一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法。


背景技术：

2.丙酸倍氯米松用于治疗湿疹、过敏性皮炎、神经性皮炎、扁平苔藓、盘状红斑狼疮、掌跖脓疱病、接触性皮炎、局限性银屑病、皮肤瘙痒症等。丙酸倍氯米松为强效糖皮质激素类药，抗炎作用较地塞米松、曲安奈德、氟轻松、曲安西龙强，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗细胞有丝分裂的作用。脂溶性较强，对皮肤的渗透作用较好，涂于患处30分钟后即生效，维持时间较长。外用主要通过毛囊皮脂腺和表皮吸收，有较强的收缩局部微血管和抗炎作用，不会引起因肾上腺皮质功能紊乱而产生的副作用。
3.目前已有丙酸倍氯米松混悬剂和乳膏剂两种剂型。
4.中国专利cn106539751a公开了一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法，其制备方法为：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十八醇、二甲基硅油、液状石蜡混合，加热至70～80℃熔化，20-30min后加入花生油，搅拌均匀，得到油相；将纯化水加热至70～80℃，加入尼泊金乙酯，待其完全溶解后依次加入葡萄糖、醋酸钠，待葡萄糖、醋酸钠完全溶解后加入甘油和三乙醇胺，搅拌均匀，得到水相；将丙酸倍氯米松缓慢加入到油相中，混合均匀后将油相缓缓加入到水相中，保持温度为70-80℃，加入滑石粉，搅拌40-50min，然后冷却至室温。研究显示，花生油中存在少量的植物残留，会导致花生油的酸败，其次花生油中一种叫做亚油酸的物质容易与空气中的氧气相互反应水解，形成具有特殊气味的小分子醛或者酮类物质，其产生分解产物让花生油酸化，因此花生油的加入容易加剧制剂的变质，产生不良气味。


技术实现要素：

5.克服了现有技术的不足，本发明提供了一种丙酸倍氯米松乳膏及其制备方法，解决了丙酸倍氯米松乳膏易变质的问题，提供了一种稳定性高、皮肤透过能力强、刺激性小的丙酸倍氯米松乳膏。
6.具体而言，本发明的技术方案如下：
7.本发明提供了一种丙酸倍氯米松乳膏的制备方法，所述方法包括以下步骤：
8.(1)油相熔化：水浴加热油脂性组分、防腐剂使熔化，过滤，加入丙酸倍氯米松，混匀，得到油相；
9.(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝6.0-8.0的缓冲溶液中，水浴加热使其熔化，得到水相；
10.(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，加入乳化剂，搅拌，成膏。
11.进一步的，所述方法包括以下步骤：
12.(1)油相熔化：水浴65-85℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至35-45℃加入丙酸倍氯米松，混匀，50-60℃超声5-15min，得到油相；
13.(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝6.0-8.0的缓冲溶液中，水浴加热55-65℃使其熔化，得到水相；
14.(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，加入乳化剂，搅拌，成膏。
15.其中，所述步骤(3)中梯度控温步骤为：
16.第一阶段：水浴温度50-60℃，搅拌5-15min；
17.第二阶段：水浴温度30-40℃，搅拌10-20min；
18.第三阶段：水浴温度40-55℃，搅拌10-20min；
19.第四阶段：水浴温度20-30℃，搅拌15-25min。
20.优选的，所述梯度控温为：
21.第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；
22.第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；
23.第三阶段：水浴温度50℃，搅拌15min；
24.第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min。
25.进一步的，所述的丙酸倍氯米松为微粉化丙酸倍氯米松，优选为粒径60-80微米。
26.尤其的，所述的乳化剂在梯度控温的第三阶段加入。
27.进一步的，所述缓冲溶液选自巴比妥-氯化钠缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸钠缓冲溶液中的一种，优选为巴比妥-氯化钠缓冲溶液。
28.进一步的，所述巴比妥-氯化钠缓冲液ph＝7.8。
29.本发明的第二个目的在于提供一种由上述方法制备的丙酸倍氯米松乳膏，其中：
30.所述油脂性组分选自单硬脂酸甘油酯、十八醇、凡士林、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、鲸蜡醇、地蜡、石蜡中的一种或多种，
31.所述水溶性组分选自丙二醇、甘油、水中的一种或多种，
32.所述防腐剂选自苯扎溴铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或多种，
33.所述乳化剂选自硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、聚山梨酯-80、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、麦角固醇中的一种或多种。
34.进一步的，所述丙酸倍氯米松乳膏中：
35.所述油脂性组分为单硬脂酸甘油酯、十八醇、凡士林，
36.所述水溶性组分选自丙二醇、甘油，
37.所述防腐剂为苯甲酸钠，
38.所述乳化剂为甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、麦角固醇。
39.优选的，所述丙酸倍氯米松乳膏中各组分以重量比计算为：
[0040][0041]
