一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒及其制备方法

本发明属于高分子材料合成领域，具体涉及一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒及其制备方法。

背景技术：

1、癌症是世界范围内威胁人类健康的主要疾病之一，目前针对癌症的主要治疗手段包括手术治疗、放射线治疗以及药物疗法。有研究表明，在传统药物治疗癌症的过程中，化疗药物通过静脉注射后在体内需要克服多种障碍，才能够有效进入肿瘤细胞内。与基于传统药物的化学疗法相比，纳米药物递送系统有以下几点优势：(1)纳米递送系统自身可以具有诊断或治疗癌症的手段；(2)纳米递送系统可以负载多种治疗癌症的药物分子，以实现协同治疗的作用；(3)纳米递送系统可以通过被动靶向和主动靶向两种方式，提高其对肿瘤部位的特异性靶向作用；(4)纳米递送系统可以通过药物缓释提高癌细胞中药物的浓度，同时降低药物对正常细胞的毒副作用，进而达到增强抗肿瘤效果并降低全身毒性的作用。

2、基于纳米颗粒的药物递送系统已经被证明是提高药物生物利用度以及克服体外和体内生物屏障的有利策略。纳米粒制备涉及广泛的纳米材料，包括脂质体、聚合物、无机化合物和杂化材料等。其中，无机纳米载体具有制备简便、比表面积大、高载药效率和化学/热稳定性等优点，是非常有潜力的药物递送载体。然而，部分无机纳米载体具有非常差的生物降解性，这严重限制了它们的临床应用。碳酸钙(caco3)是自然界中最广泛存在的矿物之一，碳酸钙纳米粒子具有高度的多孔性、生物相容性、可生物降解性，且具有ph敏感性，这使其成为药物递送载体的候选物。有研究指出，碳酸钙作为载体应用于医学领域具有很大的潜力。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒及其制备方法，它利用多酸修饰侧链的一种两亲性嵌段共聚物包载水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素，从而制备得到杂化纳米粒。将盐酸阿霉素(dox)封装在碳酸钙-两亲性嵌段共聚物中，可以制备出具有高dox负载、高生物相容性和生物降解性的新型有机-无机杂化纳米载体。本发明的目的在于开发一种简便的制备杂化纳米粒的方法，降低dox的毒性并提高dox的抗癌功效。

2、本发明目的是通过如下技术方案实现的：

3、所述的一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒，其特征在于它是以碳酸钙和两亲性嵌段共聚物为原料，两亲性嵌段共聚物为有机基质，碳酸钙为无机基质，所述有机基质与无机基质形成的碳酸钙基杂化纳米粒将水溶性药物盐酸阿霉素包裹在内，所述有机基质与无机基质的质量比为1～2:1，优选为1.2～1.5:1。

4、所述的一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

5、1)将药物盐酸阿霉素和共聚物加入到氯化钙水溶液中，高速搅拌混合，制得橙红色的乳液a；

6、2)在高速搅拌下，将碳酸钠溶液b迅速加入到乳液a中，混合，获得碳酸钙基杂化纳米粒；

7、其中，所述共聚物为多羧酸侧链修饰的两亲性嵌段共聚物。

8、所述的一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述氯化钙水溶液和碳酸钠水溶液的浓度均为0.08～0.12mol/l，优选为0.1mol/l，所述乳液a和溶液b的体积比为1:0.8～1.2，乳液a中氯化钙与溶液b中碳酸钠的摩尔比为1:1～1.2，所述的共聚物与药物盐酸阿霉素的质量比例为10:1～30:1，优选为14～15:1。

9、所述的一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述碳酸钙基杂化纳米粒的平均粒径为50-200nm，纳米粒的药物平均包封率为70％-90％。

10、所述的一种基于碳酸钙的可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述多羧酸侧链修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法为：以聚乙二醇单甲醚为引发剂，与炔基修饰的脂肪族内酯类单体以及疏水性内酯单体混合，通过开环聚合制得侧链炔基修饰的两亲性嵌段共聚物，再与带有羧基的叠氮基小分子羧酸通过点击化学反应得到所述的多羧基侧链修饰的两亲性嵌段共聚物。

11、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述多羧基侧链修饰的两亲性嵌段共聚物的具体制备方法，包括以下步骤：

12、s1：在氮气保护下，以聚乙二醇单甲醚为引发剂，炔基修饰的脂肪族内酯类单体以及疏水性内酯单体混合，加入有机溶剂c，反应温度为145-155℃，通过分水器装置除掉反应体系中的残留水分，加入sn(oct)2催化剂，反应45～50小时；反应结束后冷却至室温，反应液经二氯甲烷-水混合液萃取、分液，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷复溶形成澄清溶液，加入正己烷缓慢搅拌析出沉淀，静置到上清液澄清，弃上清液，所得下层沉淀进行真空干燥，得到炔基修饰的两亲性嵌段共聚物；

13、s2：在氮气保护下，加入l-抗坏血酸钠，将炔基修饰的两亲性嵌段共聚物与叠氮基小分子羧酸混合，加入有机溶剂d，迅速加入催化剂醋酸铜，45-55℃避光反应1-2天；反应结束后冷却至室温，装入透析袋中用纯水透析2-3天，冷冻干燥，即获得所述的多羧基侧链修饰的两亲性嵌段共聚物。

14、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述有机溶剂c为甲苯；所述有机溶剂d为n,n-二甲基甲酰胺。

15、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述炔基修饰的脂肪族内酯类单体为α-炔丙基-δ-戊内酯，所述疏水性内酯单体为d,l-丙交酯或己内酯。

16、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述炔基修饰的脂肪族内酯类单体以及疏水性内酯单体的摩尔为1.5～2.3:1，所述炔基修饰的脂肪族内酯类单体与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为10～60:1。

17、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于所述叠氮基小分子羧酸为3-叠氮基丙酸。

18、所述的一种可降解有机-无机杂化纳米粒的制备方法，其特征在于炔基侧链修饰的两亲性嵌段共聚物、叠氮基小分子羧酸、醋酸铜和l-抗坏血酸钠的质量比为1:0.7～1.8:0.03-0.05:0.07-0.1。

19、在本发明的具体实施方式中，所述共聚物为聚乙二醇单甲醚-聚(α-炔丙基-δ-戊内酯)-聚丙交酯共聚物(mpeg-b-p(avl-co-la))或聚乙二醇单甲醚-聚(α-炔丙基-δ-戊内酯)-聚己内酯共聚物(mpeg-b-p(avl-co-cl))。

20、mpeg-b-p(avl-co-la)、mpeg-b-p(avl-co-cl)各自具体的结构及合成路线如下：

21、

22、本发明取得的有益效果是：

23、本发明合成了一种新型共聚物，利用疏水相互作用以及静电相互作用将亲水性药物盐酸阿霉素包裹于共聚物中，包封率高，结构稳定。此外，本发明采用的制备方法简便、易于操作，不但可以适用于亲水性药物的包封，还有利于大规模生产。本发明的纳米粒尺寸均匀、载药效率高和生物相容性良好，能够达到良好的应用效果，具有很大的发展潜力。