包含锰基金属有机框架材料的药物组合物，以及在制备免疫增强药物或肿瘤抑制剂中的应用

本发明属于医药领域，具体涉及锰基金属-有机框架材料的药物组合物在制备免疫增强药物或肿瘤抑制剂中的应用。

背景技术：

1、癌症的免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)、过继细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy)、癌症疫苗(cancer vaccine)等方式。在临床上，由于不同个体间免疫系统激活程度不同等原因，癌症免疫疗法在不同患者身上的治疗效果仍不理想。如何有效提升机体的自身抗肿瘤免疫反应来增强肿瘤治疗效果也成为近年来的研究热点。

2、机体的免疫系统可以分为天然免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptiveimmunity)。其中，天然免疫系统的又称为固有免疫、非特异性免疫，是机体抵御病原入侵的第一道防线，也是激活适应性免疫(又称获得性免疫或特异性免疫)的基础。参与天然免疫应答的免疫细细胞主要包括树突状细胞 (dendritic cells)、巨噬细胞(macrophages)和自然杀伤细胞(natural killer cells)等。参与适应性免疫应答的细胞主要包括t细胞与b细胞。其中，根据功能不同可以将t细胞可以分为cd4+t细胞(辅助) 与cd8+t细胞。后者主要作为一种细胞毒性t细胞(ctl)，可以通过释放穿孔素与颗粒酶对靶细胞(肿瘤细胞)进行杀伤。

3、免疫调节剂的引入作为改善肿瘤免疫治疗效果的方法之一，可以通过靶向先天免疫和适应性免疫的不同阶段，进而增强癌症免疫治疗的抗肿瘤效果。在固有免疫阶段，这些免疫调节剂可以触发各种信号靶点，如针对toll样受体(tlrs)、胞质模式识别受体(prrs)和c型凝集素受体(clrs)的病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)。一旦靶点被激活，胞内相应的信号通路则会级联式的响应，进而增强树突状细胞等固有免疫细胞的活化状态与相关细胞因子的分泌，再进一步激活适应性免疫应答中的 cd8+t细胞，后者对肿瘤细胞进行有效的杀伤作用。

4、金属元素作为生命中不可缺少的组成部分，在免疫调节中也发挥着重要作用。其中，锰作为一种过渡金属元素，是人体必需的微量元素之一，具有重要的生物功能。最近有报道称锰可以作为一种损伤相关的分子模式(damp)，在先天免疫系统中发挥着重要的“警告因子”的作用，它可以通过提高cgas对细胞质中dsdna的反应敏感性来激活cgas-sting信号通路，增加下游i型干扰素的表达，进而表现出抵御外来病毒和抵抗肿瘤生长的积极效应。此外一些研究表明基于锰的颗粒可以通过激活免疫系统，显著促进树突状细胞成熟，增加细胞毒性t淋巴细胞的浸润，从而增强抗肿瘤治疗。这表明锰是一种很有前途的免疫调节剂，制备以锰为基础的抗肿瘤药物体系具有广阔的应用前景。

5、但是，目前尚未有利用锰作为直接免疫活性成分的锰基金属-有机框架材料来激活抗肿瘤反应的研究被报道。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供用锰基金属-有机框架材料的药物组合物制备树突状细胞激活剂和/或致敏剂的应用。本发明还提供锰基金属-有机框架材料的药物组合物用于制备免疫增强药物或肿瘤抑制剂中的应用。

2、第一方面，本发明提供了锰基金属-有机框架材料的药物组合物在制备树突状细胞激活剂/致敏剂中的应用。

3、在一些实施方案中，所述锰基金属-有机框架材料的药物组合物刺激树突状细胞产生i型干扰素和 /或细胞因子。

4、在一些实施方案中，所述锰基金属-有机框架材料的药物组合物刺激树突状细胞上调表达cd80和/ 或cd86。

5、根据本发明的实施方案，所述树突状细胞是来源于骨髓、肺脏、淋巴结、外周血等结构或组织的树突状细胞。所述树突状细胞可以来源于哺乳动物。

6、第二方面，本发明提供一种树突状细胞的激活剂/致敏剂，其包括锰基金属-有机框架材料的药物组合物。在一些实施方案中，所述激活剂/致敏剂可施用于对象体内或体外，所述对象可以为哺乳动物。

