一种治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物及其应用

1.本发明涉及中医药技术领域。更具体地，涉及一种治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物及其应用。


背景技术：

2.糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，dkd)是一种由糖尿病引起的慢性肾脏病，常见表现是蛋白尿，严重时会造成肾功能不全，已成为我国中老年人发生终末期肾脏疾病的首要病因。目前治疗dkd的策略旨在通过积极控制血糖、血压和血脂水平，并通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以延缓肾功能恶化。然而，这些治疗手段不仅很难在所有dkd患者中取得长期稳定的效果，而且难以改善dkd患者的终点事件。
3.糖尿病肾脏疾病在临床上一般分为5期，一期、肾小球高滤过期，表现为肾小球的肥大。二期、肾小球高滤过期，表现为肾小球基底膜增厚系膜基质增多。三期、微量白蛋白尿期，是早期糖尿病肾病。四期、显性糖尿病肾病，典型糖尿病结节样，肾小球硬化症。五期、尿毒症期，表现为广泛的肾小球硬化。微量白蛋白尿期为dkd早期，此期主要以持续微量白蛋白尿为主要临床表现，若及时采取有效的治疗措施，可有效逆转肾脏功能损害，从而改善患者预后。
4.因此，开发一种可有效治疗糖尿病肾脏疾病，特别是针对糖尿病肾脏疾病早期治疗非常有效的中药组合物，显得十分重要。


技术实现要素：

5.针对上述技术问题，本发明的一个目的在于提供一种新的中药组合物，该中药组合物能有效治疗糖尿病肾脏疾病，特别是针对糖尿病肾脏疾病早期患者，可达到非常好的临床治疗效果。
6.本发明的另一个目的在于提供上述中药组合物在制备治疗糖尿病肾脏疾病药物中的应用。
7.为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
8.第一方面，本发明提供一种治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物，包括以下重量份的原料药制成：黄芪3-120份，丹参3-30份，酒大黄3-120份，水蛭0.3-30份和淫羊藿3-60份。在本发明处方中，君药黄芪，乃补经络之气的圣药，其益气之功不仅能通补经络之瘀，又可补益脏腑脾虚。臣药丹参可活血祛瘀、通肾络，佐药酒大黄可行瘀，水蛭可破血逐瘀、通经消症瘕，淫羊藿可补肾阳，诸药合用，共奏益气活血通络之效，主要治疗糖尿病肾脏疾病微量白蛋白尿期。
9.示例性的，所述中药组合物包括以下重量份的原料药制成：黄芪3-50份，丹参3-25份，酒大黄3-50份，水蛭0.3-20份和淫羊藿3-30份。
10.示例性的，所述治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物，包括以下重量份的原料药制成：黄芪30份，丹参18份，酒大黄3份，水蛭3份和淫羊藿3份。
11.示例性的，所述治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物，包括以下重量份的原料药制成：黄芪24份，丹参15份，酒大黄3份，水蛭3份和淫羊藿3份。
12.示例性的，所述治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物，包括以下重量份的原料药制成：黄芪18份，丹参9份，酒大黄3份，水蛭3份和淫羊藿3份。
13.本发明上述中药组合物的各原料药组成基本方，在具体的实施方式中，根据临床症状在上述中药组合物的基础上可以进行调整，以达到治疗糖尿病肾脏疾病及改善某些特殊临床症状的目的，进一步增强本发明组合物的适应性，提高治疗效果。基于本发明的基本方所做的这些调整方也在本技术的保护范围内。
14.第二方面，本发明提供了一种上述治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物的制备方法，该制备方法包括：按配方量取黄芪、丹参、酒大黄、水蛭和淫羊藿，用水提取，例如水煎，即得。
15.进一步的，为了便于储存，上述制备方法还可以包括将提取液(水煎液)合并浓缩为清膏的步骤；可选的，可进一步干燥造成粉。
16.第三方面，本发明提供了一种治疗糖尿病肾脏疾病的药物，该药物以上述中药组合物作为活性成分。
17.根据实际需要，所述药物还可以包括药学上可接受的辅料。按照常规制剂工艺，制成各种制剂，如煎剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液等剂型。
18.本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗糖尿病肾脏疾病的药物中的应用。
19.另外，如无特殊说明，本发明中药组合物各原料药均可通过市售商购获得，本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围的中药组合物均可以达到治疗糖尿病肾脏疾病的目的。
20.本发明的有益效果如下：