优选为，
[0042][0043]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0044]
(1)本发明优化制备工艺和配方，通过超声、ph调节、控温等方式，提供了一种稳定的丙酸倍氯米松乳膏。
[0045]
(2)本发明丙酸倍氯米松乳膏能够促进丙酸倍氯米松的皮肤透过能力，增加皮肤滞留量，特别是能提高皮肤局部药物浓度，有利于药物治疗局部疾患发挥疗效，且刺激性小，安全系数高。
具体实施方式
[0046]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0047]
实施例1丙酸倍氯米松及制备方法
[0048]
配方：
[0049][0050]
制备方法：
[0051]
(1)油相熔化：水浴65℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至35℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，50℃超声5min，得到油相；
[0052]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝6.0的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热55℃使其熔化，得到水相；
[0053]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度50℃，搅拌5min；第二阶段：水浴温度30℃，搅拌10min；第三阶段：水浴温度40℃，加入乳化剂，搅拌10min；第四阶段：水浴温度20℃，搅拌15min，成膏。
[0054]
实施例2丙酸倍氯米松及制备方法
[0055]
配方：
[0056][0057]
制备方法：
[0058]
(1)油相熔化：水浴65-85℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至45℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，60℃超声15min，得到油相；
[0059]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝8.0的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热
65℃使其熔化，得到水相；
[0060]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度60℃，搅拌15min；第二阶段：水浴温度40℃，搅拌20min；第三阶段：水浴温度55℃，加入乳化剂，搅拌20min；第四阶段：水浴温度30℃，搅拌25min，成膏。
[0061]
实施例3丙酸倍氯米松及制备方法
[0062]
配方：
[0063][0064][0065]
制备方法：
[0066]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0067]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0068]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0069]
实施例4丙酸倍氯米松及制备方法
[0070]
配方：
[0071][0072]
制备方法：
[0073]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0074]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的磷酸盐缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0075]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0076]
实施例5丙酸倍氯米松及制备方法
[0077]
配方：
[0078][0079]
制备方法：
[0080]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0081]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的枸橼酸盐缓冲溶液中，水浴加热60℃
使其熔化，得到水相；
[0082]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0083]
对比实施例1丙酸倍氯米松及制备方法
[0084]
配方：
[0085][0086][0087]
制备方法：
[0088]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0089]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0090]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0091]
对比实施例2丙酸倍氯米松及制备方法
[0092]
配方：
[0093][0094]
制备方法：
[0095]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为大于100微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声5-15min，得到油相；
[0096]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.8的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0097]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0098]
