一种卢比替定冻干组合物、卢比替定注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种卢比替定冻干组合物、卢比替定注射液及其制备方法。

背景技术：

1、卢比替定是一种rna聚合酶ⅱ抑制剂，它与富含cg的序列共价结合，该序列主要位于蛋白质编码基因的启动子周围，引起延长rna聚合酶ⅱ(pol ⅱ)在dna模板上不可逆转的停滞，并通过dna的特异性降解蛋白酶体，随后造成dna断裂的产生和细胞凋亡。在有些类型肿瘤中，肿瘤细胞依靠高速运转的转录过程支持其增殖，这些肿瘤细胞对lurbinectedin尤为敏感，包括sclc、brca1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等。

2、卢比替定已被证明对实体和非实体瘤细胞系具有高效的体外活性，并且在小鼠的若干异种移植人肿瘤细胞系(诸如乳腺癌、肾癌和卵巢癌的那些)中具有显著的体内活性。初步临床结果显示，卢比替定作为单一药剂在sclc中具有二线治疗活性。

3、卢比替定结构如下：

4、

5、卢比替定是一种复杂的化合物，在纯水中溶解度有限，将溶液ph值调节至4，可以增加卢比替定在水中的溶解度。但是，卢比替定的热稳定性差，室温25℃条件下会发生快速降解，因此只能长期储存于-20℃，这极大的限制了卢比替定在临床上的应用。因此，通过药剂学的手段来提高卢比替定的热稳定性是非常必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种卢比替定冻干组合物，该组合物稳定性好。

2、本发明的第二个目的在于提供一种卢比替定冻干组合物的制备方法。

3、本发明的第三个目的在于提供一种卢比替定注射液。

4、本发明的卢比替定冻干组合物，包含卢比替定、第一支撑剂、第二支撑剂和至少一种缓冲剂，所述第一支撑剂为葡萄糖或山梨醇，所述第二支撑剂为右旋糖酐、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精中的任意一种或几种，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂中的任意一种或几种。

5、进一步的，所述缓冲剂为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、乳酸钠、乳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种或几种。

6、本发明的卢比替定冻干组合物，第一支撑剂主要作用是提高活性成分卢比替定在冷冻干燥过程中的稳定性。第二支撑剂主要在储藏过程中发挥保护作用。第一支撑剂和第二支撑剂配合使用，改善冻干制品的外观，提高存储稳定性；具体的冷冻干燥过程：保护剂中的羟基，可以与水中的羟基竞争从而起到保护作用；储藏过程：保护剂中的无定型材料，可以在密闭的环境中，如西林瓶，保持较低的相对湿度，从而起到保护作用。

7、上述卢比替定冻干组合物，卢比替定与所述第一支撑剂的重量比为1∶10～2000，卢比替定与所述第二支撑剂的重量比为1：10～1000，卢比替定与缓冲剂的质量比为1:10～100。

8、优选的，卢比替定与所述第一支撑剂的重量比为1∶20～1500，更优选1∶30～1000，最优选1∶40～500。

9、优选的，卢比替定与所述第二支撑剂的重量比为1∶10～500，更优选1∶10至1∶300，最优选1∶10至1∶100。

10、由于ph值的变化会影响卢比替定的稳定性，因此需要采用缓冲剂来维持体系的ph值在特定的范围。卢比替定与缓冲剂的质量比优选为1∶10～100，更优选为1∶10～50。

11、上述卢比替定冻干组合物，其中所述第一支撑剂为葡萄糖，第二支撑剂为右旋糖酐。所述右旋糖酐优选右旋糖酐40。

12、上述葡萄糖与右旋糖酐的重量比为1～10:1；优选1～2∶1。

13、上述卢比替定冻干组合物，所述第一支撑剂为葡萄糖，第二支撑剂为羟丙基β环糊精。

14、上述卢比替定冻干组合物在冻干前溶液ph为3～5。在冻干前，先将前述成分配制成冻干前溶液形式，所述冻干前溶液ph可以为3～5，优选3.5～4 5，更优选3.6～4.2，最优选3.9～4.1。如果仅使用前述成分配置后ph值不在所需范围内，可使用ph值调节剂进行调节，例如可以使用包括磷酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种ph调节剂，优选磷酸和氢氧化钾。

15、本发明所述的冻干前溶液中，卢比替定的含量为0.1～0.5mg/ml；第一支撑剂的含量为20～80mg/ml，第二支撑剂的含量为5～50mg/ml。

16、一种卢比替定的注射液，其由上述卢比替定冻干组合物复溶后获得。

17、上述卢比替定冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：

18、1)将卢比替定与酸混合，得溶液a；

19、2)将水、第一支撑剂、第二支撑剂、缓冲剂混合，得溶液b；

20、3)将溶液a和溶液b混匀，调节ph值，得混合溶液；

21、4)将步骤3)的混合溶液冷冻干燥，即得。

22、步骤1)中的酸为磷酸、乳酸、柠檬酸、醋酸中的任意一种或几种。

23、步骤2)中的缓冲剂为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、乳酸钠、乳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种或几种。

24、步骤3)调节ph至3～5。

25、步骤4)中的冷冻干燥可采用本领域常规的冻干工艺制备得到。例如，本发明的冻干工艺，包括预冻、一次干燥、二次干燥三个阶段。预冻温度为-25～-50℃，一次干燥温度-10～-40℃，二次干燥温度15～30℃，一次干燥和二次干燥过程中，真空度为0.1-0.5mbar。冷冻干燥过程结束后充入氮气。