21.本发明中药组合物配方严谨，具有益气活血通络功效，主要用于糖尿病肾脏疾病微量白蛋白尿期的治疗。并且，本发明对该中药组合物开展了中央随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，结果显示：该中药组合物可以有效降低患者尿微量白蛋白肌酐比(uacr)，尿微量白蛋白转阴率达到36.1％，为该中药组合物用于糖尿病肾脏疾病治疗，尤其是微量白蛋白尿期的治疗提供了高质量循证医学证据。
具体实施方式
22.为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
23.实施例1一种治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物
24.原料药配方：黄芪30g，丹参18g，酒大黄3g，水蛭3g和淫羊藿3g。
25.取以上五味原料药，加水煎煮，合并煎液，即得。
26.实施例2一种治疗糖尿病肾脏疾病的中药组合物
27.原料药配方：黄芪24g，丹参15g，酒大黄3g，水蛭3g和淫羊藿3g。
28.取以上五味原料药，加水煎煮，合并煎液，即得。
29.取以上五味原料药，加水煎煮，合并煎液，即得。
30.实施例3一种治疗糖尿病肾脏疾病的药物(颗粒剂)
31.原料药配方：黄芪18g，丹参9g，酒大黄3g，水蛭3g和淫羊藿3g。
32.取以上五味原料药，加水煎煮，合并煎液，将煎液浓缩至适量，采用干法制粒，即得。
33.实施例4本发明中药组合物治疗糖尿病肾脏疾病的临床研究
34.(1)研究方法
35.采用中央随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法。
36.(2)纳入标准
37.①
符合糖尿病肾脏疾病微量蛋白尿期诊断。
38.②
年龄在30-70岁。
39.③
签署知情同意书。
40.(3)排除标准
41.①
非糖尿病肾病引起的蛋白尿，如痛风、原发性高血压、肿瘤、慢性肾病引起的蛋白尿。
42.②
合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，血清转氨酶大于正常值的2倍，血清肌酐大于正常值上限，精神病患者。
43.③
妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女，或有药物过敏史者。
44.④
患者发生肾衰(氮质血症期、尿毒症期)。
45.⑤
近一月内参加其他药物临床研究者。
46.⑥
近1月内使用过除科素亚的arb类或acei类药物者。
47.⑦
收缩压﹥160mmhg或舒张压﹥100mmhg。
48.⑧
近1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒以及严重感染者。
49.⑨
在过去5年内酗酒和/或精神活性物质，药物滥用者和依赖者。
50.⑩
根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况。
51.(4)中止、退出标准
52.受试者退出研究是指已经入选的受试者在研究过程中出现了不宜继续进行研究的情况下，研究者决定该病例退出研究。
53.①
研究中，患者进展到临床蛋白尿期，即达到了本研究的终点指标，应让患者退出研究，疗效判为无效，为完整病例。
54.②
研究中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受研究。
55.③
研究中，受试者依从性差，使用药物达不到规定量的80％或超过规定量的120％。
56.④
研究中，破盲或紧急揭盲的病例。
57.⑤
研究中，使用了方案规定的禁用药物。
58.受试者自行退出研究
59.根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出研究，或受试者虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的
原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。
60.(5)剔除病例标准
61.①
入组后发现受试者不符合纳入标准或符合排除标准的病例。
62.②
使用了方案规定的禁用药物，由于违背临床试验方案，需予剔除。
63.③
纳入后未曾用药的病例，需予剔除。
64.④
无服药后任何可评价记录的病例。剔除与否，在研究结束时的盲态审核会上决定。
65.(6)观察、疗效指标
66.评价服药前后患者尿微量白蛋白肌酐比(uacr)、尿微量白蛋白转阴率。
67.观测性指标
68.①
背景资料观察(0周)
69.a.人口学资料：性别、年龄、身高、体重等。
70.b.一般临床资料：病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。
71.②
诊断及监控指标
72.a.空腹血糖检测、血压检测(每4周)。
73.b.糖化血红蛋白、血脂(每3个月)。
74.(7)基础治疗
75.①
糖尿病教育；
76.②
糖尿病饮食；
77.③
合理控制血糖：选用口服降糖药或注射胰岛素使全部受试病例在整个研究过程中血糖控制稳定。原则上应保持所用降糖药物种及剂量不变。如空腹血糖波动超过20％，需请糖尿病专家尽快查找、排除诱发因素，调整药物剂量，并监测血糖变化，使其4周内降至平稳。调整的药物剂量需详细记录在合并用药表中。
78.④
服用科素亚(50mg/粒，1粒/次，1次/日)。
79.⑤
干预用药：研究组(本发明中药组合物，煎剂)：黄芪24g，丹参15g，酒大黄3g，水蛭3g，淫羊藿3g，1剂/日，分两次；对照组(安慰剂)，1剂/日，分两次。