第一阶段：水浴温度50-60℃，搅拌5-15min；
[0099]
第二阶段：水浴温度30-40℃，搅拌10-20min；
[0100]
第三阶段：水浴温度40-55℃，搅拌10-20min；
[0101]
第四阶段：水浴温度20-30℃，搅拌15-25min。
[0102]
对比实施例3丙酸倍氯米松及制备方法
[0103]
配方：
[0104]
[0105]
制备方法：
[0106]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，得到油相；
[0107]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0108]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0109]
对比实施例4丙酸倍氯米松及制备方法
[0110]
配方：
[0111][0112][0113]
制备方法：
[0114]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0115]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝5.5的巴比妥-氯化钠的缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0116]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，加入乳化剂，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0117]
对比实施例5丙酸倍氯米松及制备方法
[0118]
配方：
[0119][0120]
制备方法：
[0121]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0122]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0123]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，加入乳化剂，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，搅拌15min；第三阶段：水浴温度50℃，搅拌15min；第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0124]
对比实施例6丙酸倍氯米松及制备方法
[0125]
配方：
[0126][0127]
制备方法：
[0128]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0129]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，
得到水相；
[0130]
(3)乳化：将油相、水相混合，梯度水浴控温，第一阶段：水浴温度55℃，搅拌10min；第二阶段：水浴温度35℃，加入乳化剂，搅拌15min；，第四阶段：水浴温度25℃，搅拌20min，成膏。
[0131]
对比实施例7丙酸倍氯米松及制备方法
[0132]
配方：
[0133][0134][0135]
制备方法：
[0136]
(1)油相熔化：水浴70℃加热油脂性组分使熔化，过滤，水浴冷却至40℃加入粒径为60-80微米的丙酸倍氯米松，混匀，55℃超声10min，得到油相；
[0137]
(2)水相熔化：将水溶性组分溶于ph＝7.6的巴比妥-氯化钠缓冲溶液中，水浴加热60℃使其熔化，得到水相；
[0138]
(3)乳化：将油相、水相混合，加入乳化剂，保持60℃，搅拌30min，冷却成膏。
[0139]
验证实施例
[0140]
一、丙酸倍氯米松乳膏稳定性试验
[0141]
按市售包装，加速试验在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％的条件下进行，分别于0、3、6个月取样分析，检查性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象等。
[0142]
1.外观形状
[0143]
要求色泽均匀一致，质地细腻，应无酸败、异臭、变色、变硬，不得有油水分离、分层及胀气现象。
[0144]
2.有关物质
[0145]
照薄层色谱法(通则0502)试验。
[0146]
供试品溶液：取本品，加三氯甲烷-甲醇(9∶1)溶解并稀释制成每1ml中约含3mg的溶液。
[0147]
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，用三氯甲烷-甲醇(9∶1)稀释至刻度，摇匀。
[0148]
色谱条件：釆用硅胶g薄层板，以二氯乙烷-甲醇-水(95∶5∶0.2)为展开剂。
[0149]
测定法：吸取供试品溶液与对照溶液各5μl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，在105℃干燥10分钟，放冷，喷以碱性四氮唑蓝试液，立即检视。
[0150]
限度：供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
[0151]
3.丙酸倍氯米松含量
[0152]
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
[0153]
内标溶液：取甲睾酮，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液。
[0154]
供试品溶液：取本品约12.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇74ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液10ml与内标溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0155]
