一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法与流程

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1.本发明涉及药物缓释制剂技术领域，具体涉及一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸乐卡地平属于第三代二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，化学式为c
36h42
cln3o6。盐酸乐卡地平的作用机制与其它同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜l型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管，降低血压。盐酸乐卡地平的化学结构式如下所示：
[0003][0004]
与其它同类药物相比，盐酸乐卡地平有以下几个特点：(1)具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，亲脂性较强，可与血管平滑肌细胞膜持久结合，因此血浆半衰期短，作用持久；(2)在降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性；(3)具有与降压、降脂作用无关的抗动脉粥样硬化作用，同时对靶器官如肾脏、心脏、视网膜和脑有保护作用；(4)不良反应发生率低，具有较好的耐受性和安全性。
[0005]
以盐酸乐卡地平作为有效成分制成的缓释制剂具有释药速率平稳、药物持续释放时间长、生物利用度高的优点，能够克服普通制剂给药后所产生的峰谷现象。本发明的目的旨在提供一种盐酸乐卡地平缓释片的制备方法，制得的盐酸乐卡地平缓释片能够有效延长药物释放时间，提高生物利用度，减少给药次数。


技术实现要素：

[0006]
本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法，目的是降低血药浓度波动，减少给药次数，提高药物疗效，减少药物不良反应发生，提高患者用药依从性；同时制备工艺简便易行，重复性好。
[0007]
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0008]
本发明的目的之一是提供一种盐酸乐卡地平缓释片，包括盐酸乐卡地平、缓释材料、填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0009]
优选地，所述盐酸乐卡地平的d90粒径为10-40μm。药物粒径的大小直接影响药物溶出度、溶解速度，进而影响临床疗效。对于固体制剂来说，减小药物颗粒的粒径，可以明显改善难溶性药物的溶出速率。
[0010]
优选地，所述盐酸乐卡地平、缓释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂的质量比为(5-20):(20-40):(30-60):(1-10):(1-10)。
[0011]
优选地，所述缓释材料为羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、尤特奇中的至少一种。缓释材料起到搭载药物有效成分和缓慢释放药物有效成分的作用，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，以延长药物的作用时间。其中，尤特奇选用渗透型丙烯酸树脂，比如eudragit rl、eudragit rs、eudragit ne。
[0012]
优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压性淀粉中的至少一种。填充剂起到增加片剂的重量或体积的作用，有利于成型和分剂量。
[0013]
优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。崩解剂的作用是消除因压片而产生的结合力，利用其具有的吸水性和膨胀性来实现片剂的崩解。
[0014]
优选地，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇中的至少一种。润滑剂可以降低压片颗粒相互间的摩擦力，增加颗粒的流动性，减小片重差异，并避免颗粒在冲、模表面附着，确保片剂表面光洁。
[0015]
所述盐酸乐卡地平缓释片还包括ph调节剂。
[0016]
优选地，所述ph调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸中的至少一种。使用ph调节剂来改变片剂内微环境的ph值，从而改变药物溶出的ph依赖性。
[0017]
本发明的目的之二是提供一种上述盐酸乐卡地平缓释片的制备方法，按配方量称取盐酸乐卡地平和辅料，通过湿法制粒压片或干法压片制得盐酸乐卡地平缓释片。其中，辅料包括缓释材料、填充剂、崩解剂和润滑剂，还包括ph调节剂。湿法制粒压片和干法压片属于本领域常用的片剂制备工艺，在此不再赘述。
[0018]
本发明的目的之三是提供一种缓释材料，所述缓释材料为魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸，其制备方法为：先由果糖酸和氯化亚砜反应制备酰氯中间体，再由酰氯中间体和魔芋葡甘聚糖反应制备魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸。
[0019]
优选地，所述果糖酸与氯化亚砜的摩尔比为1:(2-5)，酰氯中间体与魔芋葡甘聚糖的质量比为(0.5-1):1。
[0020]
