抗微生物颗粒及其使用方法与流程

发明领域本发明涉及抗微生物活性颗粒、组合物及其用于抑制表面或装置上的细菌生长的用途。本发明还公开了制备这样的抗微生物活性颗粒的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、一个个体的皮肤、胃肠道和口腔中细菌的压倒性的多样性被充分证明，在解剖学上和动力学上证明了复杂的生态系统，其中多种微生物的生物膜(poly-microbialbiofilm)是标准。

2、在生物体的内部和外部的组织上形成的生物膜是感染性疾病的主要原因。例如，在口腔中，牙的硬组织或软组织上形成的生物膜是龋齿和牙周病的主要原因(sbordonel.，bortolaia c.，clin oral investig2003；7：181-8)。细菌生物膜在天然表面和人造表面上形成。

3、近年来，接触生物体的人造表面备受特别关注，因为这些表面缺乏上皮脱落，这是对抗生物膜的主要自然机制，因此生物膜积累正在成为可以导致危及生命的并发症的医学问题的主要来源。两个主要因素影响表面对积累细菌的易感性：表面粗糙度和表面自由能，它们是所使用的材料的性质。表面粗糙度对细菌的粘附比表面自由能具有更大的影响。在该上下文中，人造修复材料通常比天然表面具有更高的表面粗糙度，并且因此更易于细菌积累。因此，开发减少生物膜形成的新材料是关键主题。

4、开发具有抗生物膜性质的材料的最终目标是改善健康并且减少疾病发生。现有的医学装置中没有一个能够保证立即且全面消除生物膜或防止继发性感染。

5、例如，为了维持口腔防御，在以下步骤之后寻求具有以下抗生物膜性质的牙科材料：(1)抑制微生物的初始结合，(2)防止生物膜生长，(3)影响生物膜中的微生物代谢，(4)灭杀生物膜细菌，以及(5)分离生物膜(busscher hj，rinastiti m，siswomihardjo w，vander mei hc.，j dent res，2010；89：657-65；marsh pd.jdent，2010；38)。

6、基于树脂的牙科复合材料是由疏水性树脂基质和不太疏水性的填料颗粒组成的复杂的牙科材料，这意味着基于树脂的牙科复合材料表面从未是均匀的界面，而是产生基质丰富且填料贫乏的区域以及基质贫乏且填料丰富的区域的界面(ionescu a，wutschere，brambilla e，schneider-feyrer s，giessibl fj，hahnel s.；eur j oral sci 2012；120：458-65)。

7、复合材料上的生物膜可以引起表面劣化。抛光以及基于树脂的复合材料的组成的差异可以对基于树脂的复合材料表面上的生物膜形成具有影响(ono m.等人，dent materj，2007；26：613-22)。由抛光驱动的树脂复合材料的表面降解导致增加的粗糙度、显微硬度的变化以及在体外暴露于生物膜后的填料颗粒暴露。此外，复合材料上的生物膜可以引起表面劣化。

8、对于抗微生物活性材料仍然存在需求，并且具有多种多样的抗微生物活性材料将是有利的，该抗微生物活性材料是成本有效的、无毒的并且易于应用到受污染的表面和装置，尤其是在牙科产品中。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明提供了抗微生物活性官能化颗粒，其可以被涂覆在表面上、嵌入基质中或嵌入原材料中以形成展示广谱抗微生物活性的组合物。本发明的组合物优选地被配制用于在粘膜表面、皮肤表面、牙齿表面和/或伤口(慢性和急性)上局部施用。抗微生物颗粒防止生物膜在表面和装置上的形成，并且处理、破坏或灭杀生物膜或其中的细菌。此外，本发明提供了用于制备抗微生物活性颗粒的通用且成本有效的方法。

2、本发明基于以下令人惊讶的发现：包含无机惰性芯或有机惰性芯以及低聚物或聚合物抗微生物活性基团的颗粒当应用到表面和装置或并入表面和装置中时示出广谱的抗微生物活性，低聚物或聚合物抗微生物活性基团以每10平方纳米至少一个抗微生物活性基团的表面密度直接或经由连接体化学地结合至芯，这样的微生物的生长可以以其他方式自然地发生在该表面和装置上。因此，这样的抗微生物活性防止生物膜形成，并且可以处理、破坏和/或灭杀生物膜或其中的细菌。在一些实施方案中，颗粒通常包含惰性芯和抗微生物活性基团，该惰性芯可以由如本文所描述的有机聚合物材料或无机材料制成。

