一种多粘菌素类抗生素用协同增效剂及其应用

1.本发明涉及增效剂技术领域，特别是涉及一种多粘菌素类抗生素用协同增效剂及其应用。


背景技术：

2.由于细菌耐药性的问题，多粘菌素类抗生素在实际生产和生活中的应用大受影响。在生产实践中已有多种药物与多粘菌素类抗生素配伍使用以便增加药品的疗效，试验证明这些配伍药物与多粘菌素类抗生素联合配伍的治疗效果其实为各自对不同感染菌株的抑制效果的综合结果，而对多粘菌素类抗生素没有任何协同增效的作用。
3.另外，目前与多粘菌素类抗生素配伍使用的药物具有一定的毒性，长期联合使用会引发新型的多药耐药菌株。因此，筛选一种安全的且能够与多粘菌素类抗生素具有协同增效的药剂是解决多粘菌素类抗生素抗菌性以及耐药性问题的关键。


技术实现要素：

4.基于此，本发明的目的是提供一种多粘菌素协同增效剂，该增效剂为丹皮酚、丹皮酚衍生物或丹皮酚结构相似物。
5.丹皮酚的化学名为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子量为166。丹皮酚为白色或微黄色有光泽的针状结晶，具有消炎、消肿止痛、抗过敏、抗病毒等作用。
6.本发明多粘菌素类抗生素用协同增效剂具有以下结构式中的一种，
[0007][0008][0009]
优选的，本发明所述多粘菌素类抗生素为多粘菌素b硫酸盐。
[0010]
本发明还提供了所述多粘菌素类抗生素用协同增效剂的应用，具体是利用所述协同增效剂降低多粘菌素类抗生素对革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，mic)。
[0011]
其中所述革兰氏阴性菌为维氏气单胞菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌、沙门氏菌、鲍曼不动杆菌或产碱普罗威斯登菌中至少一种。
[0012]
与现有技术相比，本发明公开了以下技术效果：
[0013]
本发明提供了一种多粘菌素类抗生素用增效剂，该增效剂具有使用安全且避免了使用多粘菌素类抗生素产生耐药性，显著降低了多粘菌素类抗生素的最低抗菌浓度mic。
附图说明
[0014]
图1为利用丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐制成的药物对小鼠败血症进行治疗的效果数据。
具体实施方式
[0015]
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0016]
本发明的目的是提供一种多粘菌素类抗生素用协同增效剂，且该增效剂为丹皮酚、丹皮酚衍生物或丹皮酚结构相似物。
[0017]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0018]
实施例1
[0019]
丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐在体外抗肺炎克雷伯菌atcc43816的协同增效作用。
[0020]
实验样品：丹皮酚、多粘菌素b硫酸盐。
[0021]
实验菌株：肺炎克雷伯菌atcc43816，购于美国模式培养物集存库。
[0022]
实验方法：丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐的协同活性通过棋盘测定法与药物的两倍系列稀释进行评估。与细菌悬浮液(1.5
×
106cfus/孔)共孵育18小时后，通过酶标仪测量细菌培养物在600nm处的吸光度。对每个组合进行两次生物学重复，结果如表1所示。
[0023]
表1
[0024]
协同增效剂mica(μg/ml)ficimicb(μg/ml)增强倍数丹皮酚640.0190.25256
[0025]
表中，mica是多粘菌素b硫酸盐单独的mic；micb是丹皮酚亚mic的情况下粘菌素的mic；当fici≤0.5时则表明具有协同增效的作用。
[0026]
实验结果：丹皮酚可以降低多粘菌素b硫酸盐对肺炎克雷伯菌43816的体外最小抑菌浓度256倍。
[0027]
实施例2
[0028]
丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐在体外抗肺炎克雷伯氏菌atcc 10031的协同增效作用。
[0029]
实验样品：丹皮酚、多粘菌素b硫酸盐。
[0030]
实验菌株：肺炎克雷伯氏菌atcc 10031，购于美国模式培养物集存库。
[0031]
实验方法：丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐的协同活性通过棋盘测定法与药物的两倍
系列稀释进行评估。与细菌悬浮液(1.5
×
106cfus/孔)共孵育18小时后，通过酶标仪测量细菌培养物在600nm处的吸光度。对每个组合进行两次生物学重复，结果如表2所示。
[0032]
表2
[0033]
协同增效剂mica(μg/ml)ficimicb(μg/ml)增强倍数丹皮酚320.250.564
[0034]
实施例3
[0035]
丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐在体外抗肺炎克雷伯氏菌cmcc46117的协同增效作用。
[0036]
实验样品：丹皮酚、多粘菌素b硫酸盐。
[0037]
实验菌株：肺炎克雷伯氏菌cmcc46117，购于中国医学细菌保藏管理中心。
[0038]
实验方法：丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐的协同活性通过棋盘测定法与药物的两倍系列稀释进行评估。与细菌悬浮液(1.5
×
106cfus/孔)共孵育18小时后，通过酶标仪测量细菌培养物在600nm处的吸光度。对每个组合进行两次生物学重复，结果如表3所示:
[0039]
表3
[0040]
协同增效剂mica(μg/ml)ficimicb(μg/ml)增强倍数丹皮酚160.37544
[0041]
实施例4
[0042]
丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐在体外抗维氏气单胞菌172的协同增效作用。
[0043]
实验样品：丹皮酚、多粘菌素b硫酸盐。
[0044]
实验菌株：肺炎克雷伯氏菌atcc 700603，购于美国模式培养物集存库。
[0045]
实验方法：丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐的协同活性通过棋盘测定法与药物的两倍系列稀释进行评估。与细菌悬浮液(1.5
×
106cfus/孔)共孵育18小时后，通过酶标仪测量细菌培养物在600nm处的吸光度。对每个组合进行两次生物学重复，结果如表4所示。
[0046]
表4
[0047]
协同增效剂mica(μg/ml)ficimicb(μg/ml)增强倍数丹皮酚160.2828
[0048]
表5
[0049]
[0050][0051]
本发明利用丹皮酚和多粘菌素b硫酸盐按照质量比为40：1制成用于治疗细菌感染的药物，该药物可以用于治疗动物细菌性败血症。
[0052]
将本发明上述药物对小鼠进行实验，具体实验方法如下：
[0053]
balb/c小鼠腹腔注射感染肺炎克雷伯菌atcc43816 7.0
×
108cfus/只，复制败血症模型。感染1h后，腹腔注射丹皮酚(40mg/kg)、多粘菌素b(40mg/kg)或丹皮酚/多粘菌素b(40+1mg/kg)，观察小鼠的存活时间。
[0054]
从图1中可以看出，在小鼠的细菌性败血症的治疗中，采用丹皮酚与多粘菌素b硫酸盐的配伍制剂比单独使用多粘菌素b硫酸盐存活率更高。
[0055]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的系统而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
[0056]
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。