一种用于治疗肝癌的中药组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种用于治疗肝癌的中药组合物，还涉及该化合物的制备方法及其在制备治疗肝癌药物中的应用。本发明属于医药。

背景技术：

1、肝癌是一种多由于肝炎、肝硬化等疾病逐渐演化的常见肿瘤之一(wuy，yangs，maj，etal.spatiotemporalimmunelandscapeofcolorectalcancerlivermetastasisatsingle-celllevel[j].cancerdiscov，2022，12(1)：134-153.)，其多经过血道转移，患者寿命相对较短。目前，肝癌患者多是原发性肝癌(leetk，guanxy，mas.cancerstemcellsinhepatocellularcarcinoma-fromoriginto clinicalimplications[j].natrevgastroenterolhepatol，2022，19(1)：26-44.)，还有一部分是转移性肝癌(zaorskyng，wangx，garrettsm，etal.pan-canceranalysis ofprognosticmetastaticphenotypes[j].intjcancer，2022，150(1)：132-141.)。原发性肝癌是始于肝脏自身病变而逐渐演化成的恶性肿瘤，而转移性肝癌多是由于其他常见肿瘤例如乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肺癌等发生转移而形成的恶性肿瘤。

2、肝癌中晚期多会出现肝脏肿大、肝区疼痛(wintersac，shaltielt，sarpelu，etal.livercancerhasadistinctiveprofileinblackpatientscurrentscreeningguidelinesmaybeinadequate[j].hepatolcommun，2022，6(1)：8-11.)，还会出现明显消瘦、四肢无力、摄取食物减少等，更可以出现其他器官的相关疾病。肝癌发病率和死亡率逐年增加(fujitanik，kurokaway，takenoa，etal.prospective multicenterinterventionalstudyofsurgicalresectionforlivermetastasisfrom gastriccancerr0resectionrateandoperativemorbidityandmortality[j].annsurg oncol，2022，29(2)：924-932.)，因此需要高度重视肝癌的治疗。

3、临床上，诊断肝癌是比较困难的(reigm，fornera，rimolaj，etal.bclc strategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendationthe2022update[j].jhepatol，2022，76(3)：681-693.)，这与肝癌死亡率偏高有一定关系，所以需要对肝癌进行常规诊断，越早越好。很多肝癌患者发现多为中晚期肝癌(liuy，zhangq，xingb，etal.immunephenotypiclinkagebetweencolorectalcancerand livermetastasis[j].cancercell，2022，40(4)：424-437.)，影响到肝癌患者5年存活率，这与中晚期肝癌多出现肺脏、脾脏、肾脏等多器官转移有一定关系。

4、在新医科背景下，临床医学针对肝癌患者多采用手术治疗(foersterf，gairingsj，mullerl，etal.nafld-drivenhccsafetyandefficacyofcurrentandemergingtreatmentoptions[j].jhepatol，2022，76(2)：446-457.)、放射治疗、化学药物治疗(llovetjm，castetf，heikenwalderm，etal.immunotherapiesforhepatocellularcarcinoma[j].natrevclinoncol，2022，19(3)：151-172.)、心理辅助治疗等，但是治疗效果往往不尽如人意。这样针对肝癌选择新治疗方法就十分重要了。

5、资料显示，nlrp3炎症小体通路是常见的炎症通路，其与肝癌的发生发展密切相关(junqueirac，crespoa，ranjbars，etal.fcγr-mediatedsars-cov-2infectionofmonocytesactivatesinflammation[j].nature，2022，606(7914)：576-584.)。nlrp3炎症小体通路的起始蛋白是特殊蛋白tlr4(spanom，dimatteog，ingallinac，etal.modulatorypropertiesoffoodandnutraceuticalcomponents targetingnlrp3inflammasomeactivation[j].nutrients，2022，14(3)：490.)，tlr4作用于nlrp3炎症小体通路的下游蛋白髓样分化因子(myd88)后(olaso e，benedictoa，lopategia，etal.asyntheticanalogofresveratrolinhibitsthe proangiogenicresponseofliversinusoidalcellsduringhepaticmetastasis[j].biomoltherseoul，2022，30(2)：162-169.)，可以激活干扰素β接头蛋白分子(trif)，进而引起nlrp3活化。