3、在一些实施方案中，本发明提供了抗微生物活性颗粒，抗微生物活性颗粒包含：

4、(i)无机芯或有机芯；以及

5、(ii)化学地结合至所述芯的聚合物或低聚物抗微生物活性单元，该聚合物或低聚物抗微生物活性单元直接或间接(经由第三连接体)结合至所述芯；

6、其中聚合物或低聚物抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的多于一种单体单元；并且

7、其中每个抗微生物活性单元的抗微生物活性基团的数目在2-200之间。

8、在另一种实施方案中，颗粒由结构(1)-(3)表示：

9、

10、

11、其中

12、所述芯是有机聚合物或无机材料；

13、l1是键或第一连接体；

14、l2是第二连接体；

15、l3是键或第三连接体；

16、r1和r1’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

17、r2和r2’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

18、r3和r3’各自独立地是不存在、氢、烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；其中如果r3或r3’是不存在，则氮不带电荷；

19、x1和x2各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

20、p定义每一平方纳米(nm2)的芯表面的抗微生物活性单元的表面密度，其中所述密度为所述颗粒的每一平方纳米(nm2)的芯表面的在0.01-30个之间的抗微生物活性基团；

21、n1各自独立地是在0至200之间的整数；

22、n2各自独立地是在0至200之间的整数；

23、其中n1+n2≥2；

24、m是在1至200之间的整数，并且重复单元是相同的或不同的。

25、在一种实施方案中，本发明提供了一种组合物，组合物包含嵌入多个本发明的颗粒的液体基质或固体基质，其中颗粒通过共价或非共价的相互作用嵌入基质中。

26、在一种实施方案中，本发明提供了包含本发明的颗粒的原材料，用于制备医学装置诸如支架或导管，特别是由聚合物材料制成的导管，其中颗粒通过共价或非共价的相互作用嵌入原材料中。

27、在一种实施方案中，本发明提供了包含本发明的颗粒的药物组合物。

28、在一种实施方案中，本发明涉及包装组合物，包装组合物包含嵌入有本发明的颗粒的热塑性聚合物和/或水凝胶。在另一种实施方案中，热塑性聚合物和/或水凝胶嵌入有本发明的两种或更多种不同颗粒的混合物。在另一种实施方案中，包装组合物用于食品、饮料、药物成分、医学装置、操作前外科手术设备、操作前设备、化妆品和灭菌设备/灭菌材料的包装。

29、在一种实施方案中，本发明提供了用于抑制或防止生物膜形成或生长的方法，该方法包括将抗微生物颗粒、颗粒的组合或包含其的组合物应用到易感的或受感染的表面或医学装置。

30、在另一种实施方案中，本发明提供了用于抑制或防止生物膜形成或生长的本发明的医学装置。

31、在一种实施方案中，本发明提供了用于处理、破坏或灭杀生物膜或其中的细菌的方法，该方法包括将抗微生物颗粒、颗粒的组合或包含其的组合物应用到易感的或受感染的表面或医学装置。

32、在一些实施方案中，本发明的抗细菌组合物影响至少约99％的接触细菌、优选地至少约99.99％的接触细菌的湮灭。

33、还令人惊讶地发现，本发明的颗粒随时间保持高抗微生物性质，而没有浸出并且不改变主体基质的性质。

34、本发明的颗粒展示出增强的抗细菌活性，这源自给定的颗粒的表面上紧密堆积的抗细菌基团的存在。

35、在一种实施方案中，本发明提供了包含热塑性聚合物和嵌入其中的本发明的颗粒的包装组合物。在另一种实施方案中，包装组合物包含本发明的两种或更多种不同颗粒的混合物。在另一种实施方案中，包装用于食品、饮料、药物成分、医学装置、操作前外科手术设备、操作前设备、化妆品和灭菌设备/灭菌材料的包装。

