一种侵蚀性蛋白酶抑制剂及其应用

本发明涉及化学医药，具体涉及一种侵蚀性蛋白酶(特别是基质金属蛋白酶、聚蛋白多糖酶)抑制剂及其应用，特别是在预防和/或治疗关节炎中的应用。

背景技术：

1、髋、膝关节疾病是影响活动能力和生活质量的主要原因之一。在导致骨关节炎的众多相关因素中，关节软骨退变和软骨下骨异常重塑是两大决定性因素(glyn-jones等，osteoarthritis.lancet 2015；386:376-387)。在关节软骨退变的过程中，关节软骨侵蚀可直接导致关节滑膜炎症及关节表层软骨破损坏死等骨性关节炎的主要临床症状；而软骨下骨异常重塑可导致软骨下骨吸收、应力性微骨折、软骨下骨塌陷、软骨下骨的代偿性硬化等病理改变，这些将造成关节软骨的应力不均、进一步促进关节软骨的破坏。骨关节炎作为一系列病理改变的最终结果，唯有对整个病理进程进行有效阻断，才有望从根本上取得令人满意的疗效。因此，开发以阻断其决定性病理改变为目的的抗骨关节炎化合物对于抑制关节退化的病理进程、探索关节疾病的早期治疗方案、保障骨性关节炎患者的生活品质等方面具有重要价值。

2、研究表明，以mmp3、mmp9、mmp12、mmp13等为代表的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase)和以adamts5(a disintegrin and metalloproteinase withthrombospondin motifs 5)为代表的聚蛋白多糖酶(aggrecanase)等侵蚀性大分子的过量分泌是导致关节软骨损伤的直接原因(jin-hong kim等，regulation of the cataboliccascade in osteoarthritis by the zinc-zip8-mtf1 axis.cell 2014；156:730-743.)。因此，要抑制关节软骨的损伤进程，一个行之有效的策略就是利用低毒化合物特异性的抑制与软骨侵蚀高度相关的基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶的分泌，截断产生软骨侵蚀的分子机制，形成保护关节软骨的分子生物学屏障。另外，在关节结构的病理性响应方面，以mmp1、mmp2、mmp3、mmp9、mmp10、mmp13等为代表基质金属蛋白酶亦在介导骨的吸收和重建的过程中发挥着重要作用(kenichiro kusano等，regulation of matrixmetalloproteinases(mmp-2,-3,-9,and-13)by interleukin-1and interleukin-6inmouse calvaria:association of mmp induction with boneresorption.endocrinology 1998；139:1338-1345)。所以，抑制基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶的分泌在抗骨关节炎的过程中有望起到“抗软骨破坏+抗异常骨重塑”这种一箭双雕的效果，在骨关节炎的病理源头遏制症状发展。然而，当前的基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶抑制剂毒性过高，临床上仍然缺乏能有效抑制侵蚀性蛋白酶分泌的特效药物(https://go.drugbank.com)。因此，开发具有低毒性、高抑制效力特点的侵蚀性蛋白酶抑制剂，已经成为亟待解决的问题。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本发明提供一种侵蚀性蛋白酶(特别是基质金属蛋白酶、聚蛋白多糖酶)抑制剂及其应用，特别是在预防和/或治疗关节炎中的应用。

2、在本发明第一方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备侵蚀性蛋白酶的抑制剂中的应用，其中所述化合物具有如下通式ⅰ所示结构：

3、

4、其中，

5、r1选自：f、cl、br、i；

6、r2选自：o、s、n(r6)、c(r6r7)，其中，r6和r7独立地选自：h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、环烷基、环烷基烷基；

7、r3具有-x-y的结构，x为亚烷基，其中一个或多个碳原子可以被n、o、s、p取代，y为取代或未取代的含氮杂环(以利于提供氢键和π键的供体和受体)；

8、r4选自：h、c1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基，其中一个或多个碳原子可以被n、o、s、p取代，其中一个或多个氢原子可以被以下基团取代：烷基、卤素、oh、烷氧基、nh2、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、cooh、cn、cf3、chf2、ch2f、no2、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；

9、r5为苯环上一个或多个独立的取代基，其选自：h、卤素、oh、烷氧基、nh2、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、cooh、cn、cf3、chf2、ch2f、no2。

