夫西地酸乳膏制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，更具体地说是涉及一种夫西地酸乳膏制剂及其制备方法。


背景技术：

2.寻常痤疮发病与青春期雄激素水平旺盛导致皮脂产生增多，且毛囊口及皮脂腺导管过度角化导致皮脂排泄不畅，皮脂在痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌、卵圆形糠秕马拉色菌脂酶的作用下，水解为游离脂肪酸，刺激毛囊及毛囊周围发生非特异性炎症反应，诱导产生氧自由基、趋化因子等炎症介质，趋化中性粒细胞进人毛囊，释放水解酶损伤毛囊壁，加之细菌感染引起炎症，形成粉刺、丘疹、脓疱，甚至结节、脓肿及囊肿等多形性皮损。目前治疗主要包括外用、口服抗生素及维a酸制剂，以及近年来临床应用的红、蓝光、光动力、强脉冲光”等手段。然而，口服药物治疗的不良反应导致患者依从性不高；物理治疗价格昂贵，难以满足多数患者的需求。因此，外用药治疗仍是主要手段。夫西地酸是治疗寻常痤疮常用的药物之一，虽然有一定的疗效，但是，夫西地酸在与空气中的氧气接触的情况下，存在不稳定的情况，特别是在高温情况下，其是不耐热的。
3.为了解决该技术问题，中国授权专利cn102325524b公开了一种制备包含夫西地酸的皮肤用乳膏的方法，所述夫西地酸由作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中所述夫西地酸钠在用惰性气体，优选氮气的无氧环境下转变为夫西地酸。该发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的保存期限稳定性和更细的api粒径。该发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为api，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料，以及水，优选纯净水。由该发明方法制备的乳膏进一步可选地包括选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂或它们的任意组合的组的成分。
4.此外，中国发明专利申请cn107224426a针对夫西地酸制剂容易氧化降解及水解的缺陷，发明人拟通过在制剂体系中加入抗氧剂，水解稳定剂的方式，避免氧化和水解反应的发生，并通过选择原料药粒度和溶解，成功解决了夫西地酸溶解问题，使其以分子状态存在于乳膏中，提高了乳膏制剂的稳定性和疗效。
5.再例如，中国授权专利cn102159191b公开了一种用于局部治疗细菌感染和创伤愈合的医用乳膏，所述乳膏包含夫西地酸和生物聚合物，其中所述夫西地酸在无氧环境下使用夫西地酸钠原位制得，其中所述乳膏包含通过夫西地酸钠原位转变制得的夫西地酸以及包含在乳膏基质中的生物聚合物，所述乳膏基质包含下列物质：一次和二次乳化剂；蜡质材料；共溶剂；酸；和水，其中所述生物聚合物为壳聚糖。该发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的api保存期限稳定性和更细的api粒径，且在针对人皮肤上具有过敏和瘙痒和创伤的皮肤感染的应用上比当前可用的其它乳膏更优异。
6.然而，为了克服夫西地酸乳膏制剂在制备和保存过程中夫西地酸不稳定的问题，通常需要加入额外的抗氧化剂或者是在无氧条件下进行制备，由此导致工艺复杂。因此，如
何提供一种能够维持夫西地酸稳定性的夫西地酸乳膏制剂仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