6、活化的nlrp3发生构象改变，尤其是n端结构域包括热蛋白结构域(pyd)位置移动(liub，zhouz，jiny，etal.hepaticstellatecellactivationandsenescence inducedbyintrahepaticmicrobiotadisturbancesdriveprogressionoflivercirrhosistowardhepatocellularcarcinoma[j].jimmunothercancer，2022，10(1)：e003069.)，导致nlrp3的下游蛋白caspase-1活化，尤其是caspase-1的p10激活，促动炎症反应机关(zhangr，hongf，zhaom，etal.newhighlypotentnlrp3inhibitors：furanochalconevelutonefanalogues[j].acsmedchemlett，2022，13(4)：560-569.)，促使proil-1β活化成细胞因子il-1β、proil-18活化成il-18(moghadam d，zareir，tatarm，etal.anti-proliferativeandanti-telomeraseeffectsof blackberryjuiceandberry-derivedpolyphenolsonhepg2livercancercellsand normalhumanbloodmononuclearcells[j].anticanceragentsmedchem，2022，22(2)：395-403.)，最终促使细胞释放大量的细胞因子，从而因为大量细胞因子的影响而直接或者间接参与肝癌的发生发展。

7、已经证实，使用nlrp3炎症小体通路特异性抑制剂对该通路具有抑制作用，例如使用acyvadcmk，就可以抑制nlrp3炎症小体通路，这与降低caspase-1的活化水平有关(sordimb，cabraldacruzac，panahipourl，etal.enamelmatrixderivativedecreasespyroptosis-relatedgenesinmacrophages[j].intjmolsci，2022，23(9)：5078.)。同时使用格列本脲后，nlrp3炎症小体通路也可以出现抑制，这与降低nlrp3活化水平有一定关系(dwivedidk，jenagb.simultaneous modulationofnlrp3inflammasomeandnrf2/arepathwayrescues thioacetamide-inducedhepaticdamageinmiceroleofoxidativestressand inflammation[j].inflammation，2022，45(2)：610-626.)。综合分析，临床上针对防治肝癌实验研究，可以选择nlrp3炎症小体通路开展防治肝癌的实验研究。

8、资料显示，治疗肝癌的药物种类很多，例如白藜芦醇(chupradits，bokovd，zamanianmy，etal.hepatoprotectiveandtherapeuticeffectsofresveratrol：afocusonanti-inflammatoryandantioxidativeactivities[j].fundamclinpharmacol，2022，36(3)：468-485.)、顺铂(lip，songr，yinf，etal.circmrps35promotesmalignant progressionandcisplatinresistanceinhepatocellularcarcinoma[j].molther，2022，30(1)：431-447.)、5-氟尿嘧啶、拉米夫定(dilokthornsakulp，sawangjitr，tangkijvanichp，etal.economicevaluationoforalnucleos(t)ideanaloguesfor patientswithchronichepatitisbinthailand[j].applhealtheconhealthpolicy，2022，20(4)：587-596.)、阿德福韦酯等，但是很多患者大都是中期肝癌、晚期肝癌，这就需要加大药物剂量且同时对肝脏自身产生很大的副作用。因此，基于中医药基础理论和实践的药物，借助于副作用很小(杨岚，张鑫，罗春玉，等.基于脂质代谢的中医药防治肝癌作用机制研究进展[j].环球中医药，2022，15(6)：1100-1104.)、药物成分相互协同(杨丽惠，胡凯文，王婧筱.基于肝癌免疫微环境探讨活血化痰解毒法在肝癌中的作用机制[j].中国实验方剂学杂志，2022，28(14)：172-178)、药物靶点众多(叶俊秋，田双桂，廖楚，等.基于数据挖掘探讨中医药治疗肝癌用药规律[j].中西医结合肝病杂志，2022，32(5)：410-414.)、具备整体调节作用(冉剑波，赵素兵，谭忠文，等.中医药在肿瘤患者防治中的基础研究进展[j].现代医学与健康研究电子杂志，2022，6(7)：135-138.)的中医中药就具有极大优势了。