10、在本发明的一些实施例中，r1为cl；在本发明另一些实施例中，r1为br。

11、具体地，r6和r7独立地选自：h、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基；更具体地，r6和r7独立地选自：h、甲基、乙基、正丙基、异丙基；在本发明的一些实施例中，r6为h；在本发明的一些实施例中，r7为h。

12、在本发明的一些实施例中，r2为n(r6)，特别是nh。

13、具体地，x为c1-6亚烷基，特别是c1-6直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基)，其中一个或多个碳原子可以被n、o、s或p取代；在本发明的一些实施例中，x为亚甲基；在本发明另一些实施例中，x为

14、在本发明的一个实施方式中，y为取代或未取代的五元或六元单环含氮杂环，例如，y为其中，a环为五元或六元单环含氮杂芳环，r8为a环上一个或多个独立的取代基，其选自：h、烷基、卤素、oh、烷氧基、nh2、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、cooh、cn、cf3、chf2、ch2f、no2。

15、具体地，a环可以选自：

16、具体地，各r8可以独立地选自：h、c1-6烷基、卤素；在本发明的一些实施例中，r8为h；在本发明另一些实施例中，r8为c1-3烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。

17、在本发明的一些实施例中，y为例如r8可以选自，例如：h、c1-6烷基、卤素；进一步地，y为例如

18、在本发明另一些实施例中，y为r8可以选自，例如：h、c1-6烷基；进一步地，y为例如

19、在本发明的一些实施例中，r3选自：

20、

21、在本发明的一个实施方式中，r4为c7-10芳基烷基，例如苄基，例如r4为其中，r9为苯环上一个或多个独立的取代基，其选自：h、烷基、卤素、oh、烷氧基、nh2、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、cooh、cn、cf3、chf2、ch2f、no2、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基。

22、具体地，各r9可以独立地选自：h、c1-6烷基、卤素；在本发明的一些实施例中，r9为h；在本发明另一些实施例中，r9为卤素，例如f、cl、br、i；在本发明另一些实施例中，r9为c1-3烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。

23、具体地，各r5可以独立地选自：h、卤素、oh、甲氧基、nh2、nh(c1-3烷基)、n(c1-3烷基)2、cooh、cn、cf3、chf2、ch2f、no2；在本发明的一些实施例中，r5为h。

24、在本发明的一个实施方式中，所述化合物具有如下结构：

25、

26、在本发明的一些实施例中，所述化合物具有如下结构：

27、

28、

29、

30、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

31、具体地，所述基质金属蛋白酶可以为mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-9、mmp-10、mmp-11、mmp-12、mmp-13、mmp-14、mmp-15、mmp-16、mmp-17、mmp-18、mmp-19、mmp-20、mmp-21、mmp-22、mmp-23、mmp-23b、mmp-24、mmp-25、mmp-26、mmp-27，特别是mmp-3、mmp-13。

32、具体地，基质金属蛋白酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、牙周疾病(例如牙周炎)、多发性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、心力衰竭、中风、肾病、肿瘤(包括肿瘤转移)。

33、具体地，所述关节炎包括，但不限于，骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

34、具体地，所述聚蛋白多糖酶可以为adamts-1、adamts-2、adamts-3、adamts-4、adamts-5、adamts-6、adamts-7、adamts-8、adamts-9、adamts-10、adamts-12、adamts-13、adamts-14、adamts-15、adamts-16、adamts-17、adamts-18、adamts-19、adamts-20，特别是adamts-5。

35、具体地，聚蛋白多糖酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、肿瘤、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨质减少、牙周疾病，等等。

36、具体地，所述关节炎包括，但不限于，骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

37、具体地，所述化合物可以降低侵蚀性蛋白酶(特别是基质金属蛋白酶、聚蛋白多糖酶)的过量分泌，和/或，降低其基因表达水平，和/或，降低其蛋白水平，和/或，抑制其生物活性。

38、在本发明第二方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备侵蚀性蛋白酶的上游活化因子的抑制剂中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

39、具体地，所述化合物可以抑制侵蚀性蛋白酶的上游活化因子的生物活性，和/或，降低侵蚀性蛋白酶的上游活化因子基因表达水平。

40、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

41、具体地，所述上游活化因子选自：mtf1、foxm1、epha2、itgav、nfkb1、prkcd、tgfb1、bsg、timp1、itga5、itgb1、cited2、jun、creb1、furin、hif1a，特别是mtf1。

42、在本发明第三方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备侵蚀性蛋白酶的上游抑制性因子的活化剂中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