80.(8)安全性指标
81.采用如下监测指标来评价安全性：
82.①
生命体征：如体温、血压、呼吸、心率等。(每4周)
83.②
血常规、尿常规、便常规。(每12周)
84.③
心电图、肝功能五项(alt、ast、ggt、alp、tbil)、肾功能(bun，cr)。(每12周)
85.④
不良事件(随时详细记录)，详细要求如下：
86.根据临床前研究资料，虽然没有特定的不良反应，但在临床研究中仍需注意观察患者的不良情况。如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。
87.不良事件严重程度的判断标准，轻：轻度不适，受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响。中：中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响。重：重度不适，危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。
88.不良事件与药物因果关系的判断：
89.①
不良事件判断的因果判断指标
90.a开始用药时间与可疑不良反应出现有无合理的先后关系。
91.b可疑不良反应是否符合该药物已知的不良反应类型。
92.c可疑不良反应能否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释。
93.d停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻。
94.e再次接触可疑药物后，是否重新出现同样的反应。
95.因果判定标准：根据以上5条判断指标顺序判定。
96.②
不良事件因果判断
97.表1不良事件因果判断
[0098][0099]
根据上表，判定以下5级不良事件与药物的关系：1-肯定有关、2-可能有关、3-无法确定、4-可能无关、5-肯定无关。不良反应发生率的计算以1+2+3的病例总数作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母。
[0100]
不良事件的处理：报告方法：发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。处理程序：详细记录于病例记录表(case record form，crf)表中，并根据情况分24小时及7天、14天内复测。记录其持续、转归、消失等情况。
[0101]
严重不良事件的定义及处理：严重不良事件(severe adverse event，sae)：指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件：需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。处理：
[0102]
发生在试验过程中的任何sae，必须立即报告本单位或主要研究单位医学伦理委员会、申办单位，填写“sae报告表”，须在24小时内报告国家食品药物监督管理局。通知crf表中所列单位电话、联系人。
[0103]
处理措施：当患者发生紧急情况时，研究单位的主要研究者可将患者服用的相应编号的应急信件拆阅(但必须有两位证人在场，并做相应的记录)，根据药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。
[0104]
随访未缓解的不良事件：所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。本研究定义妊娠为sae：有生育可能而未采取适当避孕措施的女性不能进入本研究。
[0105]
(9)统计方法
[0106]
一般原则
[0107]
所有的统计检验均采用双侧检验，p值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。定量指标的描述将计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述用各类的例数及百分数。
[0108]
统计分析方法
[0109]
①
入选及完成情况
[0110]
列出入组及完成病例情况及脱落原因，描述入组病例及安全性、有效性分析数据集的例数。列出未进入pps者清单。
[0111]
②
基线均衡性分析
[0112]
基线定义为0天(受试者入组)。
[0113]
基础值的均衡性分析针对病例入组时基本人口学特征、生命体征、疗效相关指标等，以说明两组基础情况是否可比。其中，定量指标(如两组的年龄、病程、血糖、糖化血红蛋白等)列出例数、均数、标准差、中位数、最大值、最小值，采用t检验/wilcoxon秩和检验进行比较；定性指标(如性别、民族、婚姻状况、心律、既往史、家族史、过敏史、既往治疗本病情况、病情程度等)，列出频数及百分数，采用2检验/精确概率法进行比较。
[0114]
③
影响试验评价因素比较：
[0115]
a.合并用药情况分析
[0116]
列出例数及百分数，采用卡方检验/fisher精确概率法进行比较。
[0117]
b.用药依从性分析
[0118]
列出用药＜80％或＞120％、80％～120％的例数和百分比，并采用卡方检验/fisher精确概率法进行比较。
[0119]
c.用药时间
