高通量生物反应器补料管线在位消毒清洗系统及使用方法与流程

本发明涉及消毒清洗系统，尤其涉及一种高通量生物反应器补料管线在位消毒清洗系统及使用方法。

背景技术：

1、生物反应器在生物制品研发及生产过程中是必不可少的设备，对于应用在中试及生产上的较大体积的不锈钢式生物反应器来说都有在位清洗系统(cip系统)和在位消毒系统(sip)，满足对反应器及管路系统的清洁和消毒需求。而对于小体积的生物反应器来说，则很少配置相应的在位清洗系统和在位消毒系统，往往都是通过手动清洗及离位灭菌。近些年由于合成生物学的快速崛起，在前期菌株筛选及工艺摸索优化的过程中，高通量的微小型生物反应器的应用越来越广泛，工作时可能同时会使用几十台甚至上百台生物反应器进行工艺摸索和优化，而每台生物反应器又都需要配备各自的补料系统管路，如酸、碱、消泡及多种不同的营养物。当多台生物反应器同时工作的时候，则需要对所有的反应器及补料管线进行灭菌处理，常规的方法就是将所有的生物反应器和补料管线进行包扎好搬运到高压蒸汽灭菌锅中进行离线灭菌。试验中使用的反应器越多，与之匹配的补料管线相应也越多，在做离线灭菌的时候，常常会发生多个补料管线相互缠绕，操作起来非常不方便，每次整理管线将花费大量的工时，严重的情况还会出现多个补料管线扭曲漏液。

2、当前市面上也有一些在线的补料管线消毒清洗系统，如公开号为112353983a的中国发明专利申请“多联生物反应器补料管线在位清洗灭菌装置及其操作方法”(专利申请号为cn202011514093.1)解决了一定的多联反应器补料管线在线清洗消毒的应用问题。但是该装置一套系统只能满足少量的几台反应器的管路清洗消毒需求，过多的反应器台数则会导致泵压不足，个别补料管路跑空，消毒清洗不到位的现象。因此对几十台以上的这种高通量的生物反应器来说就不能很好的满足应用需求了，同时存在排废量过大的缺点。因此，研发一种简单便捷，能应用在高通量生物反应器上的补料管线在位消毒清洗装置，成为本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明是为了解决上述不足，提供了一种结构简单、操作便捷、使用高效的高通量生物反应器补料管线在位消毒清洗系统及使用方法。该系统采用巧妙的泵、阀及管线结构设计，控制好管线中总站和分站流体的压降，工作过程中反应器通量可不受限制，同时满足多台反应器补料管线同步消毒清洗操作，且各反应器间的补料管线消毒清洗操作存在可忽略不计的时间差，管线不跑空，可缩短整体消毒清洗工作时间及保证消毒清洗的效果；另外系统中设计有补料管线吹扫功能，可解决消毒液及清洗液过多使用的浪费问题。

2、本发明的上述目的通过以下的技术方案来实现：一种高通量生物反应器补料管线在位消毒清洗系统，包括工作总站、工作分站和废液回收站三个部分，所述工作总站的出液总管连接工作分站的进液端；废液回收站与工作分站的出液端连接，是工作分站的流体废液收集站。

3、所述生物反应器工作总站在工作的情况下，流体能够在管线中进行循环，并任意切换流体品类，以满足工作分站补料管线上各支路分站模组的实时消毒/清洗需求。

4、所述生物反应器工作分站包含至少一条的支路分站模组，每条支路分站模组服务于一台反应器补料管线系统，工作分站上的支路分站模组可以根据反应器的通量进行无限扩增多条，具体的不受反应器通量限制，也不受管线体系远近距离的限制。

5、进一步地，所述工作总站100包括总站蠕动泵p1、多通道压管阀vm、总站四通fc、总站三通tc，多个分站三通tl1-tln，消毒液回液阀组vt1，清洗液回液阀组vt2，消毒瓶sb和清洗瓶rb，所述消毒瓶sb和清洗瓶rb分别通过各自的出液管依次通过多通道压管阀vm、总站四通fc和总站蠕动泵p1连接至出液总管，出液总管通过总站三通tc分两路回流管分别连接至消毒瓶sb和清洗瓶rb，消毒瓶sb和回流管上设有消毒液回液阀组vt1，清洗瓶rb的回流管上设有清洗液回液阀组vt2。

6、进一步地，所述总站蠕动泵p1为大流量蠕动泵，蠕动泵循环流量至少为工作分站工作总流量的2倍以上，且工作总站管线上的压降不高于30kpa，以满足工作分站上各支路分站模组工作时的流量需求；工作分站各支路分站上流体压降不高于20kpa，以保证各支路分站流体工作的同步性。

7、进一步地，所述总站四通fc连接多通道压管阀vm，多通道压管阀vm连接空气管线，空气管线上设有空气过滤器fl，当工作总站需要切换流体的时候可以将工作总站循环管路中的原有流体吹扫回相应的容器瓶中，在减少流体浪费的前提下保证其管线的无菌性能。