9、中医理论基础，肝主疏泄，疏泄不佳，气血不畅，气机失常，无法藏血，三焦不宁，爪甲不润。脾主运化水谷精微和血液，将水谷精微不断有序运输到心肺，控制机体血液在脉管内有序运行，运化不佳、升清不利、输布不畅，机体消化食物和运输血液功能减退，结合肝疏泄不佳，往往会加重机体病情。肝癌多因为肝气旺盛、脾气虚弱所致(刘永刚.益脾养肝法治疗肝癌理论溯源及基于数据挖掘的肝癌用药规律分析[d].陕西中医药大学，2017.)，引起痰毒、湿毒、瘀毒等积聚体内，致使气血津液运行不畅，通利水道作用减弱，水谷精微分布异常，运化食物功能减退，进而不思饮食而加重病情，所以治疗肝癌应该采用平肝、健脾的基本方法(杨妮.海珠益肝加味方治疗脾虚痰湿型慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的临床研究[d].湖北中医药大学，2021.)。肝与脾紧密相连(张颖，李崇慧.国医大师徐经世运用中医药治疗肝癌经验拾萃[j].陕西中医药大学学报，2018，41(5)：22-24.)，肝有维持气血津液运行的基本功能，而脾可以统领血液在脉管内顺利运行及其通过心肺化生气血，一旦肝脾出现异常，气血运行不畅，食物消化能力就会减退，出现严重消瘦、四肢无力，从而诱发疾病并促进肝癌的发生发展，所以治疗肝癌需要采用消食、理气的基本方法。肝阴不足，引起肝功能减退(卢林竹，唐迎港，杨洁，等.蒋益兰基于“肝体阴而用阳”论治巨块型肝癌经验[j].中医药导报，2022，28(2)：180-183.)，情志不佳，导致气血无法顺畅运行，而出现喜怒无常、瘀毒积聚、心情不佳(梁婉娴.白涎线、肝瘿线舌象患者的临床特点与抑郁焦虑状态测评分析[d].北京中医药大学，2021.)，还会引起肾气不足、脾气虚弱、心肺气血无法营养全身，所以治疗肝癌需要采用养阴、祛瘀的基本方法。脾失健运，络脉不通，气血运行不畅，往往会加重肝癌的病情(毛伟娇，谢敏，董夏，等.中医药治疗肝郁脾虚型肝癌的研究进展[j].中医药导报，2021，27(1)：131-133+150.)，引起爪甲不润、筋骨失养，血量无法调节和血液无法储藏，这对于肝癌是非常不利的(张栓，何玲玲，赵亚林，等.滋水涵木法治疗中晚期原发性肝癌[j].中医学报，2018，33(7)：1194-1197.)，可见治疗肝癌需要强化脾脏基本功能，促进机体经络运行顺畅，所以治疗肝癌需要采用温脾、通络的基本方法。经过综合分析，治疗肝癌需要平肝健脾、消食理气、养阴祛瘀、温脾通络。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于治疗肝癌的中药组合物及其制备方法和应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明的一种用于治疗肝癌的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的各原料组成：紫贝齿10-15重量份、蓝布正15-25重量份、独脚金10-15重量份、娑罗子4-8重量份、糯稻根20-25重量份、北刘寄奴8-13重量份、澄茄子5-9重量份以及首乌藤10-15重量份。

4、其中，优选的，所述的中药组合物由以下重量份的各原料组成：紫贝齿12重量份、蓝布正20重量份、独脚金13重量份、娑罗子6重量份、糯稻根22重量份、北刘寄奴11重量份、澄茄子7重量份以及首乌藤12.5重量份。