26、本发明提供的卢比替定冻干组合物稳定性高，水分含量及杂质低，贮存条件温和，易实现工业化生产及长期贮存。

27、实施例

28、为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

29、实施例中所使用的试剂或仪器均为可以通过市购获得的常规产品。未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。

30、实施例1

31、以卢比替定为活性成分，采用葡萄糖为第一赋形剂，羟丙基β环糊精为第二赋形剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为ph值调节剂，注射用水为溶剂制备卢比替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：

32、表1实施例1卢比替定冻干前溶液处方

33、

34、

35、本实施例卢比替定冻干组合物的制备方法：

36、1、溶液a配制：取一个烧杯并称重，在烧杯中加入处方量的卢比替定和磷酸(0.1m)，搅拌至原料药完全溶解,得溶液a；

37、2、溶液b配制：另取一个烧杯并称重，在烧杯中先加入70％处方量的注射用水，然后加入处方量的葡萄糖、羟丙基β环糊精和磷酸二氢钾，搅拌至完全溶解，得溶液b；

38、3、在搅拌的情况下，将溶液a加入到溶液b中，搅拌均匀后，测定溶液ph值，如有需要，将混合溶液用磷酸(0.1m)或氢氧化钾(0.1m)调节ph至3.9(±0.3)；

39、4、将步骤3得到的混合溶液定容至最终体积或重量(药液参考密度：1.04g/ml)，灌装半加塞；

40、将步骤4得到的中间体溶液进行冷冻干燥制备卢比替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、ph值，并检测冻干后有关物质变化及在高温条件(40℃)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。

41、表2冻干后制品外观、水分、复溶性和ph值：

42、 外观 水分 复溶性 ph值 复溶后性状 白色饼状 1.22％ 良好 4.12 澄清透明溶液

43、表3关物质检测及放置稳定性

44、

45、实验结论及分析：以葡萄糖为第一支撑剂、羟丙基β环糊精为第二支撑剂制备得到的冻干制品，外观、水分、ph值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性良好，说明葡萄糖/羟丙基β环糊精组合物可以作为卢比替定制剂的冻干保护剂，提高卢比替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。

46、实施例2

47、以卢比替定为活性成分，采用葡萄糖为第一支撑剂，右旋糖酐40为第二支撑剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为ph值调节剂，注射用水为溶剂制备卢比替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：

48、表4实施例2卢比替定冻干前溶液的处方

49、

50、

51、制备方法：

52、1、溶液a配制：取一个烧杯并称重，在烧杯中加入处方量的卢比替定和磷酸(0.1m)，搅拌至原料药完全溶解,得溶液a；

53、2、溶液b配制：另取一个烧杯并称重，在烧杯中先加入70％处方量的注射用水，然后加入处方量的葡萄糖、右旋糖酐40和磷酸二氢钾，搅拌至完全溶解，得溶液b；

54、3、在搅拌的情况下，将溶液a加入到溶液b中，搅拌均匀后，测定溶液ph值，得混合溶液。如有需要，将混合溶液用磷酸(0.1m)或氢氧化钾(0.1m)调节ph至3.9(±0.3)；

55、4、将步骤3得到的混合溶液定容至总重，灌装半加塞；

56、将上述中间体溶液进行冷冻干燥制备卢比替定冻干制剂。考察外观、水分、复溶性、ph值，并检测冻干后有关物质变化及在高温条件(40℃)和长期条件(2-8℃)下的放置稳定性。

57、表5本实施例冻干后制品外观、水分、复溶性和ph值：

58、 外观 水分 复溶性 ph值 复溶后性状 白色饼状 1.49％ 良好 4.09 澄清透明溶液

59、表6本实施例冻干后制品关物质检测及放置稳定性

60、

61、

62、实验结论及分析：以葡萄糖为第一支撑剂、右旋糖酐40为第二支撑剂制备得到的冻干制品，外观、水分、ph值合格，产品复溶性好，冻干制剂在长期和加速条件下稳定性良好，说明葡萄糖/右旋糖酐40组合物可以作为卢比替定制剂的冻干保护剂，提高卢比替定在冷冻干燥过程及储存过程中的稳定性。

63、实施例3

64、以卢比替定为活性成分，采用山梨醇为第一支撑剂，羧甲基纤维素钠为第二支撑剂，柠檬酸钾为缓冲剂，柠檬酸/氢氧化钾为ph值调节剂，注射用水为溶剂制备卢比替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：

65、表7实施例3卢比替定冻干前溶液的处方

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67、

68、实施例4

69、以卢比替定为活性成分，采用山梨醇为第一支撑剂，羟乙基淀粉为第二支撑剂，磷酸二氢钾为缓冲剂，磷酸/氢氧化钾为ph值调节剂，注射用水为溶剂制备卢比替定冻干前溶液，具体处方组成及用量如下：

70、表8实施例4卢比替定冻干前溶液的处方

71、 成分 单位制剂处方量 批量：240ml 卢比替定 4mg 120mg 磷酸(0.1m) 0.32ml 9.6ml 山梨醇 200mg 6g 羟乙基淀粉 100mg 3g 磷酸二氢钾 48mg 1440mg 磷酸(0.1m) 适量 适量 氢氧化钾(0.1m) 适量 适量 注射用水 加至8ml 加至240ml