43、具体地，所述化合物可以激活侵蚀性蛋白酶的上游抑制因子的生物活性，和/或，提高侵蚀性蛋白酶的上游抑制因子基因表达水平。

44、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

45、在本发明的一些实施例中，所述侵蚀性蛋白酶上游抑制性因子为lrp1。

46、在本发明第四方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备mtf1的抑制剂、结合剂、识别剂、捕捉剂、纯化剂、修饰剂、示踪剂中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

47、具体地，所述化合物可用于mtf1的提纯、标记、示踪等。

48、在本发明第五方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防侵蚀性蛋白酶相关疾病的药物中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

49、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

50、具体地，所述基质金属蛋白酶可以为mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-9、mmp-10、mmp-11、mmp-12、mmp-13、mmp-14、mmp-15、mmp-16、mmp-17、mmp-18、mmp-19、mmp-20、mmp-21、mmp-22、mmp-23、mmp-23b、mmp-24、mmp-25、mmp-26、mmp-27，特别是mmp-3、mmp-13。

51、具体地，基质金属蛋白酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、牙周疾病(例如牙周炎)、多发性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、心力衰竭、中风、肾病、肿瘤(包括肿瘤转移)，以及其他与基质金属蛋白酶过量表达和过度活化相关的疾病。

52、具体地，所述关节炎包括，但不限于，骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

53、具体地，所述聚蛋白多糖酶可以为adamts-1、adamts-2、adamts-3、adamts-4、adamts-5、adamts-6、adamts-7、adamts-8、adamts-9、adamts-10、adamts-12、adamts-13、adamts-14、adamts-15、adamts-16、adamts-17、adamts-18、adamts-19、adamts-20，特别是adamts-5。

54、具体地，聚蛋白多糖酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、肿瘤、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨质减少、牙周疾病，以及其他与聚蛋白多糖酶过量表达和过度活化相关的疾病。

55、具体地，所述关节炎包括，但不限于，骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

56、在本发明的一些实施例中，所述疾病为关节炎，例如骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

57、在本发明第六方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防关节炎的药物中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

58、具体地，所述关节炎可以为骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

59、在本发明第七方面，提供一种化合物及其药学上可接受的盐在制备抗关节机能退变的产品中的应用，其中所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

60、具体地，所述关节机能退变的诱因选自：骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

61、具体地，所述应用可以为疾病治疗和诊断目的，或非疾病治疗和诊断目的。

62、具体地，本发明中所述药物可以为任何合适的剂型，例如，但不限于，溶液、悬浮液、膏剂、粉剂、颗粒、片剂、酊剂、栓剂、雾化剂、纳米颗粒。

63、具体地，本发明中所述药物可以采用任何合适的施用方式，例如，但不限于，皮肤施用、注射施用、口服施用、栓剂施用、雾化喷洒或呼吸施用。

64、在本发明第八方面，提供一种调节(特别是抑制)侵蚀性蛋白酶的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

65、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

66、具体地，所述调节可以为：降低侵蚀性蛋白酶的过量分泌，和/或，降低其基因表达水平，和/或，降低其蛋白水平，和/或，抑制其生物活性；在本发明的一些实施例中，所述调节为减少至少一个身体部位中的侵蚀性蛋白酶的含量。

67、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的大脑。

68、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的脊椎。

69、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的关节。

70、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的肝胆。

71、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的脾。

72、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的肾。

73、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的肺。

74、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的胰。

75、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的肠。

76、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的膀胱。

77、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的心血管。

78、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的皮肤。

79、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者的肌肉。

80、在一些实施例中，所述受试者的所述至少一个身体部位可以包括所述受试者生殖器官。

81、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

82、具体地，所述基质金属蛋白酶可以为mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-9、mmp-10、mmp-11、mmp-12、mmp-13、mmp-14、mmp-15、mmp-16、mmp-17、mmp-18、mmp-19、mmp-20、mmp-21、mmp-22、mmp-23、mmp-23b、mmp-24、mmp-25、mmp-26、mmp-27，特别是mmp-3、mmp-13。

83、具体地，所述聚蛋白多糖酶可以为adamts-1、adamts-2、adamts-3、adamts-4、adamts-5、adamts-6、adamts-7、adamts-8、adamts-9、adamts-10、adamts-12、adamts-13、adamts-14、adamts-15、adamts-16、adamts-17、adamts-18、adamts-19、adamts-20，特别是adamts-5。

