用于乳腺癌的辅助治疗的内分泌疗法和abemaciclib组合
1.本技术是申请日为2018年4月25日、申请号为201880028615.1、发明名称为“用于淋巴结阳性、早期、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌的辅助治疗的内分泌疗法和abemaciclib组合”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及淋巴结阳性、早期、激素受体阳性(hr+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)乳腺癌的辅助治疗领域。
背景技术：
3.为淋巴结阳性、早期、激素受体阳性(hr+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)乳腺癌患者提供的目前批准的护理标准是辅助细胞毒性化疗和内分泌疗法。遗憾地，借助现行护理标准的辅助疗法，最初诊断为早期疾病的患有激素受体阳性(hr+)乳腺癌的妇女的大约30%发生转移性的远处复发。因此，在远处复发可能性高的早期hr+乳腺癌患者中迫切需要更优的辅助疗法。
技术实现要素：
4.根据本发明的一个方面，提出一种为已切除的早先诊断为淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的患者提供辅助治疗的方法，其包括与有效量的abemaciclib或其可药用盐组合给予有效量的内分泌疗法足以增加无远处复发生存期的时期。内分泌疗法优选是他莫昔芬或其可药用盐。内分泌疗法优选是来曲唑。内分泌疗法优选是阿那曲唑。内分泌疗法优选是依西美坦。
5.根据本发明的另一方面，提出一种组合产品，其包含用于同时、分开或相继使用以为已切除的早先诊断为淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的患者提供辅助治疗的治疗有效量的abemaciclib或其可药用盐和内分泌疗法，其中abemaciclib或其盐和内分泌疗法的给药持续足以增加无远处复发生存期的时期。
6.内分泌疗法优选是他莫昔芬或其可药用盐。内分泌疗法优选是来曲唑。内分泌疗法优选是阿那曲唑。内分泌疗法优选是依西美坦。
7.根据本发明的另一方面，提出治疗有效量的abemaciclib或其可药用盐，其用于与治疗有效量的内分泌疗法同时、分开或相继组合使用以为已切除的早先诊断为淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的患者提供辅助治疗，其中abemaciclib或其盐和内分泌疗法的给药持续足以增加无远处复发生存期的时期。根据本发明的另一方面，提出治疗有效量的内分泌疗法，其用于与治疗有效量的abemaciclib或其可药用盐同时、分开或相继组合使用以为已切除的早先诊断为淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的患者提供辅助治疗，其中abemaciclib或其盐和内分泌疗法的给药持续足以增加无远处复发生存期的时期。内分泌疗法优选是他莫昔芬或其可药用盐。内分泌疗法优选是来曲唑。内分泌疗法优选是阿那曲唑。内分泌疗法优选是依西美坦。
8.根据本发明的另一方面，还提出abemaciclib或其可药用盐在制备用于提供已切除的淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的辅助治疗的药物中的用途，其中abemaciclib或其盐与内分泌疗法同时、分开或相继组合给药足以增加无远处复发生存期的时期。内分泌疗法优选是他莫昔芬或其可药用盐。内分泌疗法优选是来曲唑。内分泌疗法优选是阿那曲唑。内分泌疗法优选是依西美坦。
9.根据本发明的另一方面，还提出内分泌疗法在制备用于提供已切除的淋巴结阳性、早期、hr+、her2-乳腺癌的辅助治疗的药物中的用途，其中内分泌疗法与abemaciclib或其可药用盐同时、分开或相继组合给药足以增加无远处复发生存期的时期。内分泌疗法优选是他莫昔芬或其可药用盐。内分泌疗法优选是来曲唑。内分泌疗法优选是阿那曲唑。内分泌疗法优选是依西美坦。