36、在一种实施方案中，本发明提供了包含嵌入其中的本发明的颗粒的医学装置。在另一种实施方案中，医学装置包含本发明的两种或更多种不同颗粒的混合物。在另一种实施方案中，医学装置包括支架或导管。

37、还令人惊讶地发现，本发明的颗粒随时间保持高抗微生物性质，而没有浸出并且不改变主体基质的性质。

38、本技术提供了以下内容：

39、1)一种颗粒，包含：

40、(i)无机芯或有机芯；以及

41、(ii)化学地结合至所述芯的聚合物或低聚物抗微生物活性单元，所述聚合物或低聚物抗微生物活性单元直接或经由第三连接体间接结合至所述芯；

42、其中所述聚合物或低聚物抗微生物活性单元包括包含抗微生物活性基团的多于一种单体单元；并且

43、其中每个抗微生物活性单元的所述抗微生物活性基团的数目在2-200之间。

44、2)如1)所述的颗粒，由以下结构(1)表示：

45、

46、其中

47、所述芯是有机聚合物或无机材料；

48、l1是键或第一连接体；

49、l2是第二连接体；

50、l3是键或第三连接体；

51、r1和r1’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

52、r2和r2’各自独立地是烷基、萜类、环烷基、芳基、杂环、烯基、炔基或其任何组合；

53、r3和r3’各自独立地是不存在、氢、烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、烯基或炔基；其中如果r3或r3’是无，则氮不带电荷；

54、x1和x2各自独立地是键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；

55、p定义每一平方纳米(nm2)的芯表面的抗微生物活性单元的表面密度，其中密度为所述颗粒的每一平方纳米(nm2)的所述芯表面的在0.01-30个之间的抗微生物活性基团；

56、n1各自独立地是在0至200之间的整数；

57、n2各自独立地是在0至200之间的整数；

58、其中n1+n2≥2；

59、m是在1至200之间的整数，并且重复单元是相同的或不同的。

60、3)如2)所述的颗粒，其中所述颗粒由以下结构(2)表示：

61、

62、4)如2)所述的颗粒，其中所述颗粒由以下结构(3)表示：

63、

64、5)如2)所述的颗粒，其中r1和r1’是萜类或c4-c8烷基。

65、6)如5)所述的颗粒，其中r2和r2’是c1-c4烷基。

66、7)如6)所述的颗粒，其中所述芯是有机聚合物芯，r3和r3’是不存在，并且r1和r1’是萜类或c4-c8烷基。

67、8)如7)所述的颗粒，其中所述芯是有机聚合物芯，r3和r3’是烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、共轭烷基、烯基或炔基，并且r1和r1’是萜类。

68、9)如1)-8)中任一项所述的颗粒，其中所述有机聚合物芯是

69、(a)至少一种脂肪族聚合物，所述脂肪族聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯亚胺(pei)、聚乙烯胺(pva)、聚(烯丙基胺)(paa)、聚(氨基乙基丙烯酸酯)、具有悬挂的烷基-氨基基团的多肽和壳聚糖；以及

70、(b)至少一种芳香族聚合物，所述芳香族聚合物选自由氨基甲基化苯乙烯聚合物、芳香族聚酯组成的组；

71、其中所述低聚物或聚合物抗微生物活性基团被直接或通过连接体附接至所述有机芯。

72、10)如9)所述的颗粒，其中所述聚合物芯用交联剂交联。

73、11)如10)所述的颗粒，其中交联度为从约1％至约20％。

74、12)如6)所述的颗粒，其中所述芯是无机芯，r3和r3’是不存在，并且r1和r1’是萜类或c4-c8烷基。

75、13)如5)所述的颗粒，其中所述芯是无机芯，r3和r3’独立地选自烷基、萜类部分、环烷基、芳基、杂环、烯基或炔基，并且r1和r1’是萜类或c4-c8烷基。

76、14)如1)-6)和12)-13)中任一项所述的颗粒，其中所述无机芯选自二氧化硅、硅酸盐(sio44-)的玻璃或陶瓷、表面活化的金属、金属、沸石和金属氧化物。