[0120]
用药时间＝末次用药时间－首次用药时间+1(天)
[0121]
计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用t检验/wilcoxon秩和检验进行比较。
[0122]
④
有效性分析
[0123]
主要疗效指标：
[0124]
采用2检验，比较两组患者acr降低≥50％的比率。
[0125]
次要疗效指标：
[0126]
采用2检验，比较两组患者进展为临床蛋白尿期的比率。
[0127]
描述治疗后尿微量白蛋白肌酐比、尿微量白蛋白、gfr、肌酐和相对于基线的变化，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用配对t检验/符号秩检验进行组内比较，采用t检验/wilcoxon秩和检验对两组治疗后相对于基线的变化进行组间比较。计算两组的尿微量白蛋白转阴率、基线肌酐值翻倍率，采用2检验，对两组进行比较。
[0128]
监测指标:
[0129]
描述治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白、血压、血脂四项指标和相对于基线的变化，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用配对t检验/符号秩检验进行组内比较，采用t检验/wilcoxon秩和检验对两组治疗后相对于基线的变化进行组间比较。
[0130]
⑤
安全性分析
[0131]
a.与安全性有关的实验室检查
[0132]
对实验室检查以治疗前后交叉表(根据临床意义判断)的形式列出所有完成的检查项目，并列出治疗后出现异常的检查项目。
[0133]
b.不良事件
[0134]
研究期间所有不良事件的种类、严重程度及与试验药物的关系等将列表描述。
[0135]
c.生命体征
[0136]
描述体征(体温、心率、呼吸、收缩压、舒张压)治疗前后的变化，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用t检验进行比较。
[0137]
⑥
统计分析软件
[0138]
采用sas9.3软件进行统计分析。
[0139]
本课题的统计分析由第三方统计人员完成，详细统计分析计划在研究开始前由统计分析人员单独详细制订，与课题组长通论后确定。
[0140]
(10)研究伦理学要求
[0141]
本临床研究将遵循赫尔辛基宣言(2010年版)和中国有关临床研究规范、法规进行。在研究开始前，由课题负责单位伦理委员会批准后，方可实施本研究。
[0142]
每位患者入选本研究前，研究医生有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整的、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出。入选前必须给每位患者一份知情同意书。研究医生有责任确保每位患者进入研究之前签署知情同意书，并保留在研究档案中。
[0143]
对有妊娠可能的患者，必须告知患者如在研究期间怀孕，本研究可能对胎儿产生风险，患者需同意在研究中必须采取避孕措施才能参加本研究，如果怀疑患者做不到，则不能让其进入本研究。
[0144]
研究结果
[0145]
(1)纳入患者基线特征
[0146]
观察病例共144例患者，其中男101例，女67例，研究组72例，年龄56.70
±
8.45岁，糖尿病病史8.80
±
5.92年，dkd病史1.20
±
1.03年；对照组72例，年龄54.80
±
10.16岁，糖尿病病史9.80
±
5.96年，dkd病史1.70
±
1.85年。(表2)
[0147]
表2纳入研究组基线特征
[0148]
[0149][0150]
疗效评价
[0151]
(1)尿微量白蛋白肌酐比(uacr)的变化
[0152]
采用配对t检验检测两组组内(疗前-疗后)uacr水平改善的差异性，结果显示糖肾方组在干预24周后较疗前0周(基线)相比，有统计学差异(p＝0.026)；而安慰剂组在干预24周后较疗前0周(基线)相比，尚未达到统计学差异(p＝0.080)。(表3)
[0153]
表3配对t检验对两组组内uacr水平改善差异性的比较
[0154][0155]
(2)尿微量白蛋白转阴率
[0156]
干预24周后，糖肾组患者有72人，其中微量白蛋白正常的人数为26人(36.1％)，异常人数为46(63.9％)人；安慰剂组患者有72人，其中尿微量白蛋白正常的人数为15人(20.8％)，异常人数为57人(79.2％)，两组有统计学差异(x2＝4.126，z＝2.031，p＝0.042)。(表4)
[0157]
表4两组患者尿微量白蛋白转阴疗效[例(％)]
[0158][0159]
(3)安全性分析
[0160]
对于安全性，两组均未发生严重不良事件。中药组检查出现异常的为3例(3例次)，胃肠系统疾病(胃肠疾病、腹泻、呕吐)为4例(5例次)，代谢系统营养病(消瘦)为1例(1例次)；安慰剂组检查出现异常的为6例(6例次)，胃肠系统疾病(胃肠疾病、腹泻、呕吐)为1例(1例次)，代谢系统营养病(消瘦)为0例(0例次)。两组不良事件发生率无统计学差异(x2＝0.074，p＝0.785)。结果提示，本发明制备的药物安全性良好。
[0161]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。