成型。
59.导航部件通道16为阶梯型通道，上窄下宽，上部的窄通道内设置有封堵阻隔元件161，封堵阻隔元件161用于密封导航部件通道16的顶部开口。封堵阻隔元件161可以由硅胶以及其他柔软材料制成。导航部件通道16下部的宽通道内设置有第一磁性部件17。导航导航通道填充棒162位于第一磁性部件17下方。第一磁性部件17包括第一外壳171、第一磁性元件172和第一封堵阻隔元件173。第一磁性元件172位于第一外壳171内，第一封堵阻隔元件173位于第一磁性元件172下方。
60.可选地，导航部件通道16的下部宽通道内可以设置两个磁性部件，如图10所示，从上到下依次设置第一磁性部件17和第二磁性部件18。其中，第二磁性部件18包括第二外壳181、第二磁性元件182和第二封堵阻隔元件183。第二磁性元件182位于第二外壳181内，第二封堵阻隔元件183位于第二磁性元件182上方。设置两个磁性部件可以产生变化的磁场，以及局部梯度磁场。优选地，第一磁性部件17和第二磁性部件18的零部件对称设置。
61.给药装置1的至少一个药物通道14的上部设置有药物通道磁性部件15(磁性部件15中心具有孔，优选地为环形)，药物通道磁性部件15包括外壳151、环形磁铁152和封堵阻隔元件153。环形磁铁152位于外壳151内，封堵阻隔元件153位于环形磁铁152上方。优选地，磁性部件15可以进行充磁或消磁。
62.导航装置2上的药物装载导航通道23内设置有磁铁25，磁铁25用于与给药装置1的药物通道磁性部件15相吸合。导航装置2的导航定位通道24内的磁铁22用于与给药装置1的第一磁性部件17和/或第二磁性元件18相吸合。设置两个吸合点，实现两点或者多点定位。此时，药物装载导航通道23和药物通道14相贯通。
63.给药装置1包括五个间隔开的储药仓11，每个储药仓11可放置相同药剂也可放置不同药剂，按需要配置。每个储药仓11通过药物通道14通向给药装置1的顶部。需要注入药物时，药物通道14与导航装置2上的药物装载导航通道23相贯通，注射器通过药物装载导航通道23穿入药物通道14，注射药物，药物最终进入储药仓11。
64.给药装置1包括横向的封堵元件安装通道19，每个封堵元件安装通道19通向储药仓11或药物通道14。多个药物缓释元件191可以通过封堵元件安装通道19装入储药仓11或药物通道14。封堵元件安装通道19由安装通道密封件191密封。
65.第三实施方式-直孔持续大量给药
66.如图13-14所示，在本实施方式中，导航装置2的导航定位通道24为阶梯形，上窄下宽，下部容纳有磁铁22。导航装置2的药物装载导航通道23为阶梯形，上窄下宽，下部容纳有磁铁25，磁铁25为环形。
67.给药装置1的药物通道14直孔通道，可以接受持续大量给药，药物进入储药仓11。药物通道14包括顶部的直径宽的第一药物通道141和下部的直径窄的第二药物通道142。第一药物通道141内部设置有磁性部件15。磁性部件15用于与导航装置2的药物装载导航通道23内的磁铁25相吸合，从而第一药物通道141和药物装载导航通道23同轴同心，同时通过磁力的作用实现定位的作用。药物通道14的顶部具有封堵阻隔元件145(优选地为硅胶套)。在一个优选实施方式中，药物缓释通道14的侧壁是多孔网状结构，也就是说只要药物进入药物通道14就开始向四周扩散。通过控制实体储药仓内部药物进入缓释通道的速率实现缓释。优选地，给药装置的储药仓部分是实体的，其他的部分为多孔网状结构，可以由3d打印而成。
68.导航部件通道16内设置两个磁性部件第一磁性部件17和第二磁性部件18(与第二实施方式相同)，通道底部由导航通道填充棒162堵住。
69.第四实施方式-滑动球减量持续给药
70.如图15-16所示，本实施方式与前述实施方式的主要区别在于药物通道14。在本实施方式中，药物通道14为直通道，包括由上至下依次设置的第二药物通道142、第三药物通道143、第四药物通道144。其中，第三药物通道143的直径比第二药物通道142和第四药物通道144大。在第三药物通道143内设置有药物缓释元件13，药物缓释元件13为滑动球，滑动球能够减量持续给药。药物缓释元件13只能在第三药物通道143内上下滑动。第三药物通道143上连接有封堵元件安装通道19，封堵元件安装通道19内设置有通道填充棒(未示出)。药物缓释元件13可以通过封堵元件安装通道19装入或取出。通过药物缓释元件13，储药仓11内的药物可以更缓慢的通过药物通道14释放，达到缓释效果。
