一种依帕司他胃漂浮片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种依帕司他胃漂浮片及其制备方法。


背景技术：

2.依帕司他(epalrestat)，化学名5-[(1z，2e)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，是目前唯一上市销售的非竞争性aris，他主要用于治疗糖尿病及其并发症。依帕司他对糖尿病诱发的神经病变具有绝对的治疗作用。它同时对糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性胃轻瘫、白内障、足部溃疡、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、高血糖、高糖化血红蛋白水平等并发症具有治疗效果。有文献报道，依帕司他对非糖尿病人的心肌和神经系统具有保护作用，同时对非糖尿病诱发的神经系统病变具有治疗和控制作用。
[0003]
目前依帕司他只有速释制剂，需要1天3次给药。为了能够减少给药次数，增加病人依从性，用最小剂量达到治疗效果，必须改进剂型。在印度，zydus cadila等公司开发出规格150mg的缓释片。专利cn104940156 a为依帕司他肠溶缓释片，释药缓慢非恒速，人体的胃肠环境对药物的吸收和释放影响较大，存在一定的血药浓度波动。因此将依帕司他制成每日服用一次的胃漂浮制剂，提高患者治疗的顺应性，减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用，提高了药物的安全性和有效性。


技术实现要素：

[0004]
本发明提供一种依帕司他胃漂浮片，其素片组成成分按重量份数计包括以下组分：150份依帕司他、200份骨架材料、150～450份助漂剂、90份产气剂、50～60份填充剂、0～60份增溶剂和20份润滑剂。
[0005]
在一些实施方案中，所述的依帕司他胃漂浮片，其素片组成成分按重量份数计包括以下组分：150份依帕司他、200份骨架材料、150～300份助漂剂、90份产气剂、50～60份填充剂、60份增溶剂和20份润滑剂。
[0006]
在一些实施方案中，所述骨架材料选自hpmc k4m、hpmc k15m、hpmc k100m、hpmc k100lv中的一种或几种的组合；优选为hpmc k4m、hpmc k15m或hpmc k100m与hpmc k100lv的组合，更优选为hpmc k4m与hpmc k100lv的组合。
[0007]
在一些实施方案中，hpmc k4m、hpmc k15m或hpmc k100m与hpmc k100lv进行组合的重量比例为1:1～1:9，优选为1:3。
[0008]
在一些实施方案中，所述助漂剂选自硬脂酸、十八醇或硬脂酸甘油酯中的一种或几种的组合；优选十八醇。
[0009]
在一些实施方案中，所述产气剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙中的一种或几种的组合，优选碳酸氢钠。
[0010]
在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或糊精中的一种或几种的组合，优选乳糖。
[0011]
在一些实施方案中，所述的依帕司他胃漂浮片，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆中的一种或几种组合，优选十二烷基硫酸钠。
[0012]
在一些实施方案中，所述润滑剂选自月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油中的一种或几种的组合，优选硬脂酸镁。
[0013]
在一些实施方案中，依帕司他胃漂浮片素片组成成分如下：
[0014][0015]
在一些实施方案中，所述的依帕司他胃漂浮片由依帕司他胃漂浮片素片进行包衣制得，包衣剂选自胃溶型欧巴代。
[0016]
另一方面，本发明还提供了所述依帕司他胃漂浮片的制备方法，包括以下步骤：
[0017]
所述的制备方法为湿法制粒。
[0018]
进一步的，所述制备方法的具体制备过程如下：
[0019]
(1)按依帕司他胃漂浮片中各组分的处方组成，称取各组分；
[0020]
(2)将称取的各组分过30目筛，将依帕司他、骨架材料、助漂剂、产气剂、填充剂和增溶剂混合均匀，使用无水乙醇制软材，过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥1.0小时，过20目筛干整粒；
[0021]
(3)加入润滑剂总混均匀；冲模压片；
[0022]
(4)按处方量称取胃溶型薄膜包衣剂，并分别溶解于处方量的蒸馏水中，混合均匀形成包衣液，素片置包衣锅内包衣，即得依帕司他胃漂浮片。
[0023]
优选地，所述步骤(3)的压片模具为直径12mm的圆形浅凹冲模、17.5*8.5mm椭圆形浅凹冲模或20.35*10.85mm椭圆形浅凹冲模。
[0024]
本发明的有益效果：本发明的依帕司他胃漂浮片具有良好的缓释效果，活性成分缓慢恒速释放，体外试验表现出缓释特性；本发明采用泡腾型机理，可在溶液中快速起漂，起漂时间低于5min；本发明将羟丙甲基纤维素作为亲水型缓释骨架材料，助漂剂同时作为溶蚀型缓释骨架材料，有效控制药物速率，达到缓慢恒速释放。
附图说明
[0025]
图1为实施例1～实施例3依帕司他胃漂浮片的体外累积释放百分数—时间曲线；
[0026]
图2为实施例1、实施例4、实施例5依帕司他胃漂浮片的体外累积释放百分数—时间曲线；
[0027]
图3为实施例1、实施例6、实施例7依帕司他胃漂浮片的体外累积释放百分数—时间曲线；
[0028]
图4为实施例1、实施例8、实施例9依帕司他胃漂浮片的体外累积释放百分数—时
间曲线；
[0029]
图5为实施例1、实施例10依帕司他胃漂浮片的体外累积释放百分数—时间曲线；
