一种高溶出头孢泊肟酯片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及头孢泊肟酯片剂技术领域，尤其涉及一种高溶出头孢泊肟酯片剂及其制备方法。


背景技术：

2.头孢泊肟酯，其化学名称为：(6r,7r)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：c21h27n5o9s2，分子量：557.61。头孢泊肟酯是头孢泊肟的前体药物，口服后被肠道吸收，经肠壁酯酶水解产生具抗菌活性的头孢泊肟。
[0003]
头孢泊肟的抗菌作用是通过抑制细菌细胞壁系统的膜界转肽酶，使形成交叉联接的转台作用不能进行，细菌细胞壁粘肽合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞是去保护屏障，使细胞肿胀、变形、破裂而死亡。头孢泊肟对对许多耐氨苄青霉素或耐羟氨苄青霉素的菌株均有效。体外抑菌试验表明，头孢泊肟对革兰氏阴性菌需氧菌、革兰氏阳性菌需氧菌、厌氧菌有效，可用于治疗敏感菌所致的呼吸系统感染，尿道系统感染及皮肤软组织感染等。
[0004]
目前，任何药物的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计，由于头孢泊肟酯是高度疏水的药物，它在含水介质中具有形成凝胶的趋势，从而导致慢的溶出度并因此造成差的生物利用度。片剂的孔隙率与机械强度在片剂起非常重要的作用。高的孔隙率有利于片剂中的药物，尤其是难溶性药物的溶出释放。然而片剂高的孔隙率常常导致片剂的硬度不高、脆碎度差的问题，从而并进一步加剧湿气、空气对片剂的影响，降低其稳定性；而片剂高的机械强度又常常导致片剂的孔隙率不足，药物溶出变慢的问题。


技术实现要素：

[0005]
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种高溶出头孢泊肟酯片剂及其制备方法。
[0006]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0007]
(1)将头孢泊肟酯、肌醇、去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将聚己内酯、乳化剂加入乙酸乙酯中，60-65℃回流搅拌10-30min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0008]
(2)将头孢泊肟酯乳液滴加至聚乙烯醇溶液中，77-85℃搅拌5-15min，静置2-6h，过滤，洗涤，离心，-8～-15℃冷冻1-2h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0009]
(3)将头孢泊肟酯微胶囊、麦芽糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、香粉、阿斯帕坦混合均匀得到预混料；向预混料中加入聚维酮k30、乙醇水溶液搅拌均匀制软材，压片，烘干，整粒得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0010]
优选地，步骤(1)中，头孢泊肟酯、肌醇、聚己内酯、乳化剂的质量比为1-5：1-2：1-2：0.1-0.2。
[0011]
优选地，步骤(1)中，乳化剂为司盘-80。
[0012]
优选地，步骤(2)中，聚乙烯醇溶液的质量分数为0.5-1.2％。
[0013]
优选地，步骤(2)中，头孢泊肟酯乳液和聚乙烯醇溶液的质量比为4-7：5-10。
[0014]
优选地，步骤(3)中，头孢泊肟酯微胶囊、麦芽糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、香粉、阿斯帕坦、聚维酮k30的质量比为40-60：20-60：5-15：1-10：1-3：1-3：1-5。
[0015]
优选地，步骤(3)中，乙醇水溶液的质量分数为40-60％。
[0016]
优选地，步骤(3)中，烘干的温度为50-60℃。
[0017]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂，采用上述高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法制得。
[0018]
本发明的技术效果如下所示：
[0019]
本发明采用头孢泊肟酯作为芯材，以聚己内酯为壁材，在聚乙烯醇的作用下进行固化，使所得头孢泊肟酯微胶囊不仅具有极好的结构稳定性，而在固化过程中，乙酸乙酯逐渐溶解并分散在水中，使乳液中的乙酸乙酯逐渐扩散，最终在头孢泊肟酯微胶囊中形成大量的贯穿孔结构，配合低温冷冻过程，由于水的结晶促使贯穿孔的结构进一步膨胀，同时配合冰晶的取向作为模板，经干燥使微胶囊内形成大量定向排列的结构，不仅极利于药物释放，而且肌醇与头孢泊肟酯复配，可有效调节并参与疏水性头孢泊肟酯在机体中的渗透，快速促使头孢泊肟酯被吸收。
[0020]
本发明所得头孢泊肟酯乳液滴加至聚乙烯醇溶液，搅拌均匀后静置，聚乙烯醇可与肌醇表面的羟基产生静电作用，使所得微胶囊稳定性极高；而头孢泊肟酯微胶囊与麦芽糖复配，由于麦芽糖含有大量的游离伯羟基和仲羟基，在压片过程中可与头孢泊肟酯微胶囊表面的聚乙烯醇复配交联，所得片剂不仅硬度高，脆碎度低，而且由于其内部具有高的孔隙率，可显著增强药物的溶出速度。