77、15)如1)-6)和12)-14)中任一项所述的颗粒，其中所述无机芯包含：

78、(a)二氧化硅(sio2)，所述二氧化硅(sio2)呈选自由以下组成的组的形式：无定形二氧化硅、致密二氧化硅、气凝胶二氧化硅、多孔二氧化硅、介孔二氧化硅和热解二氧化硅；

79、(b)硅酸盐(sio44-)的玻璃或陶瓷，所述硅酸盐(sio44-)的玻璃或陶瓷选自由以下组成的组：铝硅酸盐、硼硅酸盐、硅酸钡、硼硅酸钡和硼硅酸锶；

80、(c)表面活化的金属，所述表面活化的金属选自由以下组成的组：银、金、铂、钯、铜、锌和铁；

81、(d)金属氧化物，所述金属氧化物选自由以下组成的组：二氧化锆、二氧化钛、二氧化钒、氧化锌、氧化铜和磁铁矿；或

82、(e)人造沸石或天然沸石。

83、16)如1)所述的颗粒，其中所述单体单元由式(ia)或式(ib)的结构表示：

84、

85、

86、其中

87、q1、q2和q3独立地选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、氢、磺酸酯和卤化物，其中q1、q2和q3中的至少一种选自乙氧基、甲氧基、磺酸酯和卤化物；

88、q和q1独立地是在0和16之间的整数；

89、r1和r2独立地是直链或支链的烷基、萜类、环烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基或其任何组合；并且

90、r3是不存在、直链或支链的烷基、萜类、环烷基、芳基、杂芳基、共轭烷基、烯基或炔基。

91、17)一种组合物，包含嵌入多个根据1)-16)中任一项所述的颗粒的液体基质或固体基质，其中所述颗粒通过共价或非共价的相互作用嵌入所述液体基质或所述固体基质中。

92、18)如17)所述的组合物，其中所述液体基质或所述固体基质是包括水凝胶、热塑性聚合物或其任何组合的聚合物基质。

93、19)一种包装组合物，包含如17)或18)所述的组合物。

94、20)如19)所述的包装组合物，用于食品、饮料、药物成分、实验室装置、医学装置、操作前外科手术设备、操作前设备、化妆品以及工业和医学中使用的灭菌设备/灭菌材料的包装。

95、21)如18)所述的组合物，其中所述热塑性聚合物选自由以下组成的组：聚氯乙烯(pvc)、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、有机硅、环氧树脂、复合材料和丙烯酸聚合物。

96、22)如18)所述的组合物，其中所述水凝胶是海藻酸盐或泊洛沙姆。

97、23)如18)所述的组合物，其中所述颗粒以每平方微米在约0.1个至约100个颗粒之间的表面浓度均匀地分布在所述液体基质或所述固体基质的外表面上。

98、24)如17)-18)和21)-23)中任一项所述的组合物，其中所述组合物是乳膏、软膏、糊剂、敷料和凝胶。

99、25)一种用于抑制或防止生物膜形成的方法，包括将根据17)-18)和21)-24)中任一项所述的组合物应用到易感的或受感染的表面或医学装置。

100、26)如25)所述的方法，其中所述方法用于抑制或防止口中的生物膜形成，并且所述组合物被配制为牙膏、漱口水、牙签、牙线、卫生处理后的敷料或凝胶、粘膜粘合膏牙刷，并且被应用于口腔硬组织和软组织以及人造表面。

101、27)如25)所述的方法，其中所述方法用于抑制或防止口腔中的生物膜形成，并且所述组合物被配制为牙科粘合剂、用于填充牙齿、龋齿的基于牙科修复复合材料的材料、用于在根管治疗中填充根管空间的牙科修复牙髓填充材料、用于临时和最终牙齿修复或牙齿替换的牙科修复材料、牙科嵌体、牙科高嵌体、牙冠、局部义齿、全口义齿、牙科植入物、牙科植入物基牙以及用于将牙冠桥、高嵌体、局部义齿和正畸矫治器永久地粘结到牙釉质和牙本质上的粘结剂。

102、28)一种用于处理、破坏或灭杀生物膜或其中的细菌的方法，包括将根据17)-18)和21)-24)中任一项所述的组合物应用到易感的或受感染的表面。