84、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类。

85、在本发明第九方面，提供一种疾病干预疗效评估系统，其包括：

86、归一化处理模块，其将组织样本依据其空间特征量(体积、面积或长度)做归一化处理，以消除样本尺度所带来的差异；将组织样本的归一化空间做n等分处理(其等分原则可以依据空间体积，也可依据组织的表面积或特征长度)；将组织样本的采样数据，依据其所处的空间位置映射到各自的n等分集中，使得每一个等分集(空间)中含有各个组织样本中相对位置相同的所有样本；n值的选取依满足统计分析所需的样本数为宜；

87、打分模块，其对n等分集中的全部样本依据其受损程度进行打分，打分规则依据各项研究的专业需求灵活选定，唯一的要求是需要给出可标志病理性恶化程度的数值；

88、统计分析模块，其统计n等分集所对应的各个空间位置处各组的不同打分样本所占的比例、即以打分为依据的组分构成；统计n等分集所对应的各个空间位置处的各组的平均受损程度；选取某一疾病组(例如，无干预因素的疾病组)中平均受损程度略高于中度受损上限打分值的某一等分集作为开始进入高危受损态的样本代表性集、即临界标兵集；将各组、各等分集的组分构成与临界标兵集的组分构成做统计差异分析，寻找存在显著统计差异的等分集，其所对应的空间位置即是相较临界标兵集病情有显著恶化、或健康水平有显著改善所发生的位置。

89、该系统能够克服对病理切片等临床信息进行分析时的主观、经验因素的影响，依靠数学分析，所得结果具有客观的数理统计意义，排除了操作人员训练水平、经验水平差异等人为因素的影响，使对恶化程度的分析更加科学、理性。

90、具体地，所述统计分析的内容包括：对各空间位置的组分构成进行分析,对各空间位置的受损程度(包括均值和极值)进行分析,对各空间位置间受损程度的差异进行分析。

91、具体地，所述疾病的病理改变具有空间分布特征，例如，关节炎、肿瘤、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、主动脉瘤、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、移植物抗宿主疾病、椎间盘退化、骨质减少、牙周疾病、肾结石、胆结石、肝炎、肌腱炎、中枢神经系统疾病。

92、在本发明的一个实施方式中，所述疾病为关节炎，例如骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

93、具体地，所述干预可以为药物、放射、热浴、超声波、光、运动治疗，例如采用本发明第一方面中所述化合物或其药学上可接受的盐进行治疗，或现有已知技术手段。

94、在本发明的一些实施例中，所述疗效评估包括评估干预对病灶扩增的抑制作用。

95、在本发明的一些实施例中，所述组织为膝关节软骨。

96、具体地，所述组织样本为组织切片。

97、具体地，空间分割方式、n值、打分方式、中度受损打分值的上限可依据具体研究对象自行调整，统计显著性分析可选用χ2-test、fisher-test等。

98、在本发明的一些实施例中，所述空间分割方式为由尾至头指向，头部为前方，依膝关节由前向后的连接线取连接线的等距垂直切面，每张切片代表对膝关节的一次采样。

99、在本发明的一些实施例中，n值选取方式为10等分。

100、在本发明的一些实施例中，对关节面破损的打分方式为oarsi评分系统。

101、在本发明的一些实施例中，中度受损打分值的上限选为4。

102、在本发明的一些实施例中，统计显著性分析采用fisher-test算法。

103、具体地，所述患病组织来源的受试者可以为人类或动物，例如实验动物，例如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、牛、羊、猴等哺乳动物、鸡、鹅、鸭等禽类、鱼、龟等。

104、具体地，所述系统可用于病理等级评定、恶化趋势评定、康复水平评定、康复趋势评定、保健水平评定、保健趋势评定、亚健康等级评定、亚健康趋势评定等。

105、在本发明第十方面，提供一种调节(特别是抑制)侵蚀性蛋白酶的上游活化因子的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

106、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

107、具体地，所述调节可以为：抑制侵蚀性蛋白酶的上游活化因子的生物活性，和/或，降低侵蚀性蛋白酶的上游活化因子基因表达水平。

108、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

109、具体地，所述上游活化因子选自：mtf1、foxm1、epha2、itgav、nfkb1、prkcd、tgfb1、bsg、timp1、itga5、itgb1、cited2、jun、creb1、furin、hif1a，特别是mtf1。