[0021]
本发明所得高溶出头孢泊肟酯片剂具有极好的制剂学性质，稳定性好，有利于药物释放，而且可有效降低降低药物毒性，减少药物副作用，生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
附图说明
[0022]
图1为实施例5和对比例1-2所得头孢泊肟酯片剂的硬度、脆碎度和孔隙率对比图；
[0023]
图2为实施例5和对比例1-2所得头孢泊肟酯片剂的溶出度随时间变化对比图。
具体实施方式
[0024]
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0025]
实施例1
[0026]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0027]
(1)将1kg头孢泊肟酯、1kg肌醇、5kg去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将1kg聚己内酯、0.1kg司盘-80加入30kg乙酸乙酯中，在温度60℃回流搅拌10min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后采用均质乳化机乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0028]
(2)将40kg头孢泊肟酯乳液滴加至50kg质量分数为0.5％聚乙烯醇溶液中，在温度77℃搅拌5min，静置2h，过滤，采用去离子水洗涤，离心，加入至温度为-8℃的恒温恒湿箱中，冷冻1h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0029]
(3)将40kg头孢泊肟酯微胶囊、20kg麦芽糖、5kg乳糖、1kg羧甲基淀粉钠、1kg香粉、
1kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入1kg聚维酮k30、10kg质量分数为40％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度50℃烘干，整粒，得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0030]
实施例2
[0031]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0032]
(1)将5kg头孢泊肟酯、2kg肌醇、15kg去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将2kg聚己内酯、0.2kg司盘-80加入50kg乙酸乙酯中，在温度65℃回流搅拌30min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后采用均质乳化机乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0033]
(2)将70kg头孢泊肟酯乳液滴加至100kg质量分数为1.2％聚乙烯醇溶液中，在温度85℃搅拌15min，静置6h，过滤，采用去离子水洗涤，离心，加入至温度为-15℃的恒温恒湿箱中，冷冻2h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0034]
(3)将60kg头孢泊肟酯微胶囊、60kg麦芽糖、15kg乳糖、10kg羧甲基淀粉钠、3kg香粉、3kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入5kg聚维酮k30、20kg质量分数为60％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度60℃烘干，整粒，得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0035]
实施例3
[0036]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0037]
(1)将2kg头孢泊肟酯、1.7kg肌醇、8kg去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将1.7kg聚己内酯、0.12kg司盘-80加入45kg乙酸乙酯中，在温度62℃回流搅拌25min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后采用均质乳化机乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0038]
(2)将50kg头孢泊肟酯乳液滴加至90kg质量分数为0.6％聚乙烯醇溶液中，在温度83℃搅拌8min，静置5h，过滤，采用去离子水洗涤，离心，加入至温度为-10℃的恒温恒湿箱中，冷冻1.7h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0039]