对于缓释制剂来说选用合适的缓释材料尤为关键，本领域技术人员通常选用羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、尤特奇等作为缓释材料，但在用于具体药物的缓释制剂制备时不一定就能获得良好的缓释效果。因此，发明人还自行开发了一种缓释材料，将其用于盐酸乐卡地平缓释片的制备，能够取得优于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、尤特奇的作用效果。由于魔芋葡甘聚糖具有粘度高、吸水多、膨胀快的特性，因此直接将魔芋葡甘聚糖作为缓释材料无法获得预期的缓释效果，需要对其进行化学结构修饰。
[0021]
本发明的有益效果是：本发明以盐酸乐卡地平作为原药，以缓释材料、填充剂、崩解剂和润滑剂作为辅料，通过湿法制粒压片或干法压片制得盐酸乐卡地平缓释片；相对于现有普通的盐酸乐卡地平片来说，本发明制备的盐酸乐卡地平缓释片能够降低血药浓度波动，保证一定时间内药物恒定在有效的血药浓度范围，减少给药次数，提高药物疗效，减少药物不良反应发生，提高患者用药依从性；并且本发明盐酸乐卡地平缓释片的制备工艺简便易行，重复性好，适用于批量化生产。
具体实施方式：
[0022]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0023]
下述实施例和对比例中的盐酸乐卡地平、缓释材料、填充剂、崩解剂和润滑剂都预先经研磨后过100目筛备用。
[0024]
下述实施例和对比例中制备的都是片重125mg的盐酸乐卡地平缓释片。
[0025]
实施例1
[0026]
将10g盐酸乐卡地平、25g羧甲基纤维素钠、45g微晶纤维素、5g羧甲基淀粉钠和2g硬脂酸镁混合均匀后干法直接压片，得到盐酸乐卡地平缓释片。
[0027]
实施例2
[0028]
将12g盐酸乐卡地平、25g羟乙基纤维素、50g可压性淀粉、10g交联聚维酮和3g滑石粉混合均匀后干法直接压片，得到盐酸乐卡地平缓释片。
[0029]
实施例3
[0030]
将15g盐酸乐卡地平、30g尤特奇rl 100、55g乳糖、5g羧甲基淀粉钠和3g聚乙二醇400混合均匀后干法直接压片，得到盐酸乐卡地平缓释片。
[0031]
实施例4
[0032]
将15g盐酸乐卡地平、20g尤特奇rs 100、50g甘露醇、8g交联羧甲基纤维素钠、2g硬脂酸镁和5g酒石酸混合均匀后干法直接压片，得到盐酸乐卡地平缓释片。
[0033]
实施例5
[0034]
将10g盐酸乐卡地平、30g羟乙基纤维素、60g微晶纤维素、8g羧甲基淀粉钠、4g聚乙二醇400和5g富马酸混合均匀后干法直接压片，得到盐酸乐卡地平缓释片。
[0035]
实施例6
[0036]
实施例6与实施例5不同的是将羟乙基纤维素替换为相同质量的下述魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸，其余同实施例5。
[0037]
魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸的制备：将果糖酸(11.6g，0.1mol)加入二氯乙烷中，滴加氯化亚砜(41.6g，0.35mol)搅拌反应，滴加完毕后加热至60℃反应3h，减压蒸馏回收氯化亚砜和二氯乙烷，得到酰氯中间体；向10g酰氯中间体中加入20g魔芋葡甘聚糖和20g吡啶，加热至回流状态反应5h，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸。
[0038]
实施例7
[0039]
实施例7与实施例5不同的是将羟乙基纤维素替换为相同质量的下述魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸，其余同实施例5。
[0040]
魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸的制备：将果糖酸(11.6g，0.1mol)加入二氯乙烷中，滴加氯化亚砜(41.6g，0.35mol)搅拌反应，滴加完毕后加热至60℃反应3h，减压蒸馏回收氯化亚砜和二氯乙烷，得到酰氯中间体；向10g酰氯中间体中加入10g魔芋葡甘聚糖和20g吡啶，加热至回流状态反应5h，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，真空干燥，得到魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸。
[0041]
对比例1
[0042]
对比例1与实施例6不同的是将魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸替换为相同质量的下述
魔芋葡甘聚糖接枝丙烯酸，其余同实施例6。
[0043]
魔芋葡甘聚糖接枝丙烯酸的制备方法同实施例6，只是将果糖酸替换为相同摩尔量的丙烯酸。
[0044]
对比例2
[0045]
对比例2与实施例5不同的是将羟乙基纤维素替换为相同质量的魔芋葡甘聚糖，其余同实施例5。
[0046]
将上述制备的盐酸乐卡地平缓释片按照《中国药典》2015版第二法进行溶出度测试，以ph＝6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为50r/min，在1h、2h、4h、8h、12h、16h分别取溶液10ml过滤，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。另精密称取盐酸乐卡地平对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸乐卡地平10μg的溶液。按照紫外-可见分光光度法在254nm波长处测定吸光度，计算体外释放度，见表1。
[0047]
表1
[0048][0049][0050]
由表1可知，本发明制备的盐酸乐卡地平缓释片具有良好的缓释效果，并通过采用魔芋葡甘聚糖接枝果糖酸作为缓释材料能够更好地控制乐卡地平的释放速率。
[0051]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。