71.使用时，先将药物通过药物通道14注入储药仓11，然后通过封堵元件安装通道19放入药物缓释元件13，之后插入安装通道密封件191。给药装置1植入人体后，随着植入部位关节的活动，小球在大直径区域上下滑动，实现减量持续给药的目的。
72.第五实施方式-小孔出药口间歇性给药
73.如图17-18所示，本实施方式与前述实施方式的主要区别在于药物通道14和储药仓11。在本实施方式中，药物通道14为直通道，包括第二药物通道142和第三药物通道143。其中，第三药物通道143的直径比第二药物通道142大。在第三药物通道143内设置有一个或多个药物146(图中显示为球囊型)，药物146的初始直径大于第三药物通道143的直径，药物146首先在储药仓11内降解，药物通过药物通道14进入病灶，随着持续降解直径变小，药物146进入第三药物通道143，持续降解再进入第二药物通道142，这样就延长了药物146直接进入病灶区的时间，达到更长的缓释效果。
74.储药仓11上连接有封堵元件安装通道19，封堵元件安装通道19内设置有通道填充棒(未示出)。药物146可以通过封堵元件安装通道19装入储药仓11，然后插入案子通道填充棒(未示出)进行封堵。
75.当放入多个药物146时，随着大直径通道内药物球囊的降解，药物一粒接着一粒的进入病灶区域，控制每个球囊的降解速率，可实现了间歇性给药的目的；如需经皮再植入药物，可通过导航定位，从侧壁用针管通过封堵元件安装通道19再次注入药物。
76.第六实施方式-磁球开关按需给药
77.如图19-20所示，本实施方式与图15-16所示的第四实施方式的主要区别在于药物缓释元件13为磁性的。药物通道14为直通道，包括由上至下依次设置的第二药物通道142、第三药物通道143、第四药物通道144。药物缓释元件13具有磁性，则可以利用外部磁场控制药物释放，实现按需给药。药物缓释元件13通过封堵元件安装通道19进入储药仓11，药物缓释元件13只能在药物通道14的大直径区域，即第三药物通道143内上下滑动。使用时，药物缓释元件13最开始保持封堵住储药仓11的状态(堵住第三药物通道143通向第二药物通道142的连接口，可以在连接口处设置凹陷，使得药物缓释元件13比较容易地落入该连接口从而堵住通道)，药物无法通过药物通道14释放。如果在患者体外施加一个磁场，药物缓释元件13从通道口移开，移动到侧壁，实现药物释放，从而实现按需给药。
78.第七实施方式-可降解药物缓释元件控制延迟给药
79.如图21-22所示，本实施方式与第六实施方式的主要区别在于封堵元件安装通道19。在本实施方式中，药物通道14为直通道，包括第二药物通道142和第三药物通道143。其中，第三药物通道143的直径比第二药物通道142大。在第三药物通道143内设置有一个或等多个药物缓释元件13，药物缓释元件13只能在第三药物通道143内滑动。第三药物通道143上连接有封堵元件安装通道19，封堵元件安装通道19内设置有通道填充棒(未示出)。药物缓释元件13可以通过封堵元件安装通道19装入或取出。通过药物缓释元件13，储药仓11内的药物可以更缓慢的通过药物通道14释放，达到缓释效果。
80.使用时，先将药物通过药物通道14注入储药仓11，然后通过封堵元件安装通道19放入药物缓释元件13，之后用安装通道密封件191密封(图中实施例显示为填充棒型，也可以是帽或盖)。给药装置1植入人体后，随着植入部位的活动，小球在大直径区域上下滑动，实现减量持续给药的目的。另外，药物缓释元件13的材料为可降解材料(合金、生物陶瓷、高
分子材料等)；随着药物缓释元件13逐步降解，控制延迟给药的时间
81.第八实施方式
82.如图23-28所示，在本实施方式中，显示了给药装置1包括5个储药仓，对应地，导航装置2包括5个药物装载导航通道23。导航装置2上、下表面有数字标记21，分别对应给药装置1内部的储药仓。外部导航装置2包含从上到下贯通的阶梯通道，即药物装载导航通道23，孔径上部窄下部宽。导航定位通道24为阶梯通道，导航定位通道24与对应储药仓的药物通道14同轴同心贯通，导航定位通道24与给药装置1的导航部件通道16同轴同心贯通。导航定位通道24的阶梯通道内包含一个环形磁铁22。至少一个药物装载导航通道23内包含环形磁铁25。使用时，导航定位通道24作为一个轴心定位点，药物装载导航通道23作为另一个定位点，实现两点或者多点定位。
