一种背覆硅酮凝胶的载药微针贴片的制备方法及其应用

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片的制备方法及其在瘢痕的预防和治疗中的应用。

背景技术：

1、皮肤作为全身最大的器官，覆盖着肌肉、骨骼、神经以及内部的器官，充当人体的外部屏障，是抵御外界因素的第一道防线。许多破坏性的外部刺激因素可以导致皮肤损伤，如外伤、烧伤和手术等。在过去的二十年里，随着医学不断地发展进步，重大创伤的死亡率显著降低，创伤后患者的高质量康复成为另一备受关注的焦点。伤口愈合这一生理过程是极其复杂、受到严格调控的，其中涉及对细胞迁移、炎症反应、神经分布及血管生成的调控。外伤或手术创伤等因素可造成皮肤损伤，损伤后异常愈合的发生将会导致病理性瘢痕的产生，而其则包括增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。任何程度的皮肤创伤都可能导致增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的发生，因外露部位的增生性瘢痕及瘢痕疙瘩因不美观造成患者外观上的困扰，以及严重的瘙痒及疼痛症状影响患者的正常生活，近年来越来越多的患者因瘢痕而至医院就诊、以寻求进一步的诊疗。

2、目前，临床上瘢痕常用的治疗方法包括有手术、药物治疗、加压治疗、硅酮凝胶片、放射疗法和激光疗法。但这些疗法都存在一些问题，如手术后复发率高、加压治疗效果不佳、放疗副作用明显、激光治疗周期较长等。药物治疗较其他的治疗方法更方便有效，常用的药物主要有糖皮质激素如曲安奈德，及抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、博来霉素等，但它们可能都会给患者带来一些副作用。反复多次注射糖皮质激素可能会导致局部血管扩张及女性患者月经紊乱；局部应用抗肿瘤药物虽然副作用较小，但亦存在产生骨髓抑制的风险，以及部分患者会出现不良的胃肠道反应，患者需要定期复查血常规以避免严重副反应的发生。瘢痕治疗中常用的给药方式包括传统的透皮给药如乳膏，以及局部病灶内注射。由于瘢痕组织角质层增厚且其功能失调，传统的透皮给药方式透皮渗透效果较差、给药效率低，治疗周期亦较长。瘢痕组织十分致密、硬度较高，注射药物至瘢痕病灶内部时瘢痕内张力剧增，会引起患者剧烈的疼痛，即使是配合局麻药进行注射，患者的疼痛感依然十分强烈。且药物注射治疗瘢痕的治疗效果很大程度上取决于术者的操作经验及操作水平，如注射层次不正确，可导致治疗效果不佳，甚至可能会导致上述部分副反应的出现。

3、因此，针对瘢痕的治疗开发一种治疗效果更佳的药物并且结合更科学、更高效的给药方式，以达到瘢痕的最优化治疗是十分必要的。

4、微针(microneedle,mn)是一种新型的透皮给药系统，由许多微米级别大小的针组成，这些针规整的排列在一个小贴片上。角质层作为皮肤的主要屏障，只允许亲脂性和小分子量药物通过，从而局限了药物透皮渗透的效率。而将药物装载到微针中，通过微针的破皮作用即可使药物穿过角质层，从而将药物直接递送至到真皮层中、提高药物透皮效率。病理性瘢痕的组织学特征主要是真皮层胶原沉积，选择可溶性微针作为瘢痕治疗药物的载体，既可提高治疗时药物透皮吸收的效率、将药物直接递送至真皮层，又可提高患者的依从性，是治疗瘢痕的很好选择。近年来，随着3d打印技术的发展，3d打印技术的应用可以实现根据患者的创面或瘢痕的大小以设计并制作定制化的治疗微针，进一步提高药物对瘢痕的治疗效率。

5、已有研究表明，人瘢痕成纤维细胞的血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ace)表达增加，其中，血管紧张素ii(angiotensin ii,ang ii)是病理性瘢痕中促进胶原沉积的关键分子之一。在两种广泛研究的ang ii受体中，at1受体被认为是在ang ii介导的真皮纤维化过程中发挥主要作用的调节因子。病理性瘢痕发生的过程中，作用于at1受体的血管紧张素ii(ang ii)水平升高，炎症因子如白介素-6(interleukin-6,il-6)、血管生成因子如血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,vegf)和纤维蛋白生成因子的表达增加，转化生长因子-β(transforminggrowth factorβ,tgf-β)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,ctgf)表达亦增加，促进瘢痕的形成。

