一种表面含钙磷层的聚酯基复合微球及其制备方法和应用

：本发明涉及生物医学材料，具体涉及一种表面含钙磷层的聚酯基复合微球及其制备方法和应用。

背景技术

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背景技术：

1、骨组织疾病的药物治疗，例如肿瘤化疗、抗感染和消炎，全身性的给药会造成骨组织“病灶”部位的有效药物含量不足，而药物在其它组织的分布则易于引发毒副作用。而口服给药的过肝效应以及药物在运输过程中的衰减和流失，造成药物可利用度很低，血药浓度低。所以需要大量的服用药物，这样又增加过肝效应。因此，将药物缓释引入到骨组织支架中，希望能将两者结合，研制出包载并缓释药物的骨组织支架材料。缓控释药物释放系统(dds)是近年来国内外研究的热点。以各种骨修复材料为载体的药物缓控释体系是一种新型的给药方式，将dds植入生物体内骨骼后，载体所承载的药物能够持续、稳定、高效地缓慢释放，达到修复骨缺损和药物治疗的双重目的。在治疗骨髓炎、骨肿瘤、骨结核、骨折、骨不连和人工关节置换等领域，dds发挥着不可低估的作用。

2、高分子微球具有微存储器的功能，能存储和保护某些物质，以便在需要的时候、需要的地点、以需要的速度释放出这些物质(多维控释)。目前应用于该类微球的材料主要有无机材料、天然高分子及合成高分子，按照降解性能又分为降解类材料及非降解类材料。聚酯类是目前研究最多、应用最广泛的可生物降解的合成高分子材料为可降解人工合成聚酯，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚β-羟基戊酸以及它们的共聚物。但是，可降解人工合成聚酯缺少生物活性，难以诱导组织再生。在无机材料中，磷酸钙陶瓷及碳酸钙、硫酸钙等在骨再生的有利作用已得到公认。同时，单凭可降解人工合成聚酯难以有效控制dds的药物释放速率。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明的目的是提供一种表面含钙磷层的聚酯基复合微球及其制备方法和应用。

2、本发明是通过以下技术方案予以实现的：

3、一种表面含钙磷层的聚酯基复合微球，由内到外依次为装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球、包覆所述明胶微球的可降解人工合成聚酯以及聚酯表面的钙磷层。

4、所述诱导组织再生药物包括但不限于阿仑膦酸钠、白藜芦醇、鲑鱼降钙素、唑来磷酸钠、伊班膦酸钠、雷尼酸锶、柚皮苷、地塞米松、维生素d、骨形态发生蛋白、血管内皮生长因子、血小板衍生因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、甲状旁腺激素、生长激素、白介素。

5、所述装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球的平均粒径为1～50um。

6、所述可降解人工合成聚酯选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的任一种。

7、优选地，所述可降解聚酯的分子量为1.0～10.0万道尔顿。

8、所述含钙无机颗粒包括但不限于羟基磷灰石、生物玻璃、磷酸八钙、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、无定型磷酸钙、双相磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、硫酸钙；所述含钙无机颗粒的尺寸为0.1～10um。

9、所述表面含钙磷层的聚酯基复合微球的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)制备装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球；

11、(2)装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球分散到可降解人工合成聚酯，然后加入到含表面活性剂的水溶液中，通过乳化溶剂挥发法固化形成复合微球；

12、(3)将复合微球分散到5～10倍浓度的模拟体液，静置、离心、清洗获得表面含钙磷层的聚酯基复合微球。

13、所述模拟体液是含有钙离子及磷酸根离子的磷灰石过饱和溶液，其离子组成浓度如下：

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15、优选地，步骤(1)包括以下步骤：将含钙无机颗粒分散于含0.01～0.1mg/ml诱导组织再生药物及0.05～1.5g/ml聚乙二醇的溶液中，离心、冻干获得装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒；然后分散至0.1～0.5g/ml的明胶水溶液，获得水相；配制含1～6wt％span80的液体石蜡，获得油相；将水相加入到油相中，400～1000rpm、50～70℃下搅拌5～60min，随后将温度迅速降至3-5℃后，继续搅拌10～45min，加入23-28wt％戊二醛溶液，静置24h，离心，加入异丙醇脱水1～10h，依次按丙酮、异丙醇、石油醚的顺序洗涤3次，抽滤，干燥，获得装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球；所述含钙无机颗粒与含诱导组织再生药物及聚乙二醇溶液的质量体积比为1：40～100g/ml；所述装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒与明胶的质量比为1:5～50；所述水相与油相的体积比为1:5～15；所述明胶与戊二醛溶液的质量体积比为15～60:1mg/ml。

16、优选地，步骤(2)包括以下步骤，将装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球分散于可降解人工合成聚酯溶液中，得到装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒/明胶微球/可降解人工合成聚酯溶液共混液；所述装载诱导组织再生药物的明胶微球与可降解人工合成聚酯的质量比为0.05～0.45：1；随后，用去离子水配制300～800ml 1.5～40mg/ml的表面活性剂水溶液，所述表面活性剂包括但不限于聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素；然后将上述共混液缓慢滴加到表面活性剂水溶液中，250～800rpm下持续搅拌12～24h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。

17、优选地，步骤(3)静置时间为12～48h，复合微球与模拟体液的质量体积比为1：20～200g/ml。

18、本发明还保护表面含钙磷层的聚酯基复合微球的应用，作为支架材料支撑细胞的粘附和增殖，促进细菌感染下的骨组织修复与重建。

19、本发明的有益效果如下：

20、1)本发明首先采用含钙无机颗粒预装载诱导组织再生药物，再使用水溶性高分子明胶装载诱导组织再生药物并形成装载诱导组织再生药物的含钙无机颗粒的明胶微球，然后分散在可降解人工合成聚酯网络中，再通过乳化溶剂挥发法使之固化成微球，并在微球表面形成钙磷层，本发明采用的含钙无机颗粒、明胶、可降解人工合成聚酯和钙磷层生物相容性良好。

21、2)本发明得到的表面含钙磷层的聚酯基复合微球应用过程中，明胶可起到显著降低诱导组织再生药物的释放速率，可降解人工合成聚酯、含钙无机颗粒和钙磷层可进一步协同调控诱导组织再生药物的释放速率，诱导组织再生药物释放周期可达42天以上；此外微球表面的钙磷层1)可促进细胞在微球表面的粘附与增殖；2)释放的钙(部分来自于含钙无机颗粒)、磷离子可协同诱导组织再生药物起到促组织再生修复的效果。

22、总之，本发明将诱导组织再生药物、含钙无机颗粒、明胶、可降解人工合成聚酯和矿化钙磷层结合使用，使复合微球具有良好的诱导组织再生药物释放效果，诱导组织再生药物释放周期可达42天以上，并具备良好的生物相容性和生物活性，可作为支架材料支撑细胞的粘附和增殖，能有效促进骨组织的修复和重建。此外制备方法简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。