83.第九实施方式
84.如图29-30所示，在本实施方式中显示了磁性部件15的结构。磁性部件15包括外壳151、环形磁铁152以及封堵阻隔元件152。环形磁铁152位于外壳151内，上由封堵阻隔元件152封住，封堵阻隔元件152优选地为硅胶制成。出厂时，可以直接封装成磁性部件15，作为一个标准单元供后续装配使用。环形磁铁152是环形中空，其他部件是硅胶材质或者其他，确保针管针头可以通过即可，从而可以往给药仓注入药物。
85.本发明的靶向给药装置系统可以在使用前先根据患者需要，在储药仓配备需要的药剂；之后根据合适的降解周期选择合适的降解储药仓组合模式。完成产品的体外组装后，通过手术植入的方式，将给药装置植入到病灶区域，将携带的药物直接带达，充分利用药物，直接作用于病灶，从而实现靶向的目的。本发明的给药装置采取分级调控的方式控制缓释速度，可以根据需要采取不同的组合模式具体调控储药仓释放药物的时机。一段时间后，系统初始状态携带的药物释放完毕后，含有目标药物的针管，可通过外部磁性导航装置导航，经皮进入储药仓，将药物、干细胞、生长因子、水凝胶等再次植入，实现长期多次给药的目的，一次植入支架后，后续可再次、多次植入药物。内部环形磁铁可产生局部高强度的梯度磁场，可以吸附磁性纳米载药微球直达病灶，与外部施加的磁场相互作用，进一步激活促进病灶处组织的修复。
86.在第三实施方式中，储药仓的药物通道不设置封堵元件，采取直接释放药物的方式。
87.在第四实施方式中，储药仓缓释通道顶部设置有药物缓释元件，随着植入部位关节的运动，药物缓释元件可以实现上下运动，从而实现减量持续给药的目的。
88.在第五实施方式中，储药仓内部放置的是载药微球、小球，初始直径大于药物通道直径，随着微球表面包覆材料的降解，逐渐沿着药物通道直达病灶区域，从而实现间歇性给药。
89.在第六实施方式中，储药仓设置磁性封堵元件，正常状态下，小球堵住药物通道，待需要给药时，在患者病灶部位外部施加一个磁场，小球移动到侧壁，药物通道保持通道，实现给药，从而实现按照需要随时给药的效果。
90.在第七实施方式中，储药仓的药物通道为阶梯孔，接触储药仓顶部位置直径大，内部放置匹配直径的可降解的药物缓释元件(合金、生物陶瓷、高分子材料)，依靠小球的数量、体积控制降解周期，从而实现延迟给药或者间歇给药的目的。
91.五种储药仓可自由搭配，储药仓数量也可根据需要设置；常规情况下，药物缓释速率比较：第三实施方式的储药仓＜第四实施方式的储药仓＜第五实施方式的储药仓＜第六实施方式的储药仓＜第七实施方式的储药仓。
92.本发明的靶向给药装置系统可以实现流量控制，通过不同的储药仓组合来控制药物缓释流量的大小。
93.本发明的靶向给药装置系统可以实现分期给药，短期内，可通过配备不同储药仓组合实现；长周期分期给药，可通过储药仓配备不同数量的药物缓释元件实现。
94.本发明的靶向给药装置系统可以利用静磁场，植入部件配备磁体，可以吸附磁性纳米载药微球、小球直达病灶，通过组合排列，可实现产生局部梯度磁场的目的，促进组织修复；同时内部磁场也是外部磁性导航装置的导航源。
95.本发明的靶向给药装置系统可以实现靶向给药，通过手术植入的方式，将修复系统直接植入到病灶区域，将携带的药物直接带达，充分利用药物，直接作用于病灶，从而实现靶向的目的。
96.本发明的靶向给药装置系统可实现经皮再植药物，一段时间后，系统初始状态携带的药物释放完毕后，含有目标药物的针管，可通过外部磁性导航装置导航，经皮进入储药仓，将药物再次植入，实现长期多次给药的目的，一次植入，终生可再次植入药物。
97.本发明的靶向给药装置系统方便导航定位，内部含有磁体，外部磁性导航装置与内部磁场相互作用，两点或多点定位，从而实现导航定位的目的。
98.以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式，本说明书使用词组“在一种实施例中”、“在另一个实施例中”、“在又一实施例中”或“在其他实施例中”，其均可指代根据本公开的相同或不同实施例中的一个或多个。本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。