7.基于上述背景技术，本发明所要解决的技术问题在于提供一种夫西地酸乳膏制剂及其制备方法。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：
8.本发明一方面涉及一种夫西地酸乳膏制剂，所述夫西地酸乳膏制剂含有夫西地酸、透明质酸钠、泊洛沙姆、增稠剂、乙二胺四乙酸二钠和注射用水。
9.对于本发明的增稠剂而言，没有特别的限定，包括但不限于黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶中的一种或者多种的组合。
10.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸、透明质酸钠、泊洛沙姆、增稠剂、乙二胺四乙酸二钠和注射用水的重量比为2-4:1-2:1-3:1-2:0.5-2:90-150。
11.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸、透明质酸钠、泊洛沙姆、增稠剂、乙二胺四乙酸二钠和注射用水的重量比为2-3:1-1.5:1-2:1-1.5:0.5-1.2：90-120。
12.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂还含有ph调节剂。
13.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂的ph值为6.0-7.0；优选为6.3-6.7。
14.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂的平均粒径为7.0-9.0微米。
15.在本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂的最大粒径为10-16微米；优选为10-12微米。
16.在本发明的一个优选实施方式中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407，泊洛沙姆188等；优选为泊洛沙姆-188。
17.本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂不含有抗氧化剂。
18.本发明的一个优选实施方式中，所述夫西地酸乳膏制剂含有或者不含有其它活性成分。
19.本发明另一方面还涉及上述夫西地酸乳膏制剂的制备方法，其包括如下步骤：
20.(1)用配方量注射用水将处方量的乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆溶解，在开口容器中搅拌混合均匀，再加入夫西地酸继续搅拌混合均匀得夫西地酸分散液；
21.(2)将配方量的增稠剂以及透明质酸钠加入到夫西地酸分散液中，加热到45-55℃混合均匀得乳膏制剂；
22.(3)在乳膏制剂中加入ph调节剂调节ph值，得最终夫西地酸乳膏制剂。
23.在本发明的另一方面，本发明还涉及夫西地酸乳膏制剂在制备治疗和/或预防原发和继发细菌性皮肤感染的药物中的应用。
24.有益效果
25.针对夫西地酸制剂容易氧化降解及水解的缺陷，本发明通过对夫西地酸乳膏制剂的配方进行创造性的优化，避免氧化和水解反应的发生，并且还降低了乳膏制剂的粒径，提高了乳膏制剂的稳定性和疗效。
具体实施方式
26.为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
27.如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
28.实施例1-4和比较例1-2：夫西地酸乳膏制剂的制备
29.按照表1的配方，采用如下步骤制备得到夫西地酸乳膏制剂
30.(1)用配方量注射用水将处方量的乙二胺四乙酸二钠、表面活性剂(泊洛沙姆-188或吐温-80)溶解，在开口容器中搅拌混合均匀，再加入夫西地酸继续搅拌混合均匀得夫西地酸分散液；
31.(2)将配方量的黄原胶或阿拉伯胶、以及透明质酸钠或壳聚糖加入到夫西地酸分散液中，加热到50℃混合均匀得乳膏制剂；
32.(3)在乳膏制剂中加入磷酸二氢钠，调节ph值至6.5，得最终夫西地酸乳膏制剂。
33.表1.夫西地酸乳膏制剂(g)
[0034][0035]
实施例5：夫西地酸乳膏制剂的粒径分析
[0036]
对使用本发明方法制得的乳膏样品进行粒径分析，测试最大和最小粒径、平均粒径，试验结果如表3所示。
[0037]
表2.夫西地酸乳膏制剂粒径分析结果
[0038] 最大粒径(μm)最小粒径(μm)平均粒径(μm)实施例112.51.87.6
实施例211.22.27.4实施例310.81.67.2实施例415.62.89.3比较例125.35.615.8比较例229.47.816.8
[0039]
上述实验结果表明，本发明实施例1-4的制剂能够有效的降低制剂的粒径，有助于活性药物穿透皮肤发挥治疗功效。
[0040]
实施例6：主药夫西地酸的长期稳定性分析
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制备样品后进行关键技术指标主药含量检测，检测步骤及结果如下：
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取制备的样品各6支，分别置于开放和封闭的洁净容器中，容器在温度为40℃，湿度为75％的环境中放置，于0时、1个月、2个月和3个月取样，通过hplc检测样品中主药夫西地酸的含量，取平均值，结果如下表3所示。
[0043]
表3.主药夫西地酸含量检测结果
[0044][0045][0046]
上述实验结果表明，新制备的本发明实施例1-4的夫西地酸乳膏制剂相比于比较例1-2，具有更高含量的夫西地酸，由此说明采用本发明的配方可以防止在制备过程中因氧气的影响而导致的夫西地酸的降解。经过长期稳定性试验可知，本发明实施例1-4的夫西地酸乳膏制剂相比于比较例1-2在开放环境中保存能够更有效的保持夫西地酸的稳定性。
[0047]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。