(3)将45kg头孢泊肟酯微胶囊、50kg麦芽糖、8kg乳糖、7kg羧甲基淀粉钠、1.5kg香粉、2.5kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入2kg聚维酮k30、17kg质量分数为45％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度58℃烘干，整粒，得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0040]
实施例4
[0041]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0042]
(1)将4kg头孢泊肟酯、1.3kg肌醇、12kg去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将1.3kg聚己内酯、0.18kg司盘-80加入35kg乙酸乙酯中，在温度64℃回流搅拌15min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后采用均质乳化机乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0043]
(2)将60kg头孢泊肟酯乳液滴加至70kg质量分数为1％聚乙烯醇溶液中，在温度79℃搅拌12min，静置3h，过滤，采用去离子水洗涤，离心，加入至温度为-14℃的恒温恒湿箱中，冷冻1.3h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0044]
(3)将55kg头孢泊肟酯微胶囊、30kg麦芽糖、12kg乳糖、3kg羧甲基淀粉钠、2.5kg香粉、1.5kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入4kg聚维酮k30、13kg质
量分数为55％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度52℃烘干，整粒，得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0045]
实施例5
[0046]
一种高溶出头孢泊肟酯片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0047]
(1)将3kg头孢泊肟酯、1.5kg肌醇、10kg去离子水混合均匀得到头孢泊肟酯分散液；将1.5kg聚己内酯、0.15kg司盘-80加入40kg乙酸乙酯中，在温度63℃回流搅拌20min，搅拌状态下向其中滴加头孢泊肟酯分散液，滴加完全后采用均质乳化机乳化得到头孢泊肟酯乳液；
[0048]
(2)将55kg头孢泊肟酯乳液滴加至80kg质量分数为0.8％聚乙烯醇溶液中，在温度81℃搅拌10min，静置4h，过滤，采用去离子水洗涤，离心，加入至温度为-12℃的恒温恒湿箱中，冷冻1.5h后冷冻干燥得到头孢泊肟酯微胶囊；
[0049]
(3)将50kg头孢泊肟酯微胶囊、40kg麦芽糖、10kg乳糖、5kg羧甲基淀粉钠、2kg香粉、2kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入3kg聚维酮k30、15kg质量分数为50％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度55℃烘干，整粒，得到高溶出头孢泊肟酯片剂。
[0050]
对比例1
[0051]
一种头孢泊肟酯片剂的制备方法，将3kg头孢泊肟酯、1.5kg肌醇、30kg麦芽糖、12kg乳糖、3kg羧甲基淀粉钠、2.5kg香粉、1.5kg阿斯帕坦混合均匀，过80目筛得到预混料；向预混料中加入4kg聚维酮k30、13kg质量分数为55％乙醇水溶液搅拌均匀制软材，过20目筛，采用单冲压片机压片，在温度52℃烘干，整粒，得到头孢泊肟酯片剂。
[0052]
对比例2
[0053]
采用普通头孢泊肟酯片剂。
[0054]
对实施例5和对比例1-2所得头孢泊肟酯片剂的硬度和脆碎度，计算孔隙率。
[0055]
孔隙率(porosity)通过下式计算：
[0056]
porosity＝(v-σw/ρ)/v
[0057]
其中，v表示片剂的体积；w表示片剂组分的重量；ρ表示构成片剂组分的比重。
[0058]
其结果如图1所示，实施例5所得头孢泊肟酯片剂具有良好的整体性能：机械性能进行强化，而且具有较高的孔隙率。
[0059]
针对实施例5和对比例1-2所得头孢泊肟酯片剂的溶出度检测，如图2所示，实施例5所得头孢泊肟酯片剂与对比例2所用头孢泊肟酯片剂相比，说明采用本发明方法制备的头孢泊肟酯片剂的溶出度有明显提高。而对比例1所得头孢泊肟酯片剂仅仅采用头孢泊肟酯和肌醇进行压片，崩解速度快，溶出度高。
[0060]
将实施例5和对比例1-2所得头孢泊肟酯片剂在高温40℃、相对湿度75
±
5％条件下储存6个月以进行加速试验考察，如下表所示：
[0061][0062]
由以上结果发现加速3月、6月时，对比例所得试样性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而实施例5所得试样各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。
[0063]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。