110、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类。

111、在本发明第十一方面，提供一种调节(特别是激活)侵蚀性蛋白酶的上游抑制性因子的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

112、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

113、具体地，所述调节可以为：激活侵蚀性蛋白酶的上游抑制因子的生物活性，和/或，提高侵蚀性蛋白酶的上游抑制因子基因表达水平。

114、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

115、在本发明的一些实施例中，所述侵蚀性蛋白酶上游抑制性因子为lrp1。

116、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类。

117、在本发明第十二方面，提供一种治疗和/或预防侵蚀性蛋白酶相关疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

118、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

119、在本发明的一个实施方式中，所述侵蚀性蛋白酶为基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶。

120、具体地，所述基质金属蛋白酶可以为mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-9、mmp-10、mmp-11、mmp-12、mmp-13、mmp-14、mmp-15、mmp-16、mmp-17、mmp-18、mmp-19、mmp-20、mmp-21、mmp-22、mmp-23、mmp-23b、mmp-24、mmp-25、mmp-26、mmp-27，特别是mmp-3、mmp-13。

121、具体地，基质金属蛋白酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、牙周疾病(例如牙周炎)、多发性硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、心力衰竭、中风、肾病、肿瘤(包括肿瘤转移)，以及其他与基质金属蛋白酶过量表达和过度活化相关的疾病。

122、具体地，所述聚蛋白多糖酶可以为adamts-1、adamts-2、adamts-3、adamts-4、adamts-5、adamts-6、adamts-7、adamts-8、adamts-9、adamts-10、adamts-12、adamts-13、adamts-14、adamts-15、adamts-16、adamts-17、adamts-18、adamts-19、adamts-20，特别是adamts-5。

123、具体地，聚蛋白多糖酶相关的疾病包括，但不限于，关节炎、肿瘤、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退化、中风、骨质减少、牙周疾病，以及其他与聚蛋白多糖酶过量表达和过度活化相关的疾病。

124、在本发明的一些实施例中，所述疾病为关节炎，例如骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

125、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类；在一些实施例中，所述受试者可以是健康的；在一些实施例中，所述受试者可以是具有患病潜在风险的。

126、在本发明第十三方面，提供一种治疗和/或预防关节炎的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

127、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

128、具体地，所述关节炎可以为骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

129、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类；在一些实施例中，所述受试者可以是健康的；在一些实施例中，所述受试者可以是具有患病潜在风险的。

130、在本发明第十四方面，提供一种抗关节机能退变的方法，其包括向有需要的受试者施用通式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

131、具体地，所述关节机能退变的诱因选自：骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎等，特别是骨关节炎。

132、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

133、具体地，所述受试者为哺乳动物，特别是人类；在一些实施例中，所述受试者可以是健康的；在一些实施例中，所述受试者可以是具有患病潜在风险的。

134、在本发明第十五方面，提供一种疾病的病理过程分析方法，其可以包括选自以下中的一种或多种：

135、(1)用高危区标定法确定病灶原发点周边的致病高危区，分析病理性伤害分布的空间特征；

136、(2)用占比等价法确定干预性因素对病理恶化动态特征的影响，评估干预因素对恶化的阻遏作用；

137、(3)用占比等价法确定干预性因素对组织中健康区域范围的影响，评估干预因素对健康组织的保护作用；

138、(4)用占比等价法确定干预性因素对健康组织中亚健康态的影响，量化真实健康水平，评估干预因素对组织抗侵害能力的影响；

139、(5)用标兵寻差法标注组织中的显著恶化区域，为评估干预因素抑制病灶扩增的能力提供数理判据。

140、优选地，所述方法包括(5)，任选地，与(1)-(4)中一种或多种的组合。

141、具体地，所述疾病的病理改变具有空间分布特征，例如，关节炎、肿瘤、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关的黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其他眼表面疾病、主动脉瘤、伤口愈合异常、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、移植物抗宿主疾病、椎间盘退化、骨质减少、牙周疾病、肾结石、胆结石、肝炎、肌腱炎、中枢神经系统疾病。

142、在本发明的一个实施方式中，所述疾病为关节炎，例如骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎，特别是骨关节炎。

143、具体地，所述干预可以为药物、放射、热浴、超声波、光、运动治疗，例如采用本发明第一方面中所述化合物或其药学上可接受的盐进行治疗，或现有技术已知的治疗药物及技术。