对照品溶液：取丙酸倍氯米松对照品约12.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇74ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液10ml与内标溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0156]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(74∶26)为流动相；检测波长为240nm；进样体积20μl。
[0157]
系统适用性要求：理论板数按丙酸倍氯米松峰计算不低于2500，丙酸倍氯米松峰与内标物质峰之间的分离度应大于4.0。
[0158]
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算。
[0159]
表1各实施例、对比实施例丙酸倍氯米松乳膏稳定性评价
[0160]
[0161][0162]
表1可知，本发明制备的丙酸倍氯米松乳膏稳定性高，加速试验显示其外观性状稳定、乳膏均匀、含量稳定、有关物质低、无分层现象。
[0163]
二、丙酸倍氯米松乳膏经皮渗透性对比试验
[0164]
实验动物：sd大鼠，spf级，180-220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0165]
离体鼠皮的制备：用8％硫化钠溶液将大鼠脱毛，洗净后，再将动物饲养24h，断颈处死后取腹部皮肤，去除皮下脂肪，用生理盐水反复洗净，滤纸吸去表面水分，备用。
[0166]
利用透皮仪，将处理好的大鼠腹部皮肤固定于供给池与接受池之间，角质层面向供给池，有效透皮面积为1.92cm2。供给池中分别为同剂量的实施例1、实施例2、实施例3、对比实施例1、对比实施例4、对比实施例5的丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏(天津***制药有限公司)；接受液为20％乙醇/ph7.4磷酸缓冲液，于1，2，4，6，8，10，12，24h取样，并补充相应体积的接受液。所取样品用0.22μm的微孔滤膜过滤，测定接受液中有效成分丙酸倍氯米松的含量，按公式计算各实施例的累积渗透量。
[0167][0168]
其中v为接受液总体积，cn为第n个取样点测得的药物浓度(μg/ml)，c为第i个取样点测得的药物浓度(μg/ml)，v为取样体积，a为扩散渗透面积(cm2)。
[0169]
体外透皮试验终止后，从扩散池中取出大鼠皮肤，用水洗涤表面，棉花擦干，剪碎，加ph7.4磷酸缓冲液5ml，匀浆，5000r
·
min-1
离心5min，取上清液，用0.22μm滤膜过滤，取续滤液，采用高效液相色谱法测定皮肤中丙酸倍氯米松的含量，即皮肤滞留量。
[0170]
表2丙酸倍氯米松乳膏的累积渗透量和皮肤滞留量
[0171][0172]
表2显示，本发明丙酸倍氯米松乳膏的累积渗透量约是市售丙酸倍氯米松乳膏的2倍，在皮肤中的滞留量是市售丙酸倍氯米松乳膏的2倍。表明本发明丙酸倍氯米松乳膏能促进丙酸倍氯米松的皮肤透过能力，增加皮肤滞留量，特别是能提高皮肤局部药物浓度，有利于药物治疗局部疾患发挥疗效。
[0173]
三、丙酸倍氯米松乳膏刺激性试验
[0174]
以生理盐水为阴性对照，以实施例1、2、3丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏为受试药物，做完整皮肤试验和破损皮肤刺激性试验。
[0175]
实验动物：普通级新西兰兔，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0176]
1.完整皮肤刺激性试验
[0177]
完整皮肤刺激性试验方法：取普通级新西兰兔若干，雌雄各半，随机分为阴性对照组、实施例1、2、3的丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏共5组，每组6只。试验前24小时在背部中间褪毛，褪毛范围每只约5cm
×
5cm。给药前检查去毛皮肤无损伤者进行试验。将生理盐水实施例1、2、3丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏分别涂敷在已分组的
新西兰兔脱毛皮肤上，单次给药，连续涂敷给药8小时，在自然光线下观察皮肤反应，以皮肤是否红肿为考察指标，观察给药后0h、12h、24h、48h、72h的皮肤局部反应情况。结果如下：
[0178]
表3丙酸倍氯米松乳膏完整皮肤刺激试验
[0179][0180]
2.破损皮肤刺激性试验
[0181]
取新西兰兔18只，雌雄各半，随机分为阴性对照组、实施例1、2、3的丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏共5组，每组6只。试验前24小时在背部中间褪毛，褪毛范围每只约5cm
×
5cm。再用消毒处理的400号细砂纸在褪毛处造成擦伤，使皮肤出现密集出血点，以渗血为度，立即将生理盐水、实施例1、2、3的丙酸倍氯米松乳膏和市售丙酸倍氯米松乳膏分别涂敷在已分组的新西兰兔皮肤擦伤部位上，单次给药，连续涂敷给药8天。在自然光线下观察皮肤反应。
[0182]
结果显示，市售丙酸倍氯米松乳膏组新西兰兔在day 1时有3/6的动物出现轻度红斑，day 3时有4/6的动物出现中度红斑，实验中6/6的动物出现结痂，6/6的动物出现皮肤粗糙、脱屑的现象，7d后逐渐减轻。实施例3丙酸倍氯米松乳膏组新西兰兔在day 1时有1/6的动物出现轻度红斑，3d后逐渐减轻，至末次给药后7d红斑消退。实施例1丙酸倍氯米松乳膏组、实施例2丙酸倍氯米松乳膏组、阴性对照组的新西兰兔未见红斑和水肿。
[0183]
本试验结果显示，本发明丙酸倍氯米松乳膏剂产品对皮肤刺激性小，应用于皮肤局部过敏可以提高患者的生活质量，具有广泛的产品市场应用价值。