10.对于所有上述方面，下面是优选剂量。优选地，abemaciclib或其可药用盐以50 mg至200 mg的剂量每日两次给药。abemaciclib或其可药用盐也优选以100 mg至150 mg的剂量每日两次给药。更优选地，abemaciclib或其可药用盐以200 mg的剂量每日两次给药。更优选地，abemaciclib或其可药用盐在28天周期中以150 mg的剂量每日两次给药。更优选地，abemaciclib或其可药用盐在28天周期中以100 mg的剂量每日两次给药。更优选地，abemaciclib或其可药用盐在28天周期中以50 mg的剂量每日两次给药。优选地，abemaciclib口服给药。更优选地，abemaciclib通过胶囊给药。abemaciclib也更优选通过片剂给药。
11.优选地，内分泌疗法如特定内分泌疗法的批准标签上所述给药。例如，他莫昔芬或其可药用盐可以20-40 mg/天给药。对于超过20 mg的剂量，该剂量应该在早晨和晚上分剂量给药。剂量优选口服。例如，阿那曲唑可以1 mg/天给药。剂量优选口服。例如，来曲唑可以2.5 mg/天给药。剂量优选口服。例如，依西美坦可以25 mg/天给药。剂量优选口服。
12.优选地，他莫昔芬或其可药用盐以20-40 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以200 mg每日两次给药。优选地，他莫昔芬或其可药用盐以20-40 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以150 mg每日两次给药。优选地，他莫昔芬或其可药用盐以20-40 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以100 mg每日两次给药。对于超过20 mg的他莫昔芬或其盐的剂量，该剂量应该在早晨和晚上分剂量给药。对于他莫昔芬或其盐和abemaciclib或其盐，剂量都优选口服。
13.优选地，阿那曲唑以1 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以200 mg每日两次给药。优选地，阿那曲唑以1 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以150 mg每日两次给药。优选地，阿那曲唑以1 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以100 mg每日两次给药。对于阿那曲唑和abemaciclib或其盐，剂量都优选口服。
14.优选地，来曲唑以2.5 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以200 mg每日两次给药。优选地，来曲唑以2.5 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以150 mg每日两次给药。优选地，来曲唑以2.5 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以100 mg每日两次给药。对于阿那曲唑和abemaciclib或其盐，剂量都优选口服。
15.优选地，依西美坦以25 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以200 mg每日两次给药。优选地，依西美坦以25 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以150 mg每日两次给药。优选地，依西美坦以25 mg/天给药且abemaciclib或其可药用盐以100 mg每日两次给
药。对于阿那曲唑和abemaciclib或其盐，剂量都优选口服。
具体实施方式
16.本文所用的术语“患者”是指人类。
17.本文所用的术语“癌症”和“癌性”是指或描述通常以不受调节的细胞增殖为特征的患者生理状况。
18.本文所用的术语“有效量”是指在诊断或治疗中的患者中提供有效响应的abemaciclib或其可药用盐的量或剂量和内分泌疗法的量或剂量。
19.本文所用的术语患者对药剂组合治疗的“有效响应”或患者对药剂组合治疗的“响应性”是指在给予abemaciclib或其可药用盐和内分泌疗法时为患者提供的临床或治疗益处。
20.本文所用的术语“与
…
组合”是指abemaciclib或其可药用盐和内分泌疗法同时或以任何顺序相继给药，例如在标准疗程期间以重复间隔给药单个周期或多于一个周期，以使一种药剂可在另一药剂给药之前、同时或之后给药，或它们的任何组合。