8、进一步地，所述多通道压管阀vm至少连接两个容器，即至少包含有消毒瓶和清洗瓶。

9、进一步地，所述工作分站包括多条支路分站模组，所述支路分站模组r1包括进液阀组r1v1和出液阀组r1v2，分别控制着支路流体的流进流出，进液阀组r1v1连接出液总管，出液阀组r1v2连接至废液回收站300；所述进液阀组r1v1和出液阀组r1v通过三通接头和两通接头分成六条支路对接，每条支路上均通过鲁尔接头连接有蠕动泵，并由进液阀组r1v1和出液阀组r1v2控制其通道的开关。所述鲁尔接头由公母两端完成旋接组成，当补料管线完成消毒/清洗操作后，便于将补料管线与补料瓶和反应器进行无菌快接。具体的所述支路分站模组上的鲁尔接头都采取同向排布的方式，即公头端或者母头端的朝向都一致，当消毒清洗完成后，补料管线上的鲁尔接头单一端(公接头/母接头)与补料瓶和反应器上预留的鲁尔接头另一单一端(母接头/公接头)完成对接后，管线两端剩下的鲁尔接头单一端也是可以快速对接的，以防止循环管线上的残留的液体跑漏。

10、进一步地，所述废液回收站至少包括一个废液回收瓶，废液回收瓶通过硅胶软管与工作分站出液端连接。

11、所述一种高通量生物反应器补料管线在位消毒清洗系统的使用方法，包括以下步骤：

12、s1：系统组装：根据反应器的通量数来设定工作分站上支路分站模组的数量，使用前，根据实际需求利用硅胶软管连接好系统管路，整个系统管路根据需要事先高温灭菌处理；

13、s2：参数设置：在控制器主机上设定好消毒、吹扫、清洗的时间及各功能蠕动泵的泵速，启动系统开始工作；

14、s3：第一种流体(可为消毒剂)工作总站循环流量：工作启动后，工作总站管线上的第一种流体管线通路相应的阀组和蠕动泵开启，将流体充满整个循环管线；

15、s4：第一种流体补料管线流通操作：待工作总站循环管线充满第一种流体时，工作总站继续保持步骤s3中的循环状态，分站支路上的阀组和蠕动泵开启，此时，工作总站上的第一种循环流体就可以通过其管线上的支路三通流向支路分站模组，流体流经支路分站模组上各开启的补料管线，最后排到废液瓶中，根据系统软件上设定流体在管线上的工作时间和速度，完成第一种流体的流通操作；

16、s5：首次吹扫操作：第一种流体工作完成后，工作总站上的第一种流体出液通道关闭，空气通道开启，空气经由管线上的无菌过滤器后在整个循环管路中流通吹扫，此时工作总站循环管路上的第一种流体即被吹回第一种流体的容器瓶中，减少浪费，工作分站管路上的流体则会沿着分站支路上的管线被吹扫到废液瓶中；

17、s6：第二种流体(可为清洗剂)工作总站循环流量：首次吹扫完成后，工作总站上的第一种流体出液阀组及回液阀组关闭，工作总站管线上的第二种流体管线通路相应的出液阀组和回液阀组开启，第二种流体则将充满整个工作总站上的循环管线；

18、s7：第二种流体补料管线流通操作：待工作总站循环管线充满流体的时候，工作总站继续保持步骤s6中的循环状态，分站支路上的阀组和蠕动泵开启，此时，工作总站上的第二种流体就可以通过其管线上的支路三通流向支路分站模组，流体流经支路分站模组上各开启的补料管线，最后排到废液瓶中，根据系统软件上设定流体在管线上的工作时间和速度，完成第二种流体的流通操作；

19、s8：二次吹扫操作：第二种流体工作完成后，工作总站上的第二种流体出液通道关闭，空气通道开启，空气经由管线上的无菌过滤器后在整个循环管路中流通吹扫，此时工作总站循环管路上的第二种流体即被吹回第二种流体的容器瓶中，减少浪费，工作分站管路上的流体则会沿着分站支路上的管线被吹扫到废液瓶中；

20、s9：结束操作：关闭管线系统中所有的阀组和泵组；

21、s10：将消毒清洗后的补料管线与补料瓶和反应器进行快接。

22、本发明与现有技术相比的优点是：本发明结构简单，操作便捷、使用高效的系统。该系统采用巧妙的泵、阀及管线结构设计，通过控制管线中流体的压降，工作过程反应器通量可不受限制，满足多台反应器补料管线同步消毒清洗操作，且各反应器间的补料管线消毒清洗操作存在可忽略不计的时间差，管线不跑空，可缩短整体消毒清洗时间及保证消毒清洗的效果；另外系统中设计有补料管线吹扫功能，可解决消毒液及清洗液过多使用的浪费问题。