具体实施方式
[0030]
以下结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而本发明不受以下实施例的范围限制，实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整。
[0031]
实施例1～实施例10的片剂制备方法：按照处方组成称取的各组分过30目筛，将依帕司他、骨架材料、助漂剂、产气剂、填充剂和增溶剂混合均匀，采用无水乙醇作为润湿剂，均匀的喷洒在混合好的粉末中，制成手握成团、轻捏即散的软材，软材经过20目筛湿整粒，40℃烘箱干燥1.0小时，过20目筛干整粒；加入润滑剂总混均匀；直径12mm的圆形浅凹冲模或17.5*8.5mm椭圆形浅凹冲模或20.35*10.85mm椭圆形浅凹冲模压片；按处方量称取薄膜包衣剂(胃溶型)，并分别溶解于处方量的蒸馏水中，混合均匀形成包衣液，素片置包衣锅内包衣，即得依帕司他胃漂浮片。
[0032]
实施例1～实施例10的释放度测定方法：根据中国药典2020版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第七法往复筒法，取供试品6片置于6个往复筒中，前12h以ph1.2盐酸溶液250ml作释放介质，12h～24h以ph6.8磷酸缓盐冲液250ml为释放介质，上筛网目数40目，下筛网目数20目，往复速率10rpm，温度为(37
±
0.5)℃，分别在2h，4h，6h，8h，12h，16h，24h切换往复筒排数，向ph1.2盐酸释放介质中加入20ml0.8mol/l磷酸钠缓冲液调节ph，使溶出杯内崩解碎片中药物溶解，取液10ml。各取样点样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液至量瓶，使用ph6.8磷酸缓盐冲液定容，稀释至适宜浓度作为供试品溶液。精密称定依帕司他原料药16.67mg至100ml量瓶中，加入n-n二甲基酰胺约50ml，摇晃使原料药溶解，定容，摇匀，即得对照品储备液。精密移取对照品储备液1ml至50ml量瓶中，使用n-n二甲基酰胺定容，摇匀，即得对照品溶液。采用紫外分光光度法测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度，检测波长398nm，按外标法计算其累积释放百分率。
[0033]
实施例1
[0034]
素片处方
[0035]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m50mghpmc k100lv150mg十八醇300mg碳酸氢钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0036]
遮光包衣膜处方
[0037]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g
水360g
[0038]
实施例2
[0039]
素片处方
[0040]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k15m50mghpmc k100lv150mg十八醇300mg碳酸氢钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0041]
遮光包衣膜处方
[0042]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0043]
实施例3
[0044]
素片处方
[0045][0046][0047]
遮光包衣膜处方
[0048]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0049]
实施例4
[0050]
素片处方
[0051]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m100mghpmc k100lv100mg
十八醇300mg碳酸氢钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0052]
遮光包衣膜处方
[0053]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水60g
[0054]
实施例5
[0055]
素片处方
[0056][0057][0058]
遮光包衣膜处方
[0059]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0060]
实施例6
[0061]
素片处方
[0062]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m50mghpmc k100lv150mg十八醇150mg碳酸氢钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0063]
遮光包衣膜处方
[0064]
组成用量(每100片)
欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0065]
实施例7
[0066]
素片处方
[0067]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m50mghpmc k100lv150mg十八醇450mg碳酸氢钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0068]
遮光包衣膜处方
[0069]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0070]
实施例8
[0071]
素片处方