21.abemaciclib（ly2835219），[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3h-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，是具有抗肿瘤活性的靶向cdk4和cdk6细胞周期通路的cdk抑制剂。在wo2010/075074中公开了abemaciclib，包括盐形式，和制备和使用这种化合物的方法，包括用于治疗癌症，特别是乳腺癌。abemaciclib具有下列结构：。
[0022]
abemaciclib在多种临床前药理学模型内表现出抗肿瘤活性并在非临床物种中表现出可接受的毒性状况。abemaciclib在人类癌症包括乳腺癌的多种鼠类异种移植模型中已表明显著抑制肿瘤生长。在代表乳腺癌的已知分子亚型的一组多样化的46种乳腺癌细胞系中的体外生长抑制表明在具有腔组织学（luminal histology）的er+乳腺癌中对cdk4和cdk6抑制的敏感性较高。
[0023]
连续给药的abemaciclib在内分泌疗法难治的重度预治疗（heavily pretreated）hr+转移性乳腺癌患者中已表现出强健的单剂临床活性，在jpba 1b期研究中跨剂量水平具有33.3%的响应率，和在monarch 1 2期研究中具有19.7%的响应率（以200-mg剂量每日两次）（patnaik等人2016；dickler等人2016）。
[0024]
当与标准内分泌疗法（例如他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）组合时，abemaciclib表现出对hr+ mbc的抗肿瘤活性的早期证据（客观响应率: 10%至40%；疾病控制率: 60%至87.5%）并在进行中的jpbh 1b期研究中可耐受（beeram等人2016）。在jpbh中，接受abemaciclib + 内分泌疗法的患者经受的最常见的不良事件（ae）包括疲劳、恶心、腹
泻、白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和贫血，它们主要为低严重度并且看起来是剂量依赖性的。
[0025]
在早期新辅助乳腺癌设置（early neoadjuvant breast cancer setting）中，正在进行的neomonarch 2期开放标签随机研究（i3y-mc-jpby）显示abemaciclib（150 mg每日两次）作为单药疗法和与阿那曲唑组合时可接受的安全状况，与单独的阿那曲唑相比，乳腺癌肿瘤细胞增殖标记物（ki67指数）在明显更高的程度上降低（hurvitz等人2016）。
[0026]
本文所用的术语“内分泌疗法”是指他莫昔芬或其可药用盐、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。
[0027]
他莫昔芬是用于治疗和预防雌激素受体阳性乳腺癌的具有组织特异性活性的选择性雌激素受体调节剂（serm）。他莫昔芬在乳腺组织中充当抗雌激素（抑制剂），但在胆固醇代谢、骨密度和子宫内膜中的细胞增殖中充当雌激素（刺激剂）。他莫昔芬具有下列结构：。
[0028]
阿那曲唑是在绝经后妇女中用于治疗乳腺癌的药物。其用于辅助疗法（即在手术后）和转移性乳腺癌。其降低身体制造的雌激素的量。阿那曲唑属于已知为芳香酶抑制剂的药物类型。其抑制负责将雄激素（妇女在肾上腺中产生）转化成雌激素的芳香酶。阿那曲唑具有下列结构：。
[0029]
来曲唑是为激素反应性乳腺癌的辅助治疗引入的口服非甾体类芳香酶抑制剂。来曲唑具有下列结构：。
[0030]
依西美坦是用于绝经后妇女的激素反应性（也称为激素受体阳性、雌激素反应性）乳腺癌的辅助治疗的口服甾体类芳香酶抑制剂。其充当芳香酶的假底物并被加工成不可逆结合到该酶的活性位点以致其失活的中间体。依西美坦具有下列结构：
。
[0031]
本文所用的术语“切除”是指从患者体内手术清除乳腺癌特有的恶性组织。根据一个实施方案，切除是指清除恶性组织以致用可得的方法在所述患者体内无法检测到剩余恶性组织的存在。根据本发明的另一实施方案，切除是指清除乳腺癌以致在所述患者体内无法检测到剩余乳腺癌的存在。
[0032]
本文所用的术语“无远处复发生存期”是指从abemaciclib或其盐和内分泌疗法的组合开始治疗到疾病复发、远处转移或由任何原因造成的死亡的时间。
[0033]
本文所用的术语“早期”是指可能已蔓延到附近淋巴结但没有到身体远端部分的癌症。
[0034]
本文所用的术语“治疗”或“辅助治疗”是指在手术切除一个或多个癌性肿瘤（其中已从患者体内清除所有可检测和可切除的疾病（例如癌症），但由于隐性疾病仍有统计上的复发风险）后给予患者一种或多种药物，目的是降低疾病复发的可能性或严重程度，或延迟疾病复发的生物学表现的发作。