144、具体地，所述方法可用于病理等级评定、恶化趋势评定、康复水平评定、康复趋势评定、保健水平评定、保健趋势评定、亚健康等级评定、亚健康趋势评定等。

145、在本发明第十六方面，提供一种对mtf1蛋白进行(体内或体外)特异性结合、识别或捕捉的方法，其包括利用含有通式ⅰ所示结构的化合物、链状分子或复合体或其药学上可接受的盐对mtf1蛋白进行蛋白纯化、生物识别、监测受试者体内mtf1蛋白的分布信息。

146、具体地，所述化合物具有本发明第一方面所述定义。

147、具体地，所述受试者为哺乳动物、鱼、禽、龟，特别是人类；在一些实施例中，所述受试者可以是健康的；在一些实施例中，所述受试者可以是具有患病潜在风险的。

148、具体地，所述化合物具有如下功能：

149、1、抑制关节软骨退变，例如，降低患病软骨的受侵蚀程度；改善患病软骨面的组分构成，使之趋于健康；提高患病关节中处于健康状态的关节面面积；减少患病关节中恶性受损的关节面的面积；

150、2、抑制关节软骨受侵蚀的病理进程，例如，下调破损高危区内病理性伤害的等级；压缩软骨破损病理性延展的范围，使高破损区向破损策动源方向大幅收缩，拮抗病理性恶化的动态进程；坚守健康关节面的范围，尤其能维护破损策动源方向的软骨健康水平，抵御健康关节面被破坏的动态进程；下调低危区域内处于中度损伤的亚健康关节面占比，降低亚健康水平；终止恶性病变区的显著扩增，使严重破损关节面被禁锢在破损策动源处，屏蔽策动源对其它区域的破坏性伤害；

151、3、为自然关节软骨提供额外的保健护理，例如，增加高危区域内健康关节面的占比，为软骨提供高于自然态的保健能力；降低策动源毗连区内高破损关节面的面积，为软骨提供高于自然态的抗病变外溢能力；提高策动源毗连区处软骨的抗侵蚀水平，在病变原发点外溢指向处，维持高于自然态的软骨健康水平；预防关节软骨下骨的骨小梁异常吸收；预防关节软骨下骨的骨小梁紊乱；

152、4、抑制关节软骨下骨的异常重塑，例如，抑制关节软骨下骨处骨小梁的异常吸收，阻止由骨小梁弱化所导致的应力负荷能力下降；抑制关节软骨下骨处骨小梁向骨髓腔的异化生长，抑制骨小梁紊乱。

153、5、抑制基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶等侵蚀性因子的分泌，例如，下调基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶的基因表达水平；降低基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶的蛋白质水平。

154、6、识别和抑制基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶的上游活化机制，例如，对金属调节转录因子mtf1蛋白进行物理上的直接修饰、标记或捕获；抑制金属调节转录因子mtf1的生物活性；抑制基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶上游活化因子的基因表达；激活基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶上游抑制因子的基因表达。

155、本发明发现了一类抑制关节炎病理进程的小分子化合物，起效机制、理论预测和动物实验结果均显示，本发明涉及的化合物安全窗口宽、对小鼠的体重、脏器和血项均无不良影响。这表明本发明给出的化合物是一类低毒可靠的骨关节炎逆向调节因子。同样，基于上述安全性测评数据，本发明给出的亦是一类低毒可靠的基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶及其上游活化机制的抑制剂。

156、本发明公开的抗关节炎化合物，在抗软骨退化方面可抑制软骨侵蚀性因子的分泌、降低关节软骨的受侵蚀程度、抑制破损面病理性扩张的进程、为自然衰老过程中原发性破损周围的软骨提供保健保护；在抗软骨下骨异常重塑方面可抑制骨小梁的异常吸收、抑制骨小梁的异化增生和紊乱，基于其对关节炎各关键诱因的全方位抗击能力，势必将在关节炎的治疗和预防领域拥有广阔的应用前景。此外，作为安全的金属调节转录因子mtf1的抑制剂及物理结合剂、基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶及其上游活化机制的抑制剂，本发明公开的这类小分子化合物还可能在mtf1蛋白的纯化及标记、抗癌、抑炎、抗心血管疾病及其他与基质金属蛋白酶和/或聚蛋白多糖酶及其上游调控相关的领域获得应用。