6、现成熟地应用于临床的ang ii受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,arb)主要是作用于at1受体的拮抗剂，主要代表药物有二苯四咪唑类的氯沙坦，其与at1受体有高度亲和力，具有特异性、竞争性。

7、现有研究结果表明at1受体拮抗剂可抑制纤维化及抑制炎症反应，以此为参考依据及立足点，氯沙坦在瘢痕的针对性治疗中有着良好的应用前景。

8、目前临床上在新创面愈合后会使用硅酮凝胶贴片，以预防瘢痕增生。既往研究提出，硅酮凝胶贴片对愈合后的创面具有遮挡以及保湿的作用，从而预防瘢痕增生；除此以外，亦有学者提出硅酮凝胶贴片可以通过改变组织的氧水平、改变组织的温度、改变瘢痕与正常皮肤边界间的张力以及硅酮分子本身的作用等效应以预防瘢痕增生。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片的制备方法及其在瘢痕的预防和治疗中的应用。本发明选择微针作为瘢痕治疗药物at1受体拮抗剂氯沙坦的载体，硅酮凝胶贴片作为微针的背底，结合氯沙坦的抑制纤维化及抗炎作用、微针提高药物透皮吸收的效果，以及硅酮凝胶贴片的多种优势以预防和治疗病理性瘢痕。微针结合硅酮凝胶贴片治疗瘢痕，可将两者的优势相结合，发挥一加一大于二的作用。

2、本发明的目的通过下述技术方案实现：

3、本发明提供的背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片，其包括背底、微针，所述的背底为硅酮凝胶，所述的微针由含氯沙坦的基质材料制成，所述的基质材料优选为明胶和淀粉的混合溶液。进一步地，所述的背底和微针通过医用胶水粘贴在一起。

4、优选的，所述的明胶和淀粉的混合溶液中，明胶的质量分数为5％～30％，优选10％，淀粉的质量分数为1％～10％，优选5％。

5、所述的背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片的制备方法，包括如下步骤：将氯沙坦加到明胶和淀粉的混合溶液中，浇筑到微针模具中，离心脱气泡，干燥使微针成型，在微针底部涂覆医用胶水，粘贴硅酮凝胶，得到所述的微针贴片。

6、进一步地，所述的背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片的制备方法，包括如下步骤：

7、(1)采用立体光刻3d打印机制备pdms微针模具。

8、(2)配制明胶和淀粉混合溶液，加入药物氯沙坦。

9、(3)将步骤(2)所得含有氯沙坦的混合溶液浇筑到步骤(1)所得的微针模具中，离心脱气泡。

10、(4)20～30℃下干燥6～24小时。

11、(5)在微针底部涂覆一层医用胶水，并在其上粘贴硅酮凝胶作为微针贴片的背底；医用胶水仅分布在微针底部，不影响硅酮凝胶的物理性能。

12、(6)从微针模具中脱模，制备得到背底为硅酮凝胶、微针部分含氯沙坦药物的微针贴片。

13、所述的方法中，氯沙坦的加入量优选为0.05mg/ml～50mg/ml。离心脱气泡的参数优选为：转速1000～4000rpm，时间10～30min，重复2～5次；进一步优选为：转速3500rpm，时间20min，重复3次。

14、所述的背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片在瘢痕的预防和/或治疗中的应用。

15、所述的背覆硅酮凝胶的含有氯沙坦的可定制化微针贴片在制备预防和/或治疗瘢痕的产品中的应用。

16、本发明以硅酮凝胶作为微针贴片的背底、载有氯沙坦的可定制化的微针阵列，可以通过调节氯沙坦的含量得到不同的生物相容性及瘢痕的治疗效果。应用瘢痕模型对微针的治疗效果进行评价。结果表明微针和硅酮凝胶的组合使用，可以增加对氯沙坦的透皮递送效率的同时，起到遮挡、保湿等治疗的作用，降低兔耳瘢痕的瘢痕升高指数，使瘢痕厚度降低，抑制胶原纤维的过度沉积，表明该微针在瘢痕的预防与治疗中有良好的应用前景。

17、本发明具有如下优点和有益效果：结合病理性瘢痕的治疗现状及临床需求，原创性地设计了结合氯沙坦的抑制纤维化及抗炎作用、以微针提高药物透皮吸收效果、联合硅酮凝胶贴片的遮挡和保湿作用三方面的可定制化微针贴片。该微针贴片在体外实验中表现出良好的生物相容性及穿刺效果，体内实验表明该微针对瘢痕有良好的预防与治疗效果。该微针贴片的制备方法简单、稳定性强、可重复性良好，适合实际应用。