7、第三方面，本发明提供一种包括锰基金属-有机框架材料的药物组合物树突状细胞的激活剂/致敏剂在细胞免疫治疗药物中的应用。

8、第四方面，本发明提供锰基金属-有机框架材料的药物组合物在制备肿瘤抑制剂中的应用。在本发明的一些实施方案中，所述锰基金属-有机框架材料的药物组合物作为肿瘤抑制剂，可显著提高其对肿瘤的治疗效果。在一些实施方案中，所述肿瘤抑制剂施用于已经确诊患有肿瘤的对象(符合i期临床试验标准)。

9、第五方面，本发明提供一种肿瘤抑制剂，包括锰基金属-有机框架材料的药物组合物。在一些实施方案中，所述肿瘤抑制剂还包含药学上可接受的载体。

10、本发明中，所述锰基金属-有机框架材料可以是含锰的金属-有机框架，或者可以转变为锰基金属- 有机框架材料的其他含锰材料，例如所述锰基金属-有机框架材料是药学上可接受的含锰的羧基配位型金属-有机框架，选自多孔mn(hco2)2、mn(bdc)、mn3(btc)2、mn-btc、nkmof-101-mn、nkmof-102-mn及其他含锰的金属-有机框架中的任一种及其任意组合。在本发明的一个实施方案中，所述锰基金属-有机框架材料是nkmof-101-mn。所述nkmof-101-mn由方酸盐、二价锰盐和乙醇/水溶液制成，所述方酸盐选自方酸钠、方酸钾或其他种类，二价锰盐选自氯化锰、高氯酸锰或其他种类；在一个实施方案中，所述nkmof-101-mn 中方酸盐和二价锰盐的摩尔浓度比为1:1。在一个具体实施方案中，所述nkmof-101-mn为1ml 0.14m的 mncl2的15％乙醇/水溶液，加入1ml 0.14m的方酸钠溶液，混合放置10分钟后，制备得到nkmof-101-mn。在本发明的另一个实施方案中，所述锰基金属-有机框架材料是nkmof-102-mn。所述nkmof-102-mn由方酸盐、二价锰盐和水溶液制成，所述方酸盐选自方酸钠、方酸钾或其他种类，二价锰盐选自氯化锰、高氯酸锰或其他种类；在一个实施方案中，所述nkmof-102-mn中方酸盐和二价锰盐的摩尔浓度比为1:1。在一个具体实施方案中，所述nkmof-102-mn为1ml 0.14m的mncl2溶液，加入1ml 0.14m的方酸钠溶液，混合放置5小时后，制备得到nkmof-102-mn。nkmof-101-mn与nkmof-102-mn具有不同的晶体结构及xrd衍射峰。

11、本发明中，所述的含锰的羧基配位型金属-有机框架，由于配体所含羧基与锰离子螯合配位，配位键键能高，形成的金属-有机框架稳定性较强，明显强于其他配位形式如氮配位、单氧配位、硫配位所形成的金属-有机框架。另外，含有羧基的配体代谢后会形成酸性物质，一般也是优良的细胞激活剂/致敏剂，与锰金属离子在作为免疫增强药物或肿瘤抑制剂时，具有协同效应，二者均可发挥作用，从而在整体上增强了药物效果。

12、本发明中，相较于游离锰离子，所述的含锰的羧基配位型金属-有机框架，在作为药物进行代谢的过程中，可以在细胞内产生更高的锰局部浓度，从而更好的促进细胞上调表达，达到更好的治疗效果。

13、本发明中，作为一些实施方案，所述肿瘤为恶性黑色素瘤、肺癌、结肠癌、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、肾癌、肝癌、肉瘤、膀胱癌、子宫颈癌、白血病、头颈癌、其他皮下实体瘤等中的一种或任意组合。在一些实施方案中，所述肿瘤为原发性的或者转移的。优选的，所述肿瘤为对锰敏感并具有生长抑制作用的肿瘤，如皮肤黑色素瘤。

14、本发明中，所述锰基金属-有机框架材料的药物组合物或肿瘤抑制剂可以为静脉注射制剂、鼻滴制剂(包括雾化形式和黏膜施用)、口服制剂、皮内注射制剂、皮下注射制剂或者肌内注射制剂。

15、本发明中，所述锰基金属-有机框架材料的药物组合物或肿瘤抑制剂的用量为治疗有效量。

16、有益效果

17、本发明的发明人发现锰基金属-有机框架材料的药物组合物可以活化各种来源的树突状细胞，促使树突状细胞产生i型干扰素和/或细胞因子，从而增强免疫反应，抑制肿瘤细胞增殖。

18、本发明的发明人还发现锰基金属-有机框架材料的药物组合物可以直接作为肿瘤抑制剂，施用后，可以显著抑制肿瘤的生长，从而达到良好的治疗效果。