[0035]“ki67抗原”或简称为“ki67”（也称为通过单克隆抗体ki-67识别的抗原）是指通过在细胞周期的非g0期的所有阶段中表达并已被报道为早期乳腺癌中的独立预后因子的mki67基因编码的核蛋白（dowsett等人2011）。在hr+乳腺癌中，具有高ki67水平的患者已显示在手术后接受辅助内分泌疗法的同时具有较高疾病复发率。在big 1-98研究中（viale等人2008），具有涉及他们的腋窝淋巴结的hr+早期乳腺癌和低（≤11%）ki67基线水平的接受来曲唑的患者具有93%的4年无病生存期，与此相比，具有较高ki67值（》11%）的患者为85%的4年无病生存期。目前，关于区分在接受辅助内分泌疗法的同时具有较高或较低疾病复发风险的患者的精确基线ki67水平没有达成共识。但是，st gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015的专家组的大多数人准备接受在20%至29%的范围内的ki67阈值（vasconcelos等人2016）作为适合接受辅助化疗的高危组的指示。
实施例
[0036]
实施例1与标准辅助内分泌疗法组合的abemaciclib vs 单独的标准辅助内分泌疗法在高风险、淋巴结阳性、早期、激素受体阳性、人表皮受体2阴性乳腺癌患者中的随机、开放标签、3期研究这一研究的主要目的是评估abemaciclib 150 mg每日两次 + 辅助内分泌疗法 vs 单独的辅助内分泌疗法对hr+、her2-早期乳腺癌患者的效力，以通过steep system规定的无侵袭性疾病生存期（idfs）表示。
[0037]
这一研究的次要目的是
·
对于ki67指数≥20%的hr+、her2-早期乳腺癌患者（由central lab确定的队列1
和队列2），以idfs评估效力；
·
以无远处复发生存期（drfs）和总生存期（os）评估abemaciclib + 辅助内分泌疗法 vs 单独的辅助内分泌疗法的效力；
·
评估abemaciclib + 辅助内分泌疗法 vs 单独的辅助内分泌疗法的安全状况；
·
评估abemaciclib暴露和临床（效力和安全性）结果之间的关系；
·
以普通肿瘤学和乳腺癌自我报告健康相关生活质量（functional assessment of cancer therapy [fact]-breast 37项问卷）、内分泌疗法特有症状（functional assessment of cancer therapy
ꢀ‑ꢀ
endocrine symptoms（版本4）[fact-es]19项分量表和2 functional assessment of chronic illness therapy item library [facit]（版本2）认知症状来源项和3 facit-膀胱症状来源项）和在abemaciclib和/或内分泌疗法期间经受的疲劳（facit-fatigue 13项分量表）评估abemaciclib + 辅助内分泌疗法 vs 单独的辅助内分泌疗法；和
·
使用euroqol五维五级问卷评估健康状况以报告用于健康经济学评价的决策模型。
[0038]
该研究筛选大约4200位患者，并且大约3580位患者登记入册并分成2个队列：无论ki67状况如何，基于淋巴结状况、肿瘤尺寸或等级合格的患者，队列1，和具有至少1个阳性淋巴结并仅基于ki67状况合格的患者，队列2（也就是说，基于肿瘤尺寸或等级不合格的那些患者）。队列1登记大约3080位患者，队列2登记大约500位患者。
[0039]
这两个治疗组中的患者都接受医师选择的标准辅助内分泌疗法（如他莫昔芬或芳香酶抑制剂，根据标准做法存在或不存在卵巢功能抑制）。这两个组中的患者都可能在随机化前的8周内已开始标准辅助内分泌疗法，并在研究期间和在不存在疾病复发的情况下继续相同或另一内分泌疗法。与标准指南相符，芳香酶抑制剂应该是用于绝经后患者的内分泌疗法的至少一部分。在该研究期间的任何时候都不允许用氟维司群辅助治疗。必须在最后的非内分泌疗法（手术或化疗或放疗）完成后不多于12周进行随机化。随机分配到实验组的患者以150 mg每日两次口服接受abemaciclib最多2年或直至出现疾病复发证据或符合其它停药标准，以先发生的为准。在研究治疗期间（1和2年）遵医嘱进行内分泌疗法。在第3年和此后，根据研究人员的判断作为标准护理的一部分继续标准辅助内分泌疗法以完成至少5年。