5、研究表明，紫贝齿，性平，味咸，经络归经为肝经，主要具有平肝安神、明目镇惊的基本功效；蓝布正，性凉，味甘，微苦，经络归经为脾经、肝经、肺经，主要具有健脾养阴、润肺补血、化痰益气的基本功效；独脚金，性平，味甘，味淡，经络归经为肝经、脾经、肾经，主要具有消食清热、消疳利尿、健脾平肝的基本功效；娑罗子，性温，味甘，经络归经为肝经、胃经，主要具有理气止痛、和胃宽中的基本功效；糯稻根，性平，味甘，经络归经为肺经、肾经，主要具有养阴除热、止汗滋阴的基本功效；北刘寄奴，性寒，味苦，经络归经为肝经、胆经、胃经、脾经，主要具有祛瘀止痛、活血凉血、止血清热、利湿通经的基本功效；澄茄子，性温，味辛、微苦，经络归经为肾经、脾经、胃经，主要具有温脾利尿、行气止痛、平喘活血的基本功效；首乌藤，性平，味甘，经络归经为肝经、心经，主要具有通络养血、祛风安神的基本功效。综合显示，本发明中药组合物结合肝癌病机选择君药紫贝齿、蓝布正可以发挥平肝、健脾的基本功效；选择臣药独脚金、娑罗子可以发挥消食、理气的基本功效；选择佐药糯稻根、北刘寄奴可以发挥养阴、祛瘀的基本功效；选择使药澄茄子、首乌藤可以发挥温脾、通络的基本功效。总体上，该中药组合物具有平肝健脾、消食理气、养阴祛瘀、温脾通络的功效。动物实验结果显示，中药组合物高剂量(26.92g/kg)、中药组合物中剂量(13.46g/kg)会明显改善人类肝癌hepg2裸鼠移植瘤动物模型小鼠肿瘤抑制率和细胞凋亡，还可以改善nlrp3、caspase-1、il-1β表达水平，并且中药组合物对模型小鼠主要脏器指数和体质量无影响，说明该中药组合物治疗肝癌有效并且无副作用。

6、进一步的，本发明还提出了一种制备所述的中药组合物的方法，包括以下步骤：

7、(1)按照以上所述的重量份称取各原料药，将各原料药混合均匀后放入高颈圆底烧瓶中，加入药物重量20-25倍的蒸馏水，浸泡2-3h后，煎煮3-4h，冷却；

8、(2)将步骤(1)冷却后的药液用纱布过滤，得到第一次滤液；

9、(3)步骤(2)剩余的药物残渣放入高颈圆底烧瓶中，加入药物重量20-25倍的蒸馏水，浸泡3-3.5h后，煎煮3-4h，冷却；用纱布过滤，得到第二次滤液；

10、(4)合并二次滤液，并且均匀搅拌，让第一次滤液及其第二次滤液充分混合；

11、(5)将合并后的二次滤液置于干燥箱中，在温度为60-70℃下干燥5-7d，得到所述中药组合物的干膏。

12、其中，优选的，还包括将得到的干膏放在粉碎机内粉碎，得到所述中药组合物的干粉。

13、其中，优选的，步骤(2)中所述的纱布过滤是指分别依次经过2层纱布、4层纱布、8层纱布、16层纱布进行过滤，步骤(3)中所述的纱布过滤是指分别依次经过3层纱布、6层纱布、12层纱布、20层纱布进行过滤。

14、更进一步的，本发明还提出了所述的中药组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。

15、更进一步的，本发明还提出了一种用于治疗肝癌的中药制剂，其由本发明所述的中药组合物加入制剂成型所需的辅料，按照制备药物制剂的常规方法制成。其中，优选的，所述的制剂为水煎剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂或口服液。

16、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

17、本发明公开了一种用于治疗肝癌的中药组合物及其制备方法和应用。所述的中药组合物包括紫贝齿、蓝布正、独脚金、娑罗子、糯稻根、北刘寄奴、澄茄子、首乌藤。所述的中药组合物具有平肝健脾、消食理气、养阴祛瘀、温脾通络的功效。实验结果显示，中药组合物高剂量(26.92g/kg)、中药组合物中剂量(13.46g/kg)会明显改善人类肝癌hepg2裸鼠移植瘤动物模型小鼠肿瘤抑制率和细胞凋亡，还可以改善nlrp3、caspase-1、il-1β表达水平，并且中药组合物对模型小鼠主要脏器指数和体质量无影响，说明中药组合物治疗肝癌有效并且无副作用。本发明的提出为肝癌的治疗提供了一种新的有效技术手段，可以产生巨大的经济效益和社会效益。