[0072]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m50mghpmc k100lv150mg十八醇300mg碳酸钠90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0073]
遮光包衣膜处方
[0074]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0075]
实施例9
[0076]
素片处方
[0077]
组成用量(每片)依帕司他150mghpmc k4m50mghpmc k100lv150mg
十八醇300mg碳酸钙90mgsds50mg乳糖g20060mg硬脂酸镁20mg
[0078]
遮光包衣膜处方
[0079]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0080]
实施例10
[0081]
素片处方
[0082][0083][0084]
遮光包衣膜处方
[0085]
组成用量(每100片)欧巴代85g66723-cn棕色40g水360g
[0086]
试验例1：实施例1-3的对比
[0087]
结果显示(表1)，依帕司他胃漂浮片分别采用不同类型的羟丙甲纤维素型号对制剂释放速率有显著影响，采用hpmc k15m释放速率明显减慢，采用hpmc k100m释放速率更进一步减慢。
[0088]
表1实施例1-3的制剂在ph1.2-ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
[0089]
时间实施例1实施例2实施例32h9.97％8.62％7.80％4h20.83％16.53％11.44％6h33.75％22.08％14.51％8h42.29％27.49％17.20％12h57.05％37.27％20.84％16h75.29％52.58％29.83％24h94.47％74.41％48.97％
[0090]
试验例2：实施例1、实施例4、实施例5的对比
[0091]
结果显示(表2)，依帕司他胃漂浮片分别采用不同hpmc k4m：hpmc k100lv比例对制剂释放速率有影响，采用hpmc k4m：hpmc k100lv＝1：3时释放速率较快。
[0092]
表2实施例1、实施例4、实施例5的制剂在ph1.2-ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
[0093]
时间实施例1实施例4实施例52h9.97％8.77％10.38％4h20.83％18.33％17.64％6h33.75％28.26％25.78％8h42.29％36.40％32.96％12h57.05％47.78％44.65％16h75.29％65.13％66.89％24h94.47％88.58％89.13％
[0094]
试验例3：实施例1、实施例6、实施例7的对比
[0095]
结果显示(表3)，依帕司他胃漂浮片分别采用不同十八醇用用量对制剂释放速率有影响，十八醇用量增加，释放速率减慢。
[0096]
表3实施例1、实施例6、实施例7的制剂在ph1.2-ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
[0097]
时间实施例1实施例6实施例72h9.97％10.07％8.64％4h20.83％21.72％16.90％6h33.75％33.18％26.68％8h42.29％42.38％35.76％12h57.05％56.97％45.26％16h75.29％73.93％58.87％24h94.47％98.86％83.76％
[0098]
试验例4：实施例1、实施例8、实施例9的对比
[0099]
结果显示(表4)，依帕司他胃漂浮片分别采用不同类型产气剂对制剂释放速率有影响，采用碳酸氢钠作为产气剂释放速率较快。
[0100]
表4实施例1、实施例8、实施例9的制剂在ph1.2-ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
[0101]
时间实施例1实施例8实施例92h9.97％10.80％10.12％4h20.83％21.88％19.10％6h33.75％30.55％27.87％8h42.29％43.13％40.12％12h57.05％55.01％54.68％16h75.29％72.54％70.56％24h94.47％92.46％90.98％
[0102]
试验例5：实施例1、实施例10的对比
[0103]
结果显示(表4)，依帕司他胃漂浮片分别添加十二烷基硫酸钠对制剂释放速率有显著影响，添加十二烷基硫酸钠释放速率明显加快，释放终点明显提高。
[0104]
表5实施例1、实施例10的制剂在ph1.2-ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线
[0105]
时间实施例1实施例102h9.97％7.79％4h20.83％14.67％6h33.75％18.98％8h42.29％22.65％12h57.05％30.86％16h75.29％45.79％24h94.47％59.99％
[0106]
表6实施例1～10在ph1.2介质(37
±
0.5℃)中起漂时间及持漂时间
[0107]
样品起漂时间/min持漂时间/h实施例1＜0.5＞12h实施例2＜1.0＞12h实施例3＜1.0＞12h实施例4＜0.5＞12h实施例5＜0.5＞12h实施例6＜0.5＞10h实施例7＜0.5＞12h实施例8＜0.5＞12h实施例9＜0.5＞12h实施例10＜0.5＞12h
[0108]
由表1-6及图1-5知，实施例1-10中，实施例1较其他实施例起漂时间快、持漂时间长，缓释效果好，且缓